Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Migrace, proliferace, adheze, invaze, angiogeneza, inhibice apoptózy Výsledky aktivace HER1/EGFR SrcPLC  GAPGrb2ShcNckVavGrb7Crk PKCRas JNK Abl PI3KAkt.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Migrace, proliferace, adheze, invaze, angiogeneza, inhibice apoptózy Výsledky aktivace HER1/EGFR SrcPLC  GAPGrb2ShcNckVavGrb7Crk PKCRas JNK Abl PI3KAkt."— Transkript prezentace:

1

2 Migrace, proliferace, adheze, invaze, angiogeneza, inhibice apoptózy Výsledky aktivace HER1/EGFR SrcPLC  GAPGrb2ShcNckVavGrb7Crk PKCRas JNK Abl PI3KAkt MAPK Extracelulární část Intracelulární částTransaktivace

3 Migrace, proliferace, adheze, invaze, angiogeneza, inhibice apoptózy Výsledky aktivace HER1/EGFR SrcPLC  GAPGrb2ShcNckVavGrb7Crk PKCRas JNK Abl PI3KAkt MAPK Extracelulární část Intracelulární částTransaktivace Tarceva znemožňuje fosforylaci a tím blokuje celou další kaskádu

4 Migrace, proliferace, adheze, invaze, angiogeneza, inhibice apoptózy Výsledky aktivace HER1/EGFR SrcPLC  GAPGrb2ShcNckVavGrb7Crk PKCRas JNK Abl PI3KAkt MAPK Extracelulární část Intracelulární částTransaktivace Tarceva znemožňuje fosforylaci a tím blokuje celou další kaskádu

5 Migrace, proliferace, adheze, invaze, angiogeneza, inhibice apoptózy Výsledky aktivace HER1/EGFR SrcPLC  GAPGrb2ShcNckVavGrb7Crk PKCRas JNK Abl PI3KAkt MAPK Extracelulární část Intracelulární částTransaktivace Mutovaný gen  inhibice apoptózy Léčba TK inhibitorem  apoptóza  regrese nádoru

6 Migrace, proliferace, adheze, invaze, angiogeneza, inhibice apoptózy Výsledky aktivace HER1/EGFR SrcPLC  GAPGrb2ShcNckVavGrb7Crk PKCRas JNK Abl PI3KAkt MAPK Extracelulární část Intracelulární částTransaktivace Mutace genu  inhibice apoptózy Léčba TK inhibitorem  apoptóza  regrese nádoru Nemutovaný gen  zvýšená proliferace Léčba TK inhibitorem  zastavení proliferace  prodloužení doby do progrese a přežití (bez regrese nádoru)

7 Erlotinib v léčbě NSCLC Výsledky studií fáze III: TALENT TRIBUTE BR.21

8 Studie TALENT a TRIBUTE TALENTTRIBUTE ErlotinibPlaceboErlotinibPlacebo Četnost odpovědí (%) Medián přežití (měsíce) 31,5 9,9 29,9 10,2 21,5 10,8 19,3 10,6 1-leté přežití (%) TALENT: gemcitabin + cisplatina + erlotinib/placebo, n = TRIBUTE: karboplatina + paklitaxel + erlotinib/placebo, n = Závěr: přidání erlotinibu k chemoterapii v 1. linii nevedlo k zlepšení výsledků

9 Studie BR.21 – schéma studie Randomizace 150 mg TarcevaPlacebo Věk  18 let Potvrzený NSCLC stádia IIIB / IV PS 0, 1, 2, 3 Měřitelné nebo neměřitelné onemocnění 1 nebo 2 linie předchozí chemoterapie EGFR pozitivita nevyžadována Bez předchozí léčby inhibitory EGFR Bez nekontrolovaných mozkových metastáz EGFR pozitivita nevyžadována 2:1

10 BR.21- Charakteristika souboru CharakteristikaTarceva N = 488 Placebo N = 243 Medián věku (roky)6259 Ženy (%)3534 PS 0 / 1 (%)13 / 5214 / 54 PS 2 / 3 (%)26 / 923 / 9 Adenokarcinomy (%)5049 Počet předchozích linií 1 / 2 / 350 / 49 / 1 Odpověď na předchozí chemoterapii CR/PR40 SD39 PD21 Měřitelné onemocnění (%)8887

