Karcinom vaječn í ků Avastin v l é čbě karcinomu vaječn í ků - východiska a klinick é studie.

Prezentace na téma: "Karcinom vaječn í ků Avastin v l é čbě karcinomu vaječn í ků - východiska a klinick é studie."— Transkript prezentace:

1 Karcinom vaječn í ků Avastin v l é čbě karcinomu vaječn í ků - východiska a klinick é studie

2 Ú vod: n á dory a angiogeneze

3 Zhoubný n á dor Termín zhoubný nádor se užívá k popisu řady nemocí, při kterých se buňky vymykají kontrolním mechanismům řídícím růst a dělení DeVita, et al. DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles and Practice of Oncology. 8th rev. ed. Lippincott Williams & Wilkins US, 2008 Ztráta buněčné adheze invaze do okolních tkání šíření do jiných částí těla (metastázy) Angiogeneze vznik a přetrvání nádorové cévní sítě Nekontrolovaný růst a dělení buněk neomezený replikační potenciál tvorba vlastních růstových signálů necitlivost k signálům potlačující růst únik před apoptózou

4 Onkogeny a n á dorov é supresorov é geny Příčinou zhoubného bujení jsou genetické mutace, které mění expresi genů, které řídí růst a dělení buněk Genetické mutace jsou způsobeny fyzikálními příčinami (např. záření), chemickými látkami nebo infekčními agens Onkogeny kódují proteiny, které regulují růst a dělení buněk mutace mohou zvýšit expresi těchto genů – amplifikace genu – translokace – transpozice – bodové mutace nadměrná exprese vede k nekontrolovanému růstu a dělení Nádorové supresorové geny kódují proteiny, které brání nekontrolovanému růstu genetické mutace mohou snížit produkci normálních proteinůgenetic, což může připět ke vzniku nádoru DeVita, et al. DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles and Practice of Oncology. 8th rev. ed. Lippincott Williams & Wilkins US, 2008

5 Angiogeneze VEGF (vascular endothelial growth factor) Angiogeneze je nezbytným předpokladem růstu nádoru 1,2 1. Folkman. N EJM 1971; 2. Jain, et al. Nat Rev Neurosci 2007 VEGF = vascular endotheial growth factor = růstový faktor cévního endotelu

6 Angiogeneze Angiogeneze je spuštěna při nadbytku pro-angiogenních faktorů 1 Anti-angiogenní faktory (např. trombospondin-1, angiostatin, IFN-α/β) Pro-angiogenní faktory (např. VEGF, bFGF, IL-8) V normálních fyziologických podmínkách je produkce pro- angiogenních i anti-angiogenních faktorů jemně vyvážena U nádorů je angiogeneze spuštěna nadprodukcí pro-angiogenních faktorů IFN = interferon; VEGF = vascular epidermal growth factor; bFGF = basic fibroblast-like growth factor IL-8 = interleukin-8 1. Jain, et al. Nat Rev Neurosci 2007

7 Avastin v l é čbě karcinomu vaječn í ků: východiska

8 Ú loha VEGF v reprodukčn í m cyklu Opakovaná angiogeneze řízená VEGF následovaná regresí cév je unikátní součástí ovulačního cyklu Vznik nových cév a regulace jejich růstu je nezbytná Exprese VEGF je během cyklu přísně regulována VEGF má klíčovou úlohu ve fyziologickém ovulačním cyklu Luteinizační hormon Folikuly stimulující hormon Progesteron Folikulární fázeLuteální fáze Ovulation Inhibin VEGF VEGF z endokrinní žlázy Poměr angiopoietin-2/ angiopoietin-1 Estrogen Ramakrishnan, et al. Angiogenesis 2005

9 Ú loha VEGF u karcinomu vaječn í ků Zvý š en á hladina luteinizačn í ho hormonu a folikuly-stimuluj í c í ho hormonu, důležitých regul á torů ovulačn í ho cyklu, vede ke zvý š en é expresi VEGF a přisp í v á tak k angiogenezi u karcinomu vaječn í ků 1 Xenoimplant á ty karcinomu vaječn í ků s nadměrnou expres í vytv á řej í vet ší cysty vystlan é n á dorovými buňkami než n á dory se slabou expres í 2 VEGF odpov í d á za zah á jen í angiogeneze u časn é ho karcinomu vaječn í ků 3 n á dory vaječn í ků jsou vysoce vaskularizov á ny; hustota mikroc é v a agresivita n á doru spolu koreluj í 4,5 VEGF je klíčový mediátor nádorové angiogeneze 1. Schiffenbauer, et al. PNAS USA 1999; 2. Duyndam, et al. Am J Pathol 2002; 3. Hefler, et al. Clin Cancer Res 2007 4. Hazelton, et al. Clin Cancer Res 1999; 5. Alvarez, et al. Clin Cancer Res 1999

10 Ú loha VEGF u karcinomu vaječn í ků VEGF zvy š uje propustnost c é v, včetně c é v peritone á ln í ch, což vede ke vzniku ascitu (akumulaci tekutiny v bři š n í dutině) 1 – 3 Nadměrn á exprese VEGF v povrchov é m epitelu může transformovat norm á ln í epitel vaječn í ku v karcinom produkuj í c í ascites 1,4 Akumulace ascitu souvis í s progres í n á doru 5,6 na modelech byla prok á z á na souvislost mezi objemem ascitu a expres í VEGF 5 V klinice koreluje vysok á exprese VEGF a angiogeneze s hor ší m přežit í m 6,7 1. Ramakrishnan, et al. Angiogenesis 2005; 2. Zhang, et al. Am J Pathol 2002; 3. Trinh, et al. Br J Cancer 2009 4. Schumacher, et al. Cancer Res 2007; 5. Belotti, et al. Cancer Res 2003; 6. Alvarez, et al. Clin Cancer Res 1999 7. Yamamoto, et al. Br J Cancer 1997 Exprese VEGF souvisí s tvorbou ascitu a horším přežitím

