Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Aktuality ve farmakoterapii diabetu Marek Honka Diabetologické centrum FN Ostrava.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Aktuality ve farmakoterapii diabetu Marek Honka Diabetologické centrum FN Ostrava."— Transkript prezentace:

1 Aktuality ve farmakoterapii diabetu Marek Honka Diabetologické centrum FN Ostrava

2 Přehled sdělení Strategie léčby diabetu 2.typu Účinky metforminu mimo metabolismus sacharidů Léčiva odvozená od účinku inkretinů Perspektiva glitazonů po „pádu“ rosiglitazonu

3 Reflexe výsledků UKPDS-ACCORD-ADVANCE v současné strategii léčby DM 2.typu prokázán dlouhodobý efekt kompenzace i pro diabetes 2.typu intenzivní intervence od začátku onemocnění nejefektivnější opožděná intervence nesmí být spojena s nárůstem rizika hypoglykémie

4 Intervence ve vztahu ke KVS riziku přínos jednotlivých intervencí se u DM 2. typu sčítá účinek intervence narůstá s časem (lineárně - exponenciálně?) z intenzivní léčby profitují zejména osoby: s nižším vstupním HbA 1c s kratším trváním diabetu bez přítomnosti mikro a makrovaskulárního postižení

5

6 Intervence ve vztahu ke KVS riziku U osob s poškozeným cévním řečištěm ani sebelepší instrumentální výkon příliš nezlepší prognosu quo ad vitam

7 Nová data o metforminu

8 Účinek metforminu na HbA 1C a lipidogram: meta-analýza 41 studií Průměrná změna při terapii metforminem (95% CI) p HbA 1C (%)-0,74 (-0.84 to -0.65)< Triglyceridy (mmol/l)-0,13 (-0.21 to -0.04)0.003 celkový cholesterol (mmol/l) -0,26 (-0.34 to -0.18)< LDL-cholesterol (mmol/l)-0,22 (-0.31 to -0.13)< HDL-cholesterol (mmol/l) 0,01 (-0.02 to -0.03)0.50 Wulffele MG et al. J Intern Med 2004;256:1-14

9 p=0.001 PAI-1 (AU/mL) Účinek metforminu na hladiny PAI-1 Nagi DK, Yudkin JS. Diabetes Care 1993;16:621-9

10 Factor XIII activity (units/mL) *p=0.01 vs placebo Vliv léčby metforminem na aktivitu faktoru XIII u osob s DM 2 typu Standeven KF et al. Diabetes 2002;51: Metformin 3000 mg/den Metformin 1500 mg/den Placebo * *

11 Vliv léčby metforminem na aktivitu faktoru VII u osob s DM 2 typu Grant PJ. Thromb Haemost 1998; 80: Mean change from baseline in Factor VII antigen (%)

12 Další antiaterogenní účinky metforminu ÚčinekPotenciální přínos  Oxidace  Apoptózy, oxidativního poškození  pozdních produktů glykace  zánětu, oxidačního stresu/apoptózy  exprese adhezních molekul na povrchu buněk endotelu  Aterogeneze  aktivace monocytů → makrofágy  Aterogeneze  vychytávání lipidů makrofágy  Aterogeneze Kurukulasuriya R et al. Diabetes 1999;48 Suppl:A315; Beisswenger P et al. Diabetes Metab 2003;29: 6S95-103; Pavlović D et al. Diabetes Obes Metab 2000;2:251-6; Mamputu JC et al. Diabetes Metab 2003;29:6S71-6. Wiernsperger NF et al. Diabetes Metab 2003;29:6S77-87

13 Fyzická aktivita Hypoxie/ischémie  poměru AMP/ATP  vazba AMP na AMPK  fosforylace treoninu-172 působením LKB1  Aktivace AMPK  procesů tvorby a výdeje energie  procesů spjatých s tvorbou zásob Inaktivní AMPK Aktivní AMPK Tr-172 AMP P LKB1 Tr-172 metformin Metabolické účinky aktivace AMP kinázy

14 1) Ve vztahu k diabetu  výdej glukózy játry  vychytávání glukózy tkáněmi udržuje senzitivitu tkání k inzulínu Snižuje hladinu glykémie 2) Ve vztahu k buněčnému růstu? antianabolická/prokatabolická úloha mediátor přirozených supresorů kancerogeneze zpomaluje/zastavuje aberantní buněčný růst Aktivace AMP- kinázy

15 Uživatelé metforminu mají nižší riziko vzniku rakoviny Libby G, Diabetes Care,Volume 32, September 2009 Podíl osob bez nádorového onemocnění

16 Přehled studií vztahu metforminu a kancerogeneze Počet pacientů Riziko incidence nádorů HAZARD RATIO (95% CI) Libby G v.4085 UŽIVATELÉ METFORMINU 0,63 0,53-0,75 Bowker UŽIVATELÉ SULFONYLUREY 1,3 UŽIVATELÉ INZULÍNU 1,9 1,1-1,6 1,5-2,4 Monami 195 v.195 UŽIVATELÉ METFORMINU 0,28 0,13-0,57 Li Ca pankreatu 350 osob s DM 2.typu UŽIVATELÉ METFORMINU 0,38 0,22-0,69 Jiralespong Karcinom prsu 68 v.87 UŽIVATELKY METFORMINU 24% NE-UŽIVATELKY METFORMINU 8% KOMPLETNÍ REMISE

