Regulatory Affairs v NIS Marika Chrápavá Institut biostatistiky a analýz, s.r.o.

Legislativní základ Zákon č. 378/2007 Sb., o léčivech („ZoL“) Zákon č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy („ZRR”) Vyhláška č. 228/2008 Sb., o registraci léčivých přípravků Zákon č. 89/2012 Sb., NOZ Zákon č. 372/2011 Sb., o zdravotních službách („ZZS“) - ustanovení týkající se vedení zdravotní dokumentace, zejména nahlížení do ní a její používání Pokyny SÚKL: UST-35 v2 (Neintervenční poregistrační studie, způsob hlášení) UST-38 (Neintervenční poregistrační studie, které nejsou bezpečnosti - posuzování reklamního charakteru) Etický kodex AIFP UST je nezávazný, pouze názor SÚKL. Nemusím se tím řídit, ale musím umět obhájit vlastní konání!

EU legislativa 2001/20/ES 536/2014/EU Nízkointervenční klinické hodnocení – klinické hodnocení Hodnocené LP, s výjimkou placeba, jsou registrovány Hodnocené LP jsou používány v souladu s podmínkami registrace nebo je použití hodnocených LP založeno na důkazech a doloženo uveřejněnými vědeckými důkazy o bezpečnosti a účinnosti Dodatečné diagnostické či monitorovací postupy nepředstavují v porovnání s běžnou klinickou praxí v jakémkoli dotčeném členském státě větší než minimální dodatečné riziko nebo zátěž pro bezpečnost Pozor na hranici s NIS

Rozdíly mezi KH a NIS Neintervenční studie Registrovaný, běžným způsobem, v souladu s podmínkami, není určeno zařazením pacienta do takové studie, žádné dodatečné diagnostické nebo monitorovací postupy (QoL dotazníky nejsou vnímány jako intervence) Klinické hodnocení - GCP Registrovaný i neregistrovaný, nemusí se užívat běžným způsobem, pacient je zařazen do studie a poté je léčivý přípravek předepsán, jsou aplikovány dodatečné diagnostické nebo monitorovací postupy Trend aplikovat podmínky pro provádění klinických hodnocení i na neintervenční studie (GCP)

NIS – řešitel vs. KH - držitel Řešitelem může být držitel rozhodnutí o registraci, smluvní výzkumná organizace, lékař, poskytovatel zdravotních služeb, odborná lékařská společnost, lékařská fakulta nebo farmaceutická fakulta. vs. MAH v KH

NIS - znaky Neintervenční poregistrační studie (§3a odst. 2 ZoL) Používají se pouze registrované LP Podmínky používání LP ve studii jsou zcela v souladu s příslušnými současně platnými SPC LP musí být uvedeny na trh v České republice a být dostupné v obvyklé distribuční síti LP jsou předepisovány a vydávány běžným způsobem, nelze využít reklamní vzorky LP nesmí být poskytovány zdarma či se slevou Výběr pacientů nesmí být nijak předem ovlivněn a musí být ponechán na rozhodnutí lékaře Odměna lékaři či zdravotnickému zařízení nesmí být motivující pro zařazení pacientů do studie Studie je řádně dokumentovaná

Druhy poregistračních studií SÚKL poregistrační neintervenční studie dělí: Marketingová poregistrační studie (§59a ZoL) Neintervenční studie bezpečnosti (PASS) (§93j, 93k ZoL) Studie účinnosti (PAES) (§59a ZoL) Jiný typ studie (§59a ZoL) http://www.sukl.cz/modules/nps/search.php

Role SÚKL vs. povinnosti řešitele Dle §59a ZoL–pro všechny mimo bezpečnostních Zahájení a ukončení se musí neprodleně oznámit SÚKL a do 180 dnů po dni ukončení sběru dat je nutné předložit SÚKL závěrečnou zprávu

Formuláře SÚKL pro zadávání NIS do registru Úvodní - pokud má SÚKL připomínky, do 60 dnů od nahlášení bude kontaktována zodpovědná osoba, studie zatím není uveřejněna Editační Ukončovací - do 180 dnů po dni ukončení sběru dat předložit SÚKL závěrečnou zprávu Pokud studie nahlášena, pak používat editační formulář při každé změně protokolu http://www.sukl.cz/modules/nps/index.php

Notifikační povinnost (§17a17avyhlášky) Ohlášení zahájení řešitel, elektronicky, přípravek( SÚKL kód) Název a číslo studie Protokol studie, který obsahuje minimálně informace o účelu, uspořádání, zaslepení, rozsahu, sledované populaci a cíle studie a způsobu zpracování údajů Časový harmonogram (zahájení, předpoklad ukončení sběru dat, dokončení analýz, předání závěrečné zprávy) Ohlášení ukončení řešitel, elektronicky Číslo studie jméno, případně jména, příjmení a adresu včetně telefonního čísla místa poskytování zdravotní péče lékaře, který byl odpovědný za lékařská rozhodnutí v místě provádění studie Způsob a výši úhrady nákladů zkoušejícího (§52 odst.2 zákona) spojených s prováděním studie (legislativou se odměna zkoušejícího nežádá, jde o kompenzaci nákladů!) Závěrečnou zprávu.