11 Ú loha VEGF u karcinomu vaječn í ků Ve studii se 70 nemocnými s epitelovým karcinomem vaječn í ků bylo přežit í žen se ž á dnou/slabou expres í VEGF významně del ší než přežit á žen s vysokou expres í VEGF Exprese VEGF souvisí s horším přežitím Yamamoto, et al. Br J Cancer 1997 Nízká hladina VEGF (n=31) p<0,01 Vysoká hladina VEGF (n=39) 100 50 0 01234567891011 Years Přežití (%) VEGF (++) VEGF (–)/(+) (n=39) (n=31) P<0,01

12 Avastin v l é čba karcinomu vaječn í ků: východiska U karcinomu vaječn í ků m á VEGF významnou ú lohu 1 Na modelu u my š i redukuje Avastin objem n á doru a snižuje akumulaci ascitu 2 U n á doru kolorekta, plic a prsu působ í Avastin synergně s chemoterapi í 3 – 5 Avastin v monoterapii prodlužuje dobu do progrese u metastatick é ho karcinomu ledviny 6 1. Hefler, et al. Clin Cancer Res 2007; 2. Huynh, et al. Mol Cancer Ther 2007; 3. Hurwitz, et al. NEJM 2004 4. Sandler, et al. NEJM 2006; 5. Miller, et al. NEJM 2007; 6. Yang, et al. NEJM 2003 Avastin je humanizovaná monoklonální protilátka, která se váže na VEGF a inhibuje jeho biologickou aktivitu

13 Avastin je registrov á n k l é čbě 5 typů n á dorů: bylo j í m l é čeno v í ce než 500 000 nemocných 1 1. Summary Bridging Report for EMEA 2009 Registrace v USA (FDA) Registrace v EU (EMA) 2004200620072010200520082009 mCRC mNSCLC mBC mCRC mNSCLC mBC mRCC GBM mRCC CRC = kolorektální karcinom, NSCLC = nemalobuněčný karcinom plic, RCC = karcinom ledviny, BC = karcinom prsu, GBM = maligní glioblastom, m = metastatický/pokročilý

14 MAPK AKT Mechanismus ú činku Avastinu MEK Raf Sos Grb2ShcRAS AKT PI3K PDK1 ProliferaceAngiogeneze  apoptóza  přežití VEGF Avastin se váže na VEGF a tím brání jeho vazbě na příslušná receptor na povrchu endotelových buněk Signální cesta receptoru VEGF tak není aktivována Aktivace VEGF receptoru chrání buňky před apoptózou a zajišťuje jejich přežití. Blokádou receptoru je tento proces zvrácen Klesá tak proliferace endotelových buněk a angiogeneze

15 Avastin v l é čbě karcinomu vaječn í ků: výsledky klinických studi í

16 Micha, et al. Int J Gynecol Cancer 2007; Penson, et al. JCO 2010; Burger, et al. JCO 2007; Cannistra, et al. JCO 2007 Smerdal, et al. ESMO 2009; Garcia, et al. JCO 2008; McGonigle, et al. ASCO 2008; Kikuchi, et al. ASCO 2009 Muggia, et al. ASCO 2009; Nimeiri, et al. Gynecol Oncol 2008 Avastin v l é čba karcinomu vaječn í ků: souhrn dosavadn í ch studi í f á ze II n Předchozí režimy Citlivé na platinu Resistentní k platiněLéčba ve studii ORR (%) SD (%) Medián PFS (měsíce) Medián OS (měsíce) Léčba první linie Micha 2007200Avastin + CP80 5NR Penson 2010620Avastin + CP with udržovací léčba Avastinem 752529,8NRe Další linie léčby Burger 200762≤2 Avastin21524,717 Cannistra 2007442–3 Avastin16254,4 Smerdel 200938Medián 5 Avastin30NR5,98,6 Garcia 200870≤3 Avastin+ cyklofosfamid 24637,2 (TTP)16,9 McGonigle 200822≤2 Avastin + topotekan 2228 Kikuchi 200922>1 Avastin + PLD3619NR Muggia 200921≤3 Avastin + PLD Nimeiri 200813≤2 Avastin + erlotinib15544,111 CP = karboplatina/paklitaxel; PLD = pegylovaný liposomální doxorubicin; NR = neuvedeno; NRe = nedosaženo Dosavadní výsledky studií fáze II s Avastinem v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií ukazují na slibnou účinnost Avastinu

17 Studie f á ze II s Avastinem v prvn í linii l é čby karcinomu vaječn í ků 1. Micha, et al. Int J Gynecol Cancer 2007; 2. Penson, et al. JCO 2010; 3. Vasey, et al. JNCI 2004 4. duBois, et al. JNCI 2003; 5. Ozols, et al. JCO 2003; 6. McGuire, et al. NEJM 1996 7. Piccart, et al. JNCI 2000 nLéčba ve studii ORR (%) SD (%) Medián PFS (měsíce) Medián OS (měsíce) Avastin Micha 2007 1 20Avastin + CP80 5NR Penson 2010 2 62Avastin + CP s udržovací léčbou Avastinem 752529,8NRe Historická data při standardní léčbě karboplatina + paklitaxel 3–5 CP59,5–67,714,8–20,749,4–57,4 Cisplatina + paklitaxel 4–7 Cisplatina/paklitaxel73,5–81,415,5–19,435,6–48,7 CP = karboplatina/paklitaxel; NR = neuvedeno; NRe = nedosaženo Studie fáze II s Avastinem v kombinaci s karboplatinou/paklitaxelem vykázaly slibnou aktivitu