17 Účinky agonistů GLP-1 receptoru v lidské fyziologii Mozek Insulinové sekrece (na glukóze-závislé) a senzitivity buněk Sekrece glukagonu (na glukóze závisle) Syntézy inzulínu Pankreas játra výdej glukózy příjem stravy* GI trakt Motilita – zejména vyprazdňování žaludku *in animal studies

18

19 Nativní GLP-1 je rychle degradován prostřednictvím DPP-4 Plasma T ½ =1-2 minutes (i.v.) MCR = 5-10 l/min Těsný histologický vztah struktur DPP-4 a GLP-1 pozitivních v tenkém střevě DPP-4=dipeptidyl peptidase 4 Hansen L et al, Endocrinology 1999; 140: DPP NH 2 His Ala Glu Gly Glu ThrPheThr Phe Ser Asp Val TyrLeu Val Gln Lys Ile TrpAla MCR=metabolic clearance rate. Vilsbøll T et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:220 – 224.

20 Struktura dipeptidyl peptidázy - 4

21 Aktivní místo dipeptidyl peptidázy- 4

22 Léčebné modality odvozené od účinku inkretinů Slide No 22 Humánní GLP-1 analoga, např. Liraglutid, albiglutid Od exendinu odvozená léčiva, exenatid, exenatid LAR Agonisté GLP-1 receptoru DPP-4 inhibitory, např. sitagliptin, vildagliptin saxagliptin Léčiva působící přes změny hladin inkretinů

23 Mechanismus účinku inhibitorů DPP - 4

24 Koncentrace mimetik je vyšší než koncentrace GLP-1 navozená podáním DPP-4 inhibitoru Time (h) GLP-1 (pmol/L) Time (h) Liraglutide dose GLP-1 levels after 7 days’ liraglutide 6 µg/kg OD* (n=13) GLP-1 levels after 28 days’ vildagliptin 100 mg BD (n=9) DPP-4 inhibitor (vildagliptin) dose *GLP-1 levels for liraglutide calculated as 1.5% free liraglutide Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94. Mari et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4888–94

25 Farmakodynamické vlastnosti sitagliptinu

26 Terapiepočet geometrický průměr plochy poměr ve vztahu k placebu 95% CI ‡ statistická významnost aktivn í GLP-1 (pM) SITA MF (1.58, 2.40) (1.43, 2.17) <0.001 SITA + MF PBO (3.35, 5.08)<0.001 celkový GLP-1 (pM) SITA MF (0.58, 0.85) (1.49, 2.20) <0.001 SITA + MF PBO (1.29, 1.90)<0.001 Synergický účinek sitagliptinu a metforminu

27 Efekt iniciální kombinace sitagliptinu a metforminu u nemocných s DM 2. typu ( HbA 1c )

28

29 Analýza bezpečnosti a tolerance sitagliptinu 12 studií fáze IIb a III Sita (n=3145)PBO (n=2742) s léčivem spojené nežádoucí příhody12,9%17,7% Závažné nežádoucí příhody6,7%6,8% úmrtí1116 Kardiální nežádoucí příhody1,2%1,5% Ischemické nežádoucí příhody2,0%2,3% pankreatitidy0,1%0% Wiliams-Herman D., et al. EASD 2008

30 Nežádoucí účinky při léčbě sitagliptinem Frekvence přerušení léčby sitagliptinem byla podobná jako u placeba Incidence hypoglykemií při léčbě sitagliptinem byla podobná jakou u placeba (1.2% vs 0.9%) Incidence GIT nežádoucích příhod při léčbě sitagliptinem byla podobná ve srovnání s placebem: –bolesti břicha (2.3%, 2.1%) –nausea (1.4%, 0.6%) –průjem (3.0%, 2.3%) –zvracení (0.8%, 0.9%) 47

31 Nežádoucí účinky s incidencí ≥ 2% Analýza 12 studií Nežádoucí účinek Sitagliptin 100 mg N = 3415 Neexponované osoby N = 2724 Rozdíl mezi sitagliptinem a ne-exponovanými % (95% CI) n (%) zácpa79 (2.3)47 (1.7)0.6 (-0.1, 1.3) průjem170 (5.0)144 (5.3)-0.3 (-1.4, 0.8) dyspepsie70 (2.0)40 (1.5)0.6 (-0.1, 1.2) nausea85 (2.5)70 (2.6)-0.1 (-0.9, 0.7) periferní edém62 (1.8)54 (2.0)-0.2 (-0.9, 0.5) bronchitis135 (4.0)83 (3.0)0.9 (-0.0, 1.8) gastroenteritis68 (2.0)48 (1.8)0.2 (-0.5, 0.9) influenza145 (4.2)127 (4.7)-0.4 (-1.5, 0.6) nasofaryngitis244 (7.1)162 (5.9)1.2 (-0.1, 2.4) sinusitis80 (2.3)60 (2.2)0.1 (-0.6, 0.9)