Role SÚKL vs. povinnosti řešitele - sankce Za porušení oznamovací povinnosti v případě bezpečnostních poregistračních neintervenčních studií sankce do výše 2.000.000,-Kč pro držitele (§105 odst. 5 písm. x) v kombinaci s §107 odst. 1 písm. c) ZoL) ostatní poregistrační neintervenční studie – nejsou v zákoně zmíněny (pouze bezpečnostní a marketingové) pro neoznámení poregistračních studií marketingových není stanovena sankce, aplikuje se obecná sankce 20.000.000,-Kč (pokuta pro řešitele (§105 odst. 5 písm. f) ZoL): ve správním řízení do 20.000. 000,-Kč (§107 odst. 1 písm. e) ZoL)

Projekty IBA - registry Případ registrů (např. v onkologii), kde se evidují pacienti dle diagnózy a sleduje se účinnost různých léčebných postupů nebude vadit, když takový registr nahlásíte do registru NPS SÚKLu, ale není to nutné. Evidujeme např. registry pacientů, kteří užívají nově schválený léčivý přípravek, o kterém se toho moc neví, a např. je podezření, že by u určitých podskupin pacientů mohl způsobovat neočekávané nežádoucí účinky, někdy je vedení těchto registrů uloženo regulačními orgány. Registr NPS SÚKL nemá sloužit k evidenci veškerého neintervenčního biomedicínského výzkumu.

Projekty IBA - dohlašování Pravidla pro výzkum sponzorovaný farmaceutickými firmami jsou všeobecně přísnější, viz. Závazné stanovisko ČLK č. 1/2008, měla by se striktně dodržovat Helsinská deklarace Případ studie, která začala před rokem 2008 a nebyla nahlášena do registru NPS SÚKL: tyto studie není třeba dodatečně hlásit. Kdybyste ovšem narazili na studii z roku 2008, nahlaste ji i dodatečně (zákon o léčivech č. 378 začal platit 31.12.2007).

Projekty IBA - Farmakovigilance Důležité je vyjasnění kompetencí mezi řešitelem a zadavatelem ohledně PhV – SMLOUVA SÚKL zajímá ve správním řízení - řešení např. kolize s marketingovou studií

AIFP etický kodex – pohled na marketingovou studii 1. Vědecký výzkumný cíl 2. Stanovení primárních cílů a jejich soulad s Protokolem a CRF 3. SAP (poukazuje na vědecký záměr) 4. Existence vědeckých dat (zkoumá se již vyzkoumané) 5. Opakování NIS se stejným nebo podobným cílem v čase (vysoké riziko vnímání jako marketingová studie) 6. Postavení výrobku na trhu 7. Kdo je odpovědný za průběh NIS v členské společnosti (medical tým) 8. Výše odměny v poměru k náročnosti studie (fair-market value) 9. Postavení NIS v dalších aktivitách společnosti 10. Zpracování výstupů z NIS a jejich plánované užití (publikace!) NIS nesmí být monitorována! (monitor nemá přístup do zdravotnické dokumentace, musel by mít podepsaný ICF s pacientem – dle NOZ a zákonu o zdravotnických službách)

Zadavatel –> AIFP hlásí napřímo Zadavatel – IBA - AIFP Zadavatel –> AIFP hlásí napřímo Zadavatel –> IBA –> AIFP smlouva s centrem/investigátorem překládána přes IBA (nutná dohoda IBA – zadavatel)

NIS a zákon o regulaci reklamy UST-38 upozorňuje v souvislosti s NIS na zákon o regulaci reklamy a ačkoliv dovoluje „marketingové studie“, odměna pro odborníka by neměla přesáhnout 1.500,-Kč Celková odměna v rámci roku ! Nikoliv v rámci studie NIS nesmí naplňovat znaky reklamy!

Reklama? ANO NE Pokud je studie určená k podpoře předepisování, dodávání, prodeje, výdeje nebo spotřeby humánních léčivých přípravků Nebo vykazuje k tomuto náznak Pokud má studie vědecký účel Cílem je získání reálného klinického hodnocení zkoušeného léčivého přípravku Studie nesmí vytvářet podnět pro předepisování, dodávání, prodeje, výdeje nebo spotřeby humánních léčivých přípravků

NIS - kompenzace za služby odborníkům Částka není omezena 1500,-, ale nesmí spadnout dle jiných kritérií pod marketingovou studii Pouze finanční kompenzace času a nákladů (nesmí propagovat používání LP, ani částkou jakkoliv nabádat) VÝŠE PROSPĚCHU JE KLÍČOVÁ

Kontrola SÚKLu Dle ZoL Dle Zákona o reklamě – SÚKL musí dokázat, že jde o marketingovou studii a firma/řešitel musí obhajovat, že o marketingovou studii nejde