18 Studie f á ze II s Avastinem + karboplatinou/paklitaxelem a n á slednou udržovac í l é čbou Avastinem: sch é ma studie Prim á rn í c í le: toxicita, četnost odpověd í, přežit í bez progrese *Nemocné měly epitelový nádor vaječníků, primární karcinom peritoena anebo vejcovodů nebo papilárně-serózní mülleriánský karcinom; ‡ Avastin nebyl podán s prvním cyklem chemoterapie Penson, et al. JCO 2010 Nově zjištěný karcinom vaječníků stádia ≥IC* (n=62) karboplatina (AUC 5)/ paklitaxel 175 mg/m2 každé 3 týdny x6–8 + Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny ‡ Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny 12 měsíců

19 Studie f á ze II s Avastinem + karboplatinou/paklitaxelem a n á slednou udržovac í l é čbou Avastinem: charakteristika souboru Charakteristika(n=62) Střední věk, roky (rozptyl)58 (18–77) Performance status (%) 168 232 Stádium FIGO (%) Časný10 III69 IV21 Primární lokalizace (%) Vaječník73 Peritoneum16 Vejcovod 8 Papilárně-serózní karcinom dělohy 5 Cytoredukce (%) Optimální79 Suboptimální21 Penson, et al. JCO 2010

20 Studie f á ze II s Avastinem + karboplatinou/paklitaxelem a n á slednou udržovac í l é čbou Avastinem: ú činnost Účinnost(n=62) Četnost odpovědí (ORR) (RECIST), % (95% CI) 75 (62–85) Úplná odpověď (CR)23 (13–36) Částečná odpověď (PR)52 (38–65) Stabilizace nemoci (SD) (RECIST), % (95% CI) 25 (15–37) Střední přežití bez progrese (PFS), (měsíce) (95% CI) 29,8 (17,3–nedosaženo) Střední přežití (měsíce)nedosaženo Účinnost je příznivá ve srovnání s daty pro režim karboplatina/paklitaxel Tučně data pro hodnocení primárního cíle Penson, et al. JCO 2010

21 Studie f á ze II s Avastinem + karboplatinou/paklitaxelem a n á slednou udržovac í l é čbou Avastinem: bezpečnost s chemoterapi í Typ a incidence nežádoucích příhod stupně 3/4 odpovídala známým profilům bezpečnosti Avastinu a režimu karboplatina/paklitaxel Neutropenie Metabolické Hypertenze Trombocytopenie Neuropatie Alergické reakce* Bolest svalů/kostí Tromboembolie Anemie Zvracení GI perforace Jaterní funkce Febrilní neutropenie Nemocné (%) 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Stupeň 3 Stupeň 4 *Všechny alergické reakce souvisely s paklitaxelem Penson, et al. JCO 2010

22 Studie f á ze II s Avastinem + karboplatinou/paklitaxelem a n á slednou udržovac í l é čbou Avastinem: bezpečnost při monoterapii V udržovací léčbě byl Avastin dobře snášen Hypertenze Bolest svalů/kostí Trombocytopenie Proteinurie Metabolické Neutropenie 65432106543210 Dysfonie Penson, et al. JCO 2010 Nemocné (%) Stupeň 3 Stupeň 4

23 1. Penson, et al. JCO 2010; 2. Micha, et al. Int J Gynecol Cancer 2007; 3. Ozols, et al. JCO 2003 Studie f á ze II s Avastinem + karboplatinou/paklitaxelem a n á slednou udržovac í l é čbou Avastinem: souhrn Při pozorovan é četnost odpověd í a středn í d é lce přežit í je vhodný dal ší výzkum Avastinu u nemocných s dř í ve l é čeným karcinomem vaječn í ků 1 data jsou konsistentn í s výsledky podobn é studie se stejným režimem 2 data jsou př í zniv á ve srovn á n í s výsledky studie f á ze III GOG-0158, kter á porovn á vala režimy karboplatina/paklitaxel a cisplatina/paklitaxel 3 Ke stanoven í ú činnosti režimů s Avastinem u nově diagnostikovan é ho onemocněn í jsou nutn é kontrolovan é studie, např. prob í haj í c í placebem kontrolovan á studie f á ze III (GOG-0218) hodnot í c í Avastin v kombinaci s chemoterapi í 1

24 Studie f á ze II a Avastinem u karcinomu vaječn í ků senzitivn í m/resistentn í m k platině 1. Burger, et al. JCO 2007; 2. Cannistra, et al. JCO 2007; 3. Smerdal, et al. ESMO 2009; 4. Garcia, et al. JCO 2008 5. McGonigle, et al. ASCO 2008; 6. Kikuchi, et al. ASCO 2009; 7. Muggia, et al. ASCO 2009; 8. Nimeiri, et al. Gynecol Oncol 2008 9. Parmar, et al. Lancet 2003; 10. Pfisterer, et al. JCO 2006; 11. Pujade-Lauraine, et al. ASCO 2009; 12. Mutch, et al. JCO 2007 13. Ferrandina, et al. JCO 2007; 14. Gordon, et al. JCO 2001 n Předchozí režimy Senzitivní k patině Resistentní na platinuLéčba ve studii ORR (%) Medián PFS (měsíce) Medián OS (měsíce) Avastin v monoterapii Burger 2007 1 62≤2 Avastin214,717 Cannistra 2007 2 442–3 Avastin164,4 Smerdel 2009 3 38Median 5 Avastin305,98,6 Avastin v kombinaci Garcia 2008 4 70≤3 Avastin + cyklofosfamid247,2 (TTP)16,9 McGonigle 2008 5 22≤2 Avastin + topotekan22 Kikuchi 2009 6 22>1 Avastin + PLD36NR Muggia 2009 7 21≤3 Avastin + PLD Nimeiri 2008 8 13≤2 Avastin + erlotinib154,111 Reprezentativní historická data Platinum-sensitive 9–11 1–2 Platina ± paklitaxel, gemcitabin nebo PLD 31–475,8–13,017,3–29,0 Platinum-resistant 12–14 1–2 Topotekan, gemcitabin nebo PLD 6–293,1–4,69,5–13,5 CP = karboplatina/paklitaxel; PLD = pegylovaný liposomální doxorubicin; NR = neuvedeno; NRe = nedosaženo Dosavadní výsledky studií fáze II ukazují na slibnou aktivitu Avastinu n nemocných s karcinomem vaječníků senzitivní nebo resistentním na platinu

