Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná registrační studie fáze III hodnotící účinnost a bezpečnost placeba + trastuzumabu + docetaxelu.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná registrační studie fáze III hodnotící účinnost a bezpečnost placeba + trastuzumabu + docetaxelu."— Transkript prezentace:

1 Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná registrační studie fáze III hodnotící účinnost a bezpečnost placeba + trastuzumabu + docetaxelu ve srovnání s pertuzumabem + trastuzumabem+ docetaxelem u nemocných s dosud neléčeným HER2-pozitivním metastatickým karcinomem prsu (CLEOPATRA) J Baselga, J Cortés, S-B Kim, S-A Im, R Hegg, Y-H Im, L Roman, J L Pedrini, T Pienkowski, A Knott, E Clark, M C. Benyunes, G Ross, and S M Swain Baselga et al. N Engl J Med 2011

2 2 1. Slamon et al. N Engl J Med 2001; 2. Nahta & Esteva Oncogene 2007; 3. Franklin et al. Cancer Cell 2004; 4. Baselga et al. J Clin Oncol 2010; 5. Gianni et al. Cancer Res 2010 Suppl 2; 6. Baselga & Swain Clin Breast Cancer 2010 Úvod a cíle studie Léčba režimem s trastuzumabem je v současné době standardem péče o nemocné s metastatickým HER2-pozitivním karcinomem prsu 1 –U většiny nemocných však stále dochází k progresi nemoci 2 Pertuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka a inhibitor dimerizace HER2, která se váže na jiný epitop HER2 než trastuzumab 3 Studie fáze II s nemocných s HER2-pozitivním karcinome prsu ukázaly lepší účinnost a dobrý profil režimů s pertuzumabem + trastuzumabem 4,5 Studie CLEOPATRA hodnotila účinnost a bezpečnost režimu s pertuzumabem a trastuzumabem v první linii léčby nemocných s metastatickým HER2-pozitivním karcinomem prsu 6

3 3 Baselga et al. N Engl J Med 2011 Schéma studie Pacientky s HER2- pozitivním metastatickým karcinomem prsu centrální potvrzení (N=808) Placebo + trastuzumab 1:1 Stratifikační faktory: geografický region a předchozí léčba (neo/adjuvantní chemoterapie podána nebo nepodána) Léky ver studii podávány každé 3 týdny - Pertuzumab/Placebo:úvodní dávka 840 mg, udržovací dávka 420 mg - Trastuzumab:úvodní dávka 8 mg/kg, udržovací dávka 6 mg/kg - Docetaxel:75 mg/m 2, při toleranci zvýšení na 100 mg/m 2 if tolerated Docetaxel* doporučeno≥6 cyklů n=406 n=402 Pertuzumab + trastuzumab Docetaxel* doporučeno≥6 cyklů * 6 cyklů povoleno dle rozhodnutí řešitele PD

4 4 Baselga et al. N Engl J Med 2011 Klíčová kritéria pro zařazení Centrálně potvrzený HER2-pozitivní (IHC 3+ a/nebo FISH-pozitivní s poměrem ≥2,0) neresekabilní lokálně rekurentní nebo metastatický karcinom prsu Měřitelné a/nebo neměřitelné onemocnění Vstupní hodnota ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50 % Ne více než jeden než hormonální léčby pro metastatický karcinom prsu před randomizací (Neo)adjuvantní systémová chemoterapie karcinomu prsu zahrnující trastuzumab a/nebo taxan povolena, pokud interval bez nemoci dosáhl ≥12 měsíců Bez anamnézy městnavého srdečního selhávání nebo poklesu LVEF na < 50 % v průběhu nebo po ukončení léčby trastuzumabem

5 5 Baselga et al. N Engl J Med 2011 Cíle studie Primární cíl –Nezávislé hodnocené přežití bez progrese (PFS) Sekundární cíle –Celkové přežití (OS) –četnost odpovědí (ORR) –Bezpečnost –Přežití bez progrese (PFS) dle hodnocení řešiteli –Trvání odpovědi –Hodnocení biomarkerů a korelace s klinickými výsledky –Doba do progrese příznaků

6 6 Baselga et al. N Engl J Med 2011 Statistika Přežití bez progrese –K zajištění 80% síly pro detekci 33% zlepšení nezávisle hodnoceného přežití bez progrese (poměr rizik 0,75) při dvoustranné úrovni významnosti 5 % je nutno zařadit 800 pacientek a hodnotit ~381 příhod. Celkové přežití –K zajištění 80% síly pro detekci 33% zlepšení celkového přežití (poměr rizik 0,75) při dvoustranné úrovni významnosti 5 % je nutno zařadit 800 pacientek a hodnotit ~385 příhod. –provedení průběžné analýzy celkového přežití (při asi 50 % příhod nutných pro konečnou analýzu) byla naplánováno na dobu primárního nezávislého hodnocení přežití bez progrese