32 Srovnání struktury humánního GLP-1 a jeho analoga liraglutidu Lys HisAlaThr Ser PheGluGly Asp Val Ser TyrLeuGluGlyAla GlnLys Phe Glu IleAlaTrp LeuGly ValGlyArg Nativní humánní GLP-1 T ½ =1.5–2.1 min Enzymatická degradace DPP-4 pomalá absorpce z podkoží Rezistentní vůči DPP-4 dlouhý plasmatický poločas (T ½ =13 h) vazba na albumin tvorba heptamerů mastná kys. (palmitoyl) HisAlaThr Ser PheGluGly Asp Val Ser TyrLeuGluGlyAla GlnLys Phe Glu IleAlaTrp LeuGly ValGlyArg Glu Arg Liraglutid

33 Hladiny liraglutidu a exenatidu v ustáleném stavu liraglutide OD T½ 13 h exenatide BD T½ 2.4 h 100 Time after first dose (days) Normalised concentration (%) pM nM Absolute concentration 8 0 Modelling of plasma concentration of active drug vs. maximal concentration at steady state achieved following clinically relevant doses OD or BD. Based on published exenatide data and modelled liraglutide data. Jonker et al. Diabetes 56(Suppl. 1):A160

34 p< Srovnání účinku liraglutidu a exenatidu na kompenzaci diabetu Baseline 8.2%Baseline 8.1% Both liraglutide and exenatide was combined with met and/or SU Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107 (LEAD 6).

35 Liraglutid i exenatide dlouhodobě redukují tělesnou hmotnost 0426 Time since randomisation (weeks) Change in body weight (kg) Exenatide 10 μg BIDLiraglutide 1.8 mg OD Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107 (LEAD 6). NS

36 Srovnání incidence nausey liraglutid vs. exenatid Proportion of subjects with nausea by week and treatment Proportion of subjects (%) Time (weeks) Exenatide 10 μg BID Liraglutide 1.8 mg OD Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107 (LEAD 6). 26

37 Účinek kombinací PAD (jejichž základem je metformin) 1 DeFronzo RA et al. N Engl J Med 1995;333:541-9; 2 Charpentier G et al. Diabet Med 2001;16: Moses R et al. Diabetes Care 1999;22:119-24; 4 Einhorn D et al. Clin Ther 2000;22: Fonseca V et al. JAMA 2000;283: ; 6 Rosenstock J et al. Diabetes Care 1998;21: HbA 1C (%) Vstupní hodnota Průměrná změna Metformin + glibenklamid 1 8.8–1.7 Metformin + glimepirid Metformin + repaglinid Metformin + pioglitazon Metformin + rosiglitazon Metformin + akarbosa

38 Srovnání rizika hypoglykémie při léčbě metforminem, deriváty SU a inzulínem analýza z UKPDS Substantive hypoglycaemia: patients temporarily incapacitated but not requiring help, incapacitated and required help, or required medical attention or glucagon injection. Wright AD et al. J Diabetes Complications 2006;20: Roční procentuální četnost hypoglykémií Diet (n=756) Metformin (n=290) Sulfonylurea (n=1418) Bazální insulin (n=1036) Intenzif. Inz. režim (n=38) jakákoli hypoglykémie významná hypoglykémie

39

40

41 Design studie RECORD metformin sulfonylurea přidán rosiglitazon (pokračuje metformin) přidána sulfonylurea (pokračuje metformin) přidán metformin (pokračuje sulfonylurea) přidán rosiglitazon (pokračuje sulfonylurea) Osoby léčené monoterapií Náhodně zařazeny k určité alternativě kombinace PAD

42 Úmrtí nebo hospitalizace z kardiovaskulárních příčin Primary analysis (ITT)0.99 (0.85,1.16) Per protocol*1.02 (0.85,1.21) Atherosclerotic events only0.97 (0.82,1.14) původní metformin rosiglitazon versus SU 1.01 (0.81,1.26) původní SU rosiglitazon versus metformin 0.98 (0.79,1.21) HR (95% CI) Hazard ratio (95% CI) Favorizuje rosiglitazonFavorizuje srovnávací terapii

43

44 Při diagnóze: životospráva + metformin životospráva + metformin + bazální inzulín životospráva + metformin + intenzif. inzulín. režim životospráva + metformin + Sulfonylurea a životospráva + metformin + bazální inzulín životospráva + metformin + pioglitazon žádné hypoglykémie edémy/ srdeční selhání osteoporosa životospráva + metformin + GLP-1 agonista žádné hypoglykémie pokles hmotnosti nausea/zvracení životospráva + metformin + pioglitazon + sulfonylurea a 1. pořadí: dobře ověřené léčebné modality KROK 1 KROK 2 KROK 3 2.pořadí: méně ověřené léčebné modality


Stáhnout ppt "Aktuality ve farmakoterapii diabetu Marek Honka Diabetologické centrum FN Ostrava."

Podobné prezentace


Reklamy Google