25 GOG 170D: studie f á ze II a Avastinem v monoterapii u dř í ve l é čen é ho karcinomu vaječn í ků: sch é ma studie Prim á rn í c í l: přežit í bez progrese 6 měs í ců, četnost odpověd í (ORR) Sekund á rn í c í le: bezpečnost, celkov é přežit í (OS), přežit í bez progrese (PFS) Terci á rn í c í le: faktory, kter é by mohly ovlivnit PFS *1–2 předchozí režimy (první režim s platinou. druhý režim s platinou pokud byl interval mezi režimy ≥12 měsíců) Burger, et al. JCO 2007 PD Pokročilý, předléčený karcinom vaječníků* (n=62) Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny

26 GOG 170D: studie f á ze II a Avastinem v monoterapii u dř í ve l é čen é ho karcinomu vaječn í ků: charakteristika souboru Charakteristika(n=62) Stádium FIGO (%) IIB2 IIIA2 IIIB8 IIIC77 IV11 Primární lokalizace (%) Epitelový karcinom vaječníku84 Peritoneum16 Počet předchozích režimů (%) 134 266 Počet režimů s platinou (%) 168 232 Odstup od režimu s platinou <6 měsíců (%) 58 Burger, et al. JCO 2007

27 GOG 170D: studie f á ze II a Avastinem v monoterapii u dř í ve l é čen é ho karcinomu vaječn í ků: ú činnost ÚčinnostAvastin (n=62) Četnost odpovědí (ORR)*, % (90% CI) 21 (13–31) Úplná odpověď (CR)3 Stabilizace nemoci (SD)* ‡, %52 Přežití bez progrese 6 měsíců, % (90% CI) 40 (30–54) Střední přežití bez progrese (PFS), (měsíce) 4,7 Střední přežití (OS) (měsíce)16,9 Tučně data pro hodnocení primárního cíle Burger, et al. JCO 2007 Účinnost je příznivá ve srovnání s jinými léky v monoterapii *hodnoceno dle RECIST ‡ 14 ze 32 nemocných se stabilizací nemoci mělo PFS >6 měsíců

28 GOG 170D: studie f á ze II a Avastinem v monoterapii u dř í ve l é čen é ho karcinomu vaječn í ků: bezpečnost Žádný případ GI perforace, píštěle, arteriální tromboembolie, žádné krvácení stupně ≥2 Burger, et al. JCO 2007 Nebyla zaznamenána neočekávaná toxicita, incidence nežádoucích příhod stupně 3/4 korespondovala s daty ze studií s jinými typy nádorů Hypertenze Žilní tromboembolie Proteinurie Nausea Zvracení Ileus Zácpa Dehydratace Alergie Plicní Genitourinární/ renální Constituční Koagulace Jaterní Bolest Jiné hematologické Nemocné (%) 12 10 8 6 4 2 0 Stupeň 3 Stupeň 4 Nejčastějšími příhodami stupně 1/2 byly bolest, konstituční příhody, jaterní příhody, anemie, proteinurie a genitourinární příhody

29 GOG 170D: studie f á ze II a Avastinem v monoterapii u dř í ve l é čen é ho karcinomu vaječn í ků: souhrn Při pozorovan é četnost odpověd í a středn í d é lce přežit í je vhodný dal ší výzkum Avastinu u nemocných s dř í ve l é čeným karcinomem vaječn í ků Avastin v d á vce 15 mg/kg každ é 3 týdny nemocn é, kter é byly dř í ve l é čeny jedn í m nebo dvěma režimy chemoterapie, dobře sn áš ej í než á douc í ú činky byly oček á van é, zpravidla m í rn é a dobře zvl á dnuteln é několik nemocných mělo >30 cyklů l é čby Na z á kladě výsledků t é to studie byla zah á jena placebem kontrolovan á studie f á ze III s Avastinem v kombinaci s chemoterapi í (GOG-0218) Burger, et al. JCO 2007

30 ORBIT (AVF2949g): studie f á ze II s Avastinem v monoterapii dř í ve l é čen é ho karcinomu vaječn í ků: sch é ma studie Prim á rn í c í l: četnost odpověd í (ORR) Sekund á rn í c í le: bezpečnost, celkov é přežit í (OS), přežit í bez progrese (PFS) *K platině resistentní epitelový karcinom vaječníků nebo serózmí karcinom peritonea (progrese během 6 měsíců) nádor resistentní k topotekanu nebo liposomálnímu doxorubicinu (progrese během 3 měsíců); ≤3 předchozí režimy (chemoterapie nebo cílené léčby) Cannistra, et al. JCO 2007 Pokročilý předléčený karcinom vaječníků* (n=44) Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny PD

31 ORBIT (AVF2949g): studie f á ze II s Avastinem v monoterapii dř í ve l é čen é ho karcinomu vaječn í ků: charakteristika souboru Charakteristika% (n=44) Primární lokalizace Vaječník82 Serózní karcinom peritonea18 Odpověď na platinu (n=43) Primárně resistentní84 Sekundárně resistentní16 Předchozí léčba po platině Topotekan25 Liposomální doxorubicin59 Obojí16 Počet předchozích režimů chemoterapie (včetně léčby první linie) 252 348 Nemocné byly těžce předléčeny Cannistra, et al. JCO 2007