11 BR.21- Charakteristika souboru CharakteristikaTarceva N = 488 Placebo N = 243 Medián věku (roky)6259 Ženy (%)3534 PS 0 / 1 (%)13 / 5214 / 54 PS 2 / 3 (%)26 / 923 / 9 Adenokarcinomy (%)5049 Počet předchozích linií 1 / 2 / 350 / 49 / 1 Odpověď na předchozí chemoterapii CR/PR40 SD39 PD21 Měřitelné onemocnění (%)8887

12 BR.21- Charakteristika souboru CharakteristikaTarceva N = 488 Placebo N = 243 Medián věku (roky)6259 Ženy (%)3534 PS 0 / 1 (%)13 / 5214 / 54 PS 2 / 3 (%)26 / 923 / 9 Adenokarcinomy (%)5049 Počet předchozích linií 1 / 2 / 350 / 49 / 1 Odpověď na předchozí chemoterapii CR/PR40 SD39 PD21 Měřitelné onemocnění (%)8887

13 BR.21- Charakteristika souboru CharakteristikaTarceva N = 488 Placebo N = 243 Medián věku (roky)6259 Ženy (%)3534 PS 0 / 1 (%)13 / 5214 / 54 PS 2 / 3 (%)26 / 923 / 9 Adenokarcinomy (%)5049 Počet předchozích linií 1 / 2 / 350 / 49 / 1 Odpověď na předchozí chemoterapii CR/PR40 SD39 PD21 Měřitelné onemocnění (%)8887

14

15 BR.21 Odpověď na léčbu Měřitelné onemocnění N = 638 Odpověď Tarceva N = 427 Placebo N = 211 % CR1< 1< 1 % PR8< 1< 1 % CR + PR 95% interval spolehlivosti 9 6,4 – 12,0 < 1 0,1 - 3,4

16 BR.21 – odpověď na léčbu v jednotlivých podskupinách PodskupinaRRp Ženy14,4 % 0,0065 Muži6,0 %6,0 % Adenokarcinom13,9 % Dlaždicobuněčný3,8 %3,8 %0,0020 Jiný4,5 %4,5 % Nekuřáci24,7 % <0,0001 Kuřáci3,9 %3,9 %

17 BR.21 – odpověď na léčbu v jednotlivých podskupinách PodskupinaRRp Ženy14,4 % 0,0065 Muži6,0 %6,0 % Adenkarcinom13,9 % Dlaždicobuněčný3,8 %3,8 %0,0020 Jiný4,5 %4,5 % Nekuřáci24,7 % <0,0001 Kuřáci3,9 %3,9 %

18 BR.21 – odpověď na léčbu v jednotlivých podskupinách PodskupinaRRp Ženy14,4 % 0,0065 Muži6,0 %6,0 % Adenkarcinom13,9 % Dlaždicobuněčný3,8 %3,8 %0,0020 Jiný4,5 %4,5 % Nekuřáci24,7 % <0,0001 Kuřáci3,9 %3,9 %

19 BR.21 – odpověď na léčbu v jednotlivých podskupinách PodskupinaRRp Ženy14,4 % 0,0065 Muži6,0 %6,0 % Adenkarcinom13,9 % Dlaždicobuněčný3,8 %3,8 %0,0020 Jiný4,5 %4,5 % Nekuřáci24,7 % < 0,0001 Kuřáci3,9 %3,9 %

20 BR.21 Frekvence mutací v jednotlivých podskupinách Počet pacientů Procento mutacíP* Adenokarcinom9528 % 0,05 Jiná histologie8216 % Ženy6624 % NS Muži11122 % Nekuřáci**4231 % NS Kuřáci**13121 % Asiati1250 % 0,03 Jiná rasa16521 % *rozdíl mezi podskupinami **neznámo u 4 pacientů

21 Počet pacientů Počet hodnocených Celková odpověď (95% interval spolehlivosti) P Mutace nepřítomna ,4 % (3,5 – 15,4) 0,37 Mutace přítomna ,8 % (6,1 - 39,6) BR.21 – Odpověď na léčbu dle přítomnosti mutace