7 7 Baselga et al. N Engl J Med 2011 Vstupní charakteristiky (I) ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status Placebo + trastuzumab + docetaxel (n = 406) Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (n = 402) Střední věk, roky (rozptyl) 54,0 (27–89) 54,0 (22–82) Region, n (%) Asie Evropa Severní Amerika Jižní Amerika 128 (31,5) 152 (37,4) 68 (16,7) 58 (14,3) 125 (31,1) 154 (38,3) 67 (16,7) 56 (13,9) ECOG PS, n (%) 0 1 ≥2 248 (61,1) 157 (38,7) 1 (0,2) 274 (68,2) 125 (31,1) 3 (0,7)

8 8 Baselga et al. N Engl J Med 2011 ER = estrogenní receptor; FISH = fluorescenční in situ hybridizace; IHC = imunohistochemie; PgR = progesteronový receptor Placebo + trastuzumab + docetaxel (n = 406) Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (n = 402) Stav HER2 dle IHC, n (%) 0 a Neuvedeno 2 (0,5) 32 (7,9) 371 (91,4) 1 (0,2) 4 (1,0) 47 (11,7) 350 (87,1) 1 (0,2) Stav HER2 dle FISH, n (%) Pozitivní Negativní Neuvedeno 383 (94,3) 4 (1,0) 19 (4,7) 384 (95,5) 1 (0,2) 17 (4,2) Stav hormonálních receptorů, n (%) ER- a/nebo PgR-pozitivní ER- a PgR-negativní Neznámo 199 (49,0) 196 (48,3) 11 (2,7) 189 (47,0) 212 (52,7) 1 (0,2) Typ nemoci při skríningu, n (%) Non-viscerální Viscerální 90 (22,2) 316 (77,8) 88 (21,9) 314 (78,1) Vstupní charakteristiky (2)

9 9 Baselga et al. N Engl J Med 2011 Předchozí léčba karcinomu prsu Placebo + trastuzumab + docetaxel (n = 406) Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (n = 402) Předchozí (neo)adjuvantní chemoterapie, n (%) Ano Ne 192 (47,3) 214 (52,7) 184 (45,8) 218 (54,2) Pacientky s předchozí (neo)adjuvantní chemoterapií, n (%) Součásti (neo)adjuvantní léčby*, n (%) Antracyclin Hormony Taxan Trastuzumab 192 (100) 164 (85,4) 97 (50,5) 94 (49,0) 41 (21,4) 184 (100) 150 (81,5) 106 (57,6) 91 (49,5) 47 (25,5) * Součet může převýšit 100 %, protože nemocné mohly být léčeny kombinací více uvedených léků

10 10 Baselga et al. N Engl J Med 2011 Výsledky - účinnost

11 11 Baselga et al. N Engl J Med 2011 Stratifikace dle předchozí léčby a regionu Primární cíl: nezávisle hodnocené přežití bez progrese (PFS) Střední doba sledování: 19,3 měsíce D = docetaxel; T = trastuzumab Počet v riziku Pertuzumab + T + D Placebo + T + D Doba (měsíce) Pertuzumab + T + D: medián 18,5 měs. Placebo + T + D: medián 12,4 měs. Poměr rizik (HR) = 0,62 95% interval spolehlivosti 0,51 ‒ 0,75 p<0,0001 ∆ = 6,1 mědíce Přežití bez progrese (%)

12 12 Baselga et al. N Engl J Med 2011 Nezávisle hodnocené přežití bez progrese v předem definovaných podskupinách Všechny No Yes Evropa Severní Amerika Jižní Amerika Asie <65 let ≥65 let <75 let ≥75 let Bílá Černá Asijská Jiná Viscerální Non-viscerální Pozitivní Negativní Neznám IHC 3+ FISH-pozitivní Ve prospěch placeba Ve prospěch pertuzumabu 01230,5 Stav ER/PgR Typ nemoci Rasa Věková skupina Region (Neo)adjuvantní chemoterapie Stav HER2 Nestratifikovaná analýza 8080,630,52 ‒ 0, ,630,49 ‒ 0, ,610,46 ‒ 0, ,720,53 ‒ 0, ,510,31 ‒ 0, ,460,27 ‒ 0, ,680,48 ‒ 0, ,650,53 ‒ 0, ,520,31 ‒ 0, ,640,53