32 ORBIT (AVF2949g): studie f á ze II s Avastinem v monoterapii dř í ve l é čen é ho karcinomu vaječn í ků: ú činnost 1 ÚčinnostAvastin (n=44) Četnost odpovědí (ORR), % (95% CI)16 (7–29) Stabilizace nemoci (SD), %61 Stabilizace nemoci ≥12 týdnů, %25 Přežití bez progrese 6 měsíců, % (95% CI)40 (30–54) Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce) 4,4 Střední přežití (OS) (měsíce)10,7 Účinnost je příznivá v porovnání s jinou monoterapií u této populace nemocných Tučně data pro hodnocení primárního cíle 1, Cannistra, et al. JCO 2007; 2. Mutch, et al. JCO 2007 3. Ferrandina, et al. JCO 2007; 4. Gordon, et al. JCO 2001 Četnost odpověd í na monochemoterapii se ohybuje v rozmez í 6 % až 29 % 2 – 4

33 ORBIT (AVF2949g): studie f á ze II s Avastinem v monoterapii dř í ve l é čen é ho karcinomu vaječn í ků: bezpečnost GI perforace u 11 % nemocných Tři úmrtí pravděpodobně související s Avastinem ‒infarkt myokardu a cerebrovaskulární ischémie ‒perforace střeva ‒Křeče a hypertenzní encefalopatie Nebyla zaznamenána neočekávaná toxicita, incidence GI perforací však byla vyšší, než se očekávalo 10 8 6 4 2 0 Nemocné (%) Hypertenze Průjem Nausea Bolest břicha Zvracení Poruchy trávení Únava Horečka Infekce močového traktu Dehydratace Dušnost Cannistra, et al. JCO 2007

34 ORBIT (AVF2949g): studie f á ze II s Avastinem v monoterapii dř í ve l é čen é ho karcinomu vaječn í ků: souhrn Avastin v monoterapii je ú činný u nemocných s karcinomem vaječn í ků resistentn í m na platinu U těchto předl é čených nemocných byla incidence gastrointestin á ln í ch perforac í vy šší, než se oček á valo* u 5 (23,8 %) z 21 nemocných, kter é byly l é čeny 3 předchoz í mi režimy chemoterapie, do š lo k perforaci, zat í mco u ž á dn é z 23 nemocných, kter é byly l é čeny 2 předchoz í mi režimy chemoterapie, k perforaci nedo š lo postižen í gastrointestin á ln í ho traktu n á dorem bylo v t é to studii běžn é (90,9 %), nezd á se v š ak, že by radiografick é zn á mky postižen í žaludku, tenk é ho nebo tlust é ho střeva zvy š ovaly riziko perforace byl zaznamen á n trend k vy šší mu riziku perforace při radiografických zn á mk á ch zes í len í střevn í stěny nebo obstrukci střeva, vzhledem k mal é mu počtu nemocných v š ak nelze učinit definitivn í z á věr o významu těchto faktorů Incidence gastrointestin á ln í ch perforac í vedla v USA k přid á n í varov á n í do souhrnu informaci o produktu *Viz další část prezentace, ve které se podrobně diskutuje otázka GI perforací při léčbě nemocných s karcinomem vaječníků Avastinem Cannistra, et al. JCO 2007

35 Avastin v monoterapii u karcinomu vaječn í ků: souhrn Studie f á ze II prok á zaly, že Avastin v monoterapii je ú činný při l é čbě nemocných s karcinomem vaječn í ků četnost odpověd í až 30 %, středn í přežit í bez progrese (PFS) až 5,9 měs í ce a středn í přežit í (OS ú až 17 měs í ců u těžce předl é čených nemocných s karcinomem vaječn í ků senzitivn í m či resistentn í m k platině 1 – 3 Sn áš enlivost Avastin nemocnými s karcinomem vaječn í ků je dobr á 1 – 3 než á douc í ú činky byly oček á van é, zpravidla m í rn é a dobře zvl á dnuteln é bylo možn é dlouhodob é pod á v á n í Avastinu Pozorovan á ú činnost a sn áš enlivost Avastinu podporuje jeho použit í jako udržovac í l é čby po ukončen í chemoterapie prvn í linie v kombinaci s Avastinem

36 Studie f á ze II s Avastinem a metronomickým cyklofosfamidem u nemocných s karcinomem vaječn í ků: sch é ma studie Prim á rn í c í l: Přežit í bez progrese 6 měs í ců, četnost odpověd í (ORR), ORR Sekund á rn í c í le: celkov é přežit í (OS), bezpečnost, korelativn í studie *nemocné s epitelovým karcinomem vaječníků, nebo primárním nádorem peritonea, které byly léčeny režime s platinou jako primární léčbou a až dvěma režimy při rekurenci Garcia, et al. JCO 2008 Pokročilý předléčený karcinom vaječníků* (n=70) Avastin 10 mg/kg každé 2 týdny + cyklofosfamid 50 mg denně PD

37 Studie f á ze II s Avastinem a metronomickým cyklofosfamidem u nemocných s karcinomem vaječn í ků: ú činnost Účinnost Avastin + cyklofosfamid (n=70) Četnost odpovědí (ORR), % (95% CI)24 (15–36) Stabilizace nemoci (SD), %63 Přežití bez progrese 6 měsíců, % (95% CI)56 (44–67) Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce) 7,2 Střední přežití (OS) (měsíce)16,9 Účinnost je příznivá v porovnání s jinými režimy u této populace nemocných Tučně data pro hodnocení primárního cíle Garcia, et al. JCO 2008

38 Zdá se, že účinnost tohoto režimu je vyšší u nemocných s onemocněním citlivým k platině Citlivý na platinu (n=42) Resistentní k platině (n=28) Všechny nemocné (n=70) Log-rank p=0,004 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0612182430 Doba (měsíce) Pravděpodobnost přežití bez progrese (PFS) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 061218 24 30 36 Doba (měsíce) Pravděpodobnost přežití (OS) Citlivý na platinu (n=42) Resistentní k platině (n=28) Všechny nemocné (n=70) Log-rank p=0,017 Studie f á ze II s Avastinem a metronomickým cyklofosfamidem u nemocných s karcinomem vaječn í ků: PFS a OS Garcia, et al. JCO 2008