22 Počet pacientů Počet hodnocených Celková odpověď (95% interval spolehlivosti) P Všichni ,9 % (6,6 – 12,0) IHC ,3 % (6,7 – 18,9) 0,10,1 IHC ,8 % (1,4 – 10,6) BR.21 – Odpověď na léčbu dle exprese EGFR (IHC)

23 EGFR gen Počet pacientů Počet hodnocených Celková odpověď (95% interval spolehlivosti) P Nízký počet kopií ,4 % (0,6 – 12,9) 0,03 Vysoký počet kopií % (9,4 – 40,7) BR.21 – Odpověď na léčbu dle amplifikace genu EGFR (FISH)

24

25 BR.21 – Přežití bez progrese Pravděpodobnost přežití Týdny HR = 0.64, p < Erlotinib Medián = 9.7 týdne (n=488) Placebo Medián = 8.0 týdne (n=243)

26 BR.21 - Celkové přežití Placebo medián = 4,7 měs. (n = 243) Přežití 1 rok = 21 % Pravděpodobnost přežití

27

28 BR.21 - Přežití dle podskupin

29 BR.21 - Výhoda přežití dle podskupin Poměr rizik (erlotinib versus placebo) 95% interval spolehlivosti P (rozdíl mezi podskupinami) Muži (475)0,80,6-0,9 0,76 Ženy (256)0,80,80,6-1,1 Adenokarcinom (365)0,70,6-0,9 0,37 Jiná histologie0,80,6-1,0 Asiati (91)0,60,4-1,0 0,44 Jiná rasa (640)0,80,7-0,9 Kuřáci (545)0,90,7-1,0 0,02 Nekuřáci (146)0,40,3-0,6 Neznámo (40)1,10,5-2,6

30 BR.21 - Výhoda přežití dle podskupin Poměr rizik (erlotinib versus placebo) 95% interval spolehlivosti P (rozdíl mezi podskupinami) Muži (475)0,80,6-0,9 0,76 Ženy (256)0,80,80,6-1,1 Adenokarcinom (365)0,70,6-0,9 0,37 Jiná histologie0,80,6-1,0 Asiati (91)0,60,4-1,0 0,44 Jiná rasa (640)0,80,7-0,9 Kuřáci (545)0,90,7-1,0 0,02 Nekuřáci (146)0,40,3-0,6 Neznámo (40)1,10,5-2,6

31 Pravděpodobnost přežití 0, 00 0, 50 1, Erlotinib Placebo HR = 0, 80 BR.21 – Přežití dle pohlaví Placebo Erlotinib Ženy Muži

32 BR.21 – Přežití dle histologického typu Pravděpodobnost přežití Měsíce HR=0,71 (95% CI: 0,56–0,92) Placebo (n = 119 ) Tarceva TM (n = 246) ,00 0,50 0,00 Placebo (n =78) Tarceva TM (n = 144) HR=0,67 (95% CI: 0,50–0,90) Dlaždicobuněčný karcinom Adenokarcinom

33 Pravděpodobnost přežití 0,00 0,50 1,00 Měsíce Erlotinib Placebo HR = 0,42 BR.21 – Přežití dle kouření Placebo Erlotinib Nekuřáci Kuřáci

34 BR.21 – výhoda přežití dle přítomnosti mutace Počet pacientů Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) P (erlotinib versus placebo) P (srovnání podskupin) Mutace nepřítomna 137 0,73 ( 0,49 - 1,10) 0,13 0,97 Mutace přítomna 40 0,77 (0,40 - 1,50) 0,45

35 BR.21 – Přežití dle přítomnosti mutace P (rozdíl podskupin) = 0,97 Mutace nepřítomnaMutace přítomna

36 BR.21 – Výhoda přežití dle exprese EGFR (IHC) Počet pacientů Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) P (erlotinib versus placebo) P (srovnání podskupin) IHC (0,49 - 0,95) IHC (0,63 - 1,36) 0.70

37 BR.21 – Přežití dle exprese EGFR (IHC) EGFR + EGFR -

38 BR.21 – Výhoda přežití dle amplifikace genu EGFR (FISH) EGFR gen Počet pacientů Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) P (erlotinib versus placebo) P (srovnání podskupin) Nízký počet kopií 69 0,86 (0,48-1,51)0,59 0,10 Vysoký počet kopií 56 0,44 (0,23-0,82) 0,008