Kritéria pro posuzování marketingového charakteru dle SÚKL (UST-38) cíl studie – hodnotí se, jaké údaje mají být studií získány, zda jsou zaměřeny na získávání údajů, které jsou již v souhrnu údajů o přípravku zahrnuty, nebo získávají nové údaje např. epidemiologické, farmakoekonomické, přihlíží se k tomu, zda se jedná o studie prospektivní nebo retrospektivní povaha protokolů ke studii a jejich obsah - hodnotí se, zda obsahují podrobnou klinickou a laboratorní charakteristiku sledovaných pacientů s ohledem na cíl studie a hodnotí se rozsah zjišťovaných údajů skupina pacientů – hodnotí se, jak je sledovaná skupina pacientů definovaná, jaká jsou kritéria pro zařazení, nezařazení či vyřazení pacientů, jak byl optimalizován výsledný počet pacientů, jaká je požadovaná míra nasazení nových pacientů, přihlíží se zejména k tomu, zda podmínkou účasti ve studii je nasazení nových pacientů, nebo do studie mohou být zařazeni i pacienti již dříve užívající sledovaný léčivý přípravek (!) rozdělení pacientů, počet pacientů na jednoho zkoušejícího – hodnotí se, zda se studie v rámci zajištění její objektivity účastní větší počet zkoušejících s menším počtem pacientů, takové posouzení vždy závisí na charakteru léčivého přípravku – UZAVŘENÝ konec počtu pacientů na lékaře/centrum povědomost zdravotnických zařízení o probíhající studii – zjišťuje se, zda v případech, kdy zkoušejícími jsou zaměstnanci zdravotnických zařízení, je zdravotnické zařízení, jako poskytovatel zdravotní péče, seznámeno s rozsahem a průběhem studie – smlouva se ZZ, nikoliv s jednotlivci charakter závěrečné zprávy – posuzuje se, zda se nejedná jen o formální zpracování, hodnotí se statistické zpracování výsledků – jaký program byl použit a jaké konkrétní metody publikace výsledků v odborné literatuře – hodnotí se, zda budou výsledky publikovány, pokud ne tak z jakého důvodu historie studií u řešitele – zjišťuje se, zda již v minulosti zpracovával obdobnou studii u stejných zkoušejících, pokud ano podrobně se hodnotí průběh všech sledování

Posuzování marketingového charakteru dle SÚKL Zjišťování informací na konci studie, příp. při případném šetření Další neoficiální kritéria: Charakter LP a jeho spotřeba Odměna pro odborníka za účast ve studii NELZE jednoznačně rozlišit: Amatérsky provedená studie vs. maskovaná podpora preskripce „pečlivě“ provedená aktivita s účelem podpory preskripce vs. správně provedená NIS Řetězec: reklamní charakter aktivity -> nepřiměřená odměna -> nárůst spotřeb (=podpora preskripce)

Informovaný souhlas Kdo data dává – musí mít podchyceno dle legislativy (NOZ §2650, ZZS §65 odst. 2), že data může dát –> ICF Kdo data přijímá – by se měl krýt tak, aby data od pacientů mohl přijmout – přenést odpovědnost na investigátora -> ICF Zákon neporušil řešitel, ale investigátor / centrum Investigátor by neměl začít NIS bez ICF, popř. EK ZZ

Projekty IBA – ke zvážení Důležité zvážit následující: Jedná-li se o kvalitní data, zanesení projektu do registru ENCePP. ENCePP se odvolává na Helsinskou deklaraci, která je poměrně přísná: http://www.encepp.eu/encepp/studiesDatabase.jsp „Všichni zkoumaní účastníci lékařského výzkumu by měli mít možnost dostat informace o celkovém výsledku a závěrech studie.“ „Každá výzkumná studie zahrnující lidské subjekty musí být zaregistrována ve veřejně přístupné databázi, než do ní vstoupí první účastníci.“ „Výzkumníci, autoři, sponzoři, editoři a vydavatelé jsou eticky vázáni, co se týče publikování a šíření výsledků výzkumu. Výzkumníci mají povinnost zveřejňovat výsledky svého výzkumu na lidských subjektech a jsou zodpovědní za úplnost a přesnost svých zpráv. Všechny strany by měly dodržovat přijatá pravidla publikační etiky. Pozitivní, ale i negativní a neprůkazné výsledky se musí zveřejnit či učinit veřejně přístupnými. Při publikování se musí uvádět i zdroje financování, institucionální příslušnost a konflikty zájmů. Zprávy o výzkumu, který nebyl v souladu se zásadami této Deklarace, by neměly být přijaty k publikování.“

Doporučení Odborná kvalita studie: nekvalitně provedená studie vede ve výsledku k mrhání finančních a personálních zdrojů a zvyšuje pravděpodobnost šetření takové studie dozorovými orgány! Přiměřená odměna: Je málo pravděpodobné, aby firma zbytečně mrhala prostředky na získání informací (záznamy o propočtu nákladů na lékaře) a získané informace přitom nijak reklamně nevyužila Vyvarovat se propojení s reklamou (loga) Realizace studie třetí stranou: nákup výstupů studie 