39 Studie f á ze II s Avastinem a metronomickým cyklofosfamidem u nemocných s karcinomem vaječn í ků: bezpečnost Nejčastěj ší mi než á douc í mi př í hodami stupně 1/2 byly: lymfopenie, ú nava, nausea, zvracen í, vzestup ALP, bolest, hypertenze a proteinurie Patients (%) 25 20 15 10 5 0 Stupeň 3 Stupeň 4 nebyla zaznamenána neočekávaná toxicita, incidence gastrointestinálních perforací dle očekávání Tři úmrtí pravděpodobně související s Avastinem –plicní hypertenze (n=2; 1x v cyklu 4, 1x v cyklu 14) –GI obstrukce a perforace (n=1; v cyklu 18) Bolest Lymfopenie Leukopenie Únava Zácpa Otok břicha Nausea GI obstrukce Zvracení Dušnost Garcia, et al. JCO 2008

40 Avastin v l é čbě karcinomu vaječn í ků: souhrn dosavadn í ch dat o bezpečnosti ve studi í ch f á ze II Avastin (+ chemoterapie) je dobře sn áš ený Hypertenze (10 % stupně 3/4) je nejčastěj ší toxicitou souvisej í c í s Avastinem GI perforace/p íš těle se mohou objevit s vy šší než oček á vanou četnost í zejm é na u žen s těžce předl é čeným onemocněn í m 1 * incidence: 0 – 15 % *Viz další část prezentace, ve které se podrobně diskutuje otázka GI perforací při léčbě nemocných s karcinomem vaječníků Avastinem 1. Han, et al. Gynecol Oncol 2007

41 Avastin v l é čbě karcinomu vaječn í ků: incidence GI perforac í Study Předchozí režimy, medián (rozptyl) Příhody, n (%) Micha, et al. 2 00/20 (0) Penson, et al. 3 0 1/62 (1,6) Burger, et al. (GOG-170D) 4 2 (1–2)0/62 (0) Muggia, et al. 5 2 (NA)0/24 (0) Kikuchi, et al. 6 NA (>1) 1/22 (4,6) Garcia, et al. 7 2 (1–3) 4/70 (5,7) Nimeiri, et al. 8 2 (1–3) 2/13 (15,4) Cannistra, et al. 9 2 (2–3) 5/44 (11,4) Bidus, et al. 10 NA (3–6)0/3 (0) Wright, et al. 11 5 (NA) 4/62 (6,5) Smerdel, et al. 12 5 (NA) 2/38 (5,3) Monk, et al. 13 5 (2–10) 1/32 (3,1) Wright, et al. 14 7 (2–15) 2/23 (8,7) Celkem22/475 (4,6) NA=neuvedeno 1. Han, et al. Gynecol Oncol 2007; 2. Micha, et al. Int J Gynecol Cancer 2007; 3. Penson, et al. JCO 2010 4. Burger, et al. JCO 2005; 5. Muggia, et al. ASCO 2009; 6. Kikuchi, et al. ASCO 2009; 7. Garcia, et al. JCO 2008 8. Nimeiri, et al. Gynecol Oncol 2008; 9. Cannistra, et al. JCO 2006; 10. Bidus, et al. Gynecol Oncol 2006; 11. Wright, et al. JCO 2006 12. Smerdel, et al. ECCO-ESMO 2009; 13. Monk, et al. Gynecol Oncol 2006; 14. Wright, et al. Cancer 2006 Analýza ukazuje na vyšší incidenci GI perforací, pokud je Avastin podán těžce předléčeným nemocným s karcinomem vaječníků 1

42 Avastin v l é čbě karcinomu vaječn í ků : faktory, kter é mohou ovlivnit riziko GI perforace Postižen í střeva při karcinomu vaječn í ků je relativně běžn é data naznačuj í, že riziko GI perforace je vy šší u nemocných se zlu š těn í m střevn í stěny a u nemocných těžce předl é čených 1 Možn é důvody vy šší ho rizika gastrointestin á ln í perforace u těžce předl é čených nemocných: 2 invaze n á dorových buněk do střevn í ser ó zy a nekr ó zou a možnou perforac í při n á sledn é l é čbě Avastinem nemocn é s karcinomem vaječn í ků maj í časti dif ú zn í karcinomat ó zu, vy šší riziko obstrukce souvisej í c í s n á dorem nebo adhezemi po předchoz í ch operac í ch Avastin může sn í žit průtok krve tromb ó zou nebo vasokonstrikc í, což může v é st k infarktu střeva a perforaci Přesn é př í činy gastrointestin á ln í ch perforac í u nemocných s karcinomem vaječn í ků dosud nejsou zn á my 1. Cannistra, et al. JCO 2007; 2. Simpkins, et al. Gynecol Oncol 2007

43 Avastin v léčbě karcinomu vaječníků : další data o GI perforaci U žádné u těžce předléčených (medián 5 režimů) 25 nemocných s obstrukcí tlustého střeva nebo s postižením střeva nádorem nedošlo během léčby režimem s Avastinem k perforaci 1 V retrospektivní analýze nemocných léčených režimem s Avastinem (n=68) nebo samotnou chemoterapií (n=195) nebylo zaznamenáno zvýšené riziko (RR=1,09) GI perforace nebo píštěle 2 1. Simpkins, et al. Gynecol Oncol 2007; 2. Sfakianos, et al. Gynecol Oncol 2009

44 V současné době se doporučuje, aby nemocným s těžce předléčeným karcinomem vaječníků nebyl pod á ván Avastin Avastin v léčbě karcinomu vaječníků : GI perforace - závěr