39 BR.21 – Přežití dle amplifikace genu EGFR (FISH) Nízký počet kopií genuVysoký počet kopií genu

40

41 BR.21- Doba do zhoršení symptomů Medián doby do zhoršení symptomů (týdny) ParametrTarcevaPlacebop Kašel28,1415,710,041 Dušnost20,4312,140,010 Bolest12,148,140,020 Léčba Tarcevou prodlužuje dobu do zhoršení nejdůležitějších symptomů spojených s NSCLC

42

43 BR.21 - Nežádoucí příhody všechny stupně (%) Při léčbě Tarcevou je významně častější pouze kožní toxicita a průjem

44 BR.21 - Nežádoucí příhody stupně 3/4 (%)

45

46 Závěr (1) Studie BR.21 prokázala že: je prvým inhibitorem EGFR, který významně prodlužuje přežití (ve srovnání s placebem) u nemocných s NSCLC prodlužuje dobu do progrese onemocnění TARCEVA prodlužuje dobu do zhoršení symptomů je dobře tolerována

47 Závěr (2) Odpověď na léčbu Tarcevou je ovlivněna (statisticky významně): pohlavím (více odpovědí u žen) histologickým typem (více odpovědí u adenokarcinomu) kouřením (více odpovědí u nekuřáků) počtem genů pro EGFR (více odpovědí při amplifikaci) (statisticky nevýznamně): přítomností mutace expresí EGFR Prodloužení přežití není vázáno na odpověď

48 Závěr (3) Přežití při léčbě Tarcevou je ovlivněno: počtem genů pro EGFR (delší přežití při amplifikaci, rozdíl mezi přežitím pacientů s amplifikací a bez amplifikace je nevýznamný) expresí EGFR (delší přežití u IHC+, rozdíl mezi přežitím pacientů s expresi a bez exprese je nevýznamný) kouřením (delší přežití u nekuřáků, ale i u kuřáku je výhoda delšího přežití ve srovnání s placebem) Pro délku přežití nemocných s NSCLC léčených Tarcevou není rozhodující přítomnost mutace EGFR

49 FA Shepherd, J Pereira, T Ciuleanu, E Tan, V Hirsh, S Thongprasert, A Bezjak, D Tu, P Santabárbara, L Seymour: –A Randomized Placebo Controlled Study of Erlotinib (OSI-774, Tarceva  ) versus Placebo in Patients with Incurable Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Standard Therapy for Advanced or Metastatic Disease ASCO 2004 M. S. Tsao, A. Sakurada, I. Lorimer, J. Cutz, S. Kamel-Reid, J. Squire, K. Ding, F. Richardson, L. Seymour, F. Shepherd: –Molecular analysis of the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene and protein expression in patients treated with erlotinib in National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC CTG) trial BR.21 ASCO 2005 BR.21: Publikace výsledků

50 Na základě výsledků studie BR.21 je erlotinib registrován k léčbě NSCLC v USA a ve Švýcarsku, v EU registrační řízení probíhá

51

52 Porovnání nákladů na léčbu Srovnání režimůTaxotere 75 mg/m 2 Erlotinib 150 mg Cena léku/1 měsíc39 – Kč (dle povrchu 1,6 – 2,0 m 2 ) ??? Náklady na aplikaciPráce lékárníka, sestry, infúzní roztok, sety, infúzní pumpa … Žádné Návštěvy lékařeKaždé 3 týdnyKaždé 4 týdny (nebo méně) Hlavní toxicita a její zvládání Hematologická Růstové faktory, antibiotika, hospitalizace Kožní Redukce dávky, lokální ošetření Laboratorní vyšetřeníHematologie a biochemie každé 3 týdny, při toxicitě častěji Celkem


Stáhnout ppt "Migrace, proliferace, adheze, invaze, angiogeneza, inhibice apoptózy Výsledky aktivace HER1/EGFR SrcPLC  GAPGrb2ShcNckVavGrb7Crk PKCRas JNK Abl PI3KAkt."

Podobné prezentace


Reklamy Google