45 Avastin v l é čbě karcinomu vaječn í ků: prob í haj í c í studie

46 Resistentní k platině Avastin v léčba karcinomu vaječníků: přehled důležitých probíhajících studií *Data prezentována na ASCO 2010; **Data prezentována na ESMO 2010  Ačkoli nemocné bytu léčeny týdenním režimem paklitaxelu, primárním cílem studie je zhodnocení Avastinu v kombinaci s intraperitoneální chemoterapií ICON 7** První linie GOG-0218*GOG-0252  OCTAVIA (phII) karboplatina/paklitaxel týdněkarboplatina/paklitaxel každé 3 týdny Citlivé na platinu platina/gemcitabinplatina/taxan GOG-0213OCEANS pegylovaný liposomální doxorubicin/ paklitaxel týdně/topotekan AURELIA

47 Studie f á ze II/III s Avastinem v prvn í linii Avastin v l é čbě karcinomu vaječn í ků: prob í haj í c í studie

48 GOG-0218: studie f á ze III s Avastinem + chemoterapi í karboplatina/paklitaxel v prvn í linii Dvojitě zaslepen á, placebem kontrolovan á studie, prim á rn í výsledky předneseny na ASCO 2010 1 C í le společn é prim á rn í : přežit í bez progrese (PFS) (rameno I vs II a I vs III); PFS (rameno II vs III) sekund á rn í : celkov é přežit í (OS), četnost odpověd í (ORR), bezpečnost, kvalita života, translačn í výzkum Stratifikace PS; st á dium/rozsah operace Placebo paklitaxel 175 mg/m 2 à 3 týdny karboplatina AUC 6 à 3 týdny II: Rameno s konkurenčním Avastinem I: Kontrolní rameno III: Rameno s Avastinem v udržovací léčbě Avastin 15 mg/kg à 3 týdny paklitaxel 175 mg/m 2 à 3 týdny karboplatina AUC6 à 3 týdny Placebo paklitaxel 175 mg/m 2 à 3 týdny karboplatina AUC6 à 3 týdny Avastin 15 mg/kg q3w 22 cyklů 1. Burger et al., ASCO 2010 Epitelový karcinom vaječníků, karcinom peritonea nebo vejcovodů stádia III s optimálním (makroskopicky) nebo suboptimálním debulkingem nebo stádia IV (n=1 800)

49 ICON7: studie f á ze III s Avastinem + chemoterapi í karboplatina/paklitaxel v prvn í linii Otevřen á studie C í le prim á rn í : přežit í bez progrese (PFS) sekund á rn í : četnost odpověd í (ORR), celkov é přežit í (OS), bezpečnost, kvalita života, farmakoekonomika, translačn í výzkum Stratifikace St á dium FIGO/operace; odstup od operace; GCIG skupina Prim á rn í data byla přednesena na ESMO v ř í jnu 2010, viz samostatn á prezentace paklitaxel 175 mg/m 2 à 3 týdny karboplatina AUC 6* à 3 týdny Avastin 7,5 mg/kg à 3 týdny paklitaxel 175 mg/m 2 à 3 týdny karboplatina AUC 6* à 3 týdny 18 cyklů *Může se lišit v závislosti na GCIG skupině Epitelový karcinom vaječníků, karcinom peritonea nebo vejcovodů stádia I nebo IIa (stupeň 3 nebo světlebuněčný) nebo stádium IIb–IV (n=1520)

50 Porovnání studií fáze III s Avastinem v první linii StudieGOG-0218ICON7 Počet nemocných1 8001 520 Schéma studie dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná první linie 3 ramena: rameno I: chemoterapie + placebo rameno II: chemoterapie + Avastin (5 cyklů) rameno III: chemoterapie + Avastin (15 měsíců) Avastin pokračuje celkem 15 měsíců Dávka Avastinu (ekvivalent) : 5 mg/kg/týden Pevná dávka (AUC) karboplatiny otevřená první linie 2 ramena: Rameno A: karboplatina/paklitaxel Rameno B: karboplatina/paklitaxel + Avastin Avastin pokračuje 12 měsíců Dávka Avastinu (ekvivalent): 2,5 mg/kg/týden Flexibilní dávka (AUC) karboplatiny Populace nemocných Po cytoreduktivní operaci Stádium III/IV - suboptimální debulking, Stádium III – makroskopicky optimální debulking Po cytoreduktivní operaci Stádium I nebo IIa (stupeň 3 nebo světlebuněčná cytologie) Stádium IIb–IV (všechny stupně a histologické typy) Cílové onemocněníEpitelový karcinom vaječníků, vejcovodů nebo primární nádor pobřišnice Stratifikace PS (0–1 vs 2) Stádium (III vs IV) FIGO stádium ≤ vs >4 týdny od chirurgie GCIG skupina Primární cílPřežití bez progrese (PFS) dle hodnocení řešiteli Exploratorní: PFS dle nezávislého hodnocení Přežití bez progrese (PFS) dle hodnocení řešiteli

51 Avastin celkem 12 měsíců MO22225 (OCTAVIA): studie fáze II – Avastin + karboplatina/týdenní paklitaxel v první linii Cíle primární: přežití bez progrese (PFS) sekundární: četnost odpovědí (ORR) (dle RECIST a/nebo CA125), trvání odpovědi, celkové přežití (OS), interval bez biologické progrese, bezpečnost Studie zahájena: Q2 2009 4–6 týdnů *Bez předchozí systémové protinádorové léčby nádoru vaječníků nebo radioterapie na oblast pánve nebo plánované cytoreduktivní chirurgie před progresí Stádium I–IIa (stupeň 3 nebo světlebuněčný karcinom) nebo stádium IIb–IV (všechny stupně/typy) epitelový karcinom vaječníků, vejcovodů, primární nádor pobřišnice* (n=180) Cytoredukce Avastin 7,5 mg/kg každé 3 týdny + paklitaxel 80 mg/m 2 týdně + karboplatina AUC6 každé 3 týdny 6–8 cyklů Avastin 7,5 mg/kg každé 3 týdny

52 GOG-0252: studie f á ze III - Avastin + intraperitone á ln í karboplatina/paklitaxel v prvn í linii C í le prim á rn í : přežit í bez progrese (PFS) sekund á rn í : celkov é přežit í (OS), bezpečnost. kvalita života, hodnocen í výsledku pacientkou, důvody předčasn é ho ukončen í l é čby paklitaxel 80 mg/m 2 i.v. den 1, 8, 15 karboplatina AUC6 i.v. den 1 Avastin 15 mg/kg i.v. den 1 každé 3 týdny Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny 16 cyklů paklitaxel 135 mg/m 2 i.v. den 1 cisplatina 75 mg/m 2 i.p. den 2 Avastin 15 mg/kg den 1 každé 3 týdny paklitaxel 60 mg/m 2 i.p. den 8 Epitelový karcinom vaječníků, vejcovodů, primární nádor pobřišnice. Stádium III-IV (FIGO), optimální nebo suboptimální debulking (n=1 250) paklitaxel 80 mg/m 2 i.v. den 1, 8, 15 karboplatina AUC6 i.p. den 1 Avastin 15 mg/kg i.v. den 1 každé 3 týdny

53 Studie fáze II/III s Avastinem v léčbě karcinomu vaječníků: souhrn V současné době probíhá několik studií s Avastinem v první linii léčby karcinomu vaječníků v kontrolním rameni je nejčastěji užívaný režim chemoterapie (karboplatina/paklitaxel) studovány jsou konvenční i „dose-dense“ dávkování paklitaxelu a intraperitoneální podávání Studie GOG-0218 hodnotí otázku, zda podávání Avastinu v udržovací léčbě vede ke klinickému benefitu Data některých studií b yla publikována během roku 2010 (GOG- 0218* and ICON7**) *ASCO, červen 2010, **ECCO, říjen 2010, viz samostatné prezentace

54 Studie f á ze III s Avastinem u onemocněn í citliv é ho na platinu Avastin v l é čbě karcinomu vaječn í ků: prob í haj í c í studie

55 Cíle primární: přežití bez progrese (PFS) sekundární: četnost odpovědí (ORR), celkové přežití (OS), trvání odpovědi, bezpečnost exploratorní: nezávislé hodnocení, CA125 odpověď, ascites Stratifikace: doba do rekurence, cytored u ktivní operace OCEANS: probíhající studie fáze III - Avastin + karboplatina/gemcitabin u karcinomu vaječníků citlivého na platinu gemcitabin 1000 mg/m 2 den 1 a 8 karboplatina AUC4 gemcitabin 1000 mg/m 2 den 1 a 8 karboplatina AUC4 Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny Placebo každé 3 týdny PD Avastin 15 mg/kg Předléčený, k platině citlivý epitelový karcinom vaječníků, vejcovodů, primární nádor pobřišnice (n=480) Placebo

56 Cíle primární: celkové přežití (OS) (dle cytoredukce), OS (dle podání Avastinu) sekundární: přežití bez progrese (PFS,) hypersenzitivita, kvalita života, translační výzkum Stratifikace: doba do rekurence GOG-0213: probíhající studie fáze III - Avastin + karboplatina/paklitaxelu karcinomu vaječníků citlivého na platinu Ano R Ne R paklitaxel 175 mg/m 2 každé 3 týdny karboplatina AUC5 Avastin 15 mg/kg paklitaxel 175 mg/m 2 každé 3 týdny karboplatina AUC5 Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny do PD Operace Bez operace Kandidátka pro operaci Předléčený, k platině citlivý epitelový karcinom vaječníků, vejcovodů, primární nádor pobřišnice (n=660)

57 Studie f á ze III s Avastinem u onemocněn í resistentn í ho k platině Avastin v l é čbě karcinomu vaječn í ků: prob í haj í c í studie

58 Cíle primární: přežití bez progrese (PFS) sekundární: četnost odpovědí (ORR) (dle RECIST a/nebo CA125), interval bez biologické progrese, celkové přežití (OS), kvalita života, bezpečnost Studie zahájena v říjnu 2009 (náběr nemocných 24 měsíců) Dle volby řešitele Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny nebo standardní péče AURELIA/MO22224: probíhající studie fáze III Avastin + chemoterapie u karcinomu vaječníků resistentního k platin ě Avastin 10 mg/kg každé 2 týdny nebo 15 mg/kg každé 3 týdny + chemoterapie (dle volby řešitele, jako v kontrolním rameni) Standardní péče Progression Chemoterapie samotná ( dle volby řešitele): paklitaxel 80 mg/m 2 týdně nebo topotekan 4 mg/m 2 dny 1, 8 a 15 každé 4 týdny nebo 1,25 mg/kg dny 1–5 každé 3 týdny nebo pegylovaný liposomální doxorubicin 40 mg/m 2 každé 3 týdny Epitelový karcinom vaječníků, vejcovodů, primární nádor pobřišnice relabující v průběhu <6 měsíců po režimu chemoterapie s platinou (n=300)

59 Studie fáze III s Avastinem i nemocných s karcinomem vaječníků senzitivním či resistentním k platině Probíhají tři velké studie fáze III Tyto studie vyhodnotí účinnost a bezpečnost Avastinu u nemocných s karcinomem vaječníků senzitivním či resistentním k platině. nemocné zařazované do studie OCEANS mají karcinom vaječníků citlivý na platinu, které dosud nebyly léčeny Avastinem, nemocné zařazované do studie GOG-0213 mohly již být Avastinem léčeny. Studie vyhodnotí účinnost a bezpečnost Avastinu v kombinaci se všemi režimy chemoterapie běžně používanými u nemocných s již dříve léčeným nádorem. Studie GOG-0213 dále hodnotí, zda : cytoredukce vede u onemocnění citlivého k platině k benefitu kombinace Avastinu s chemoterapií vede u onemocnění citlivého k platině k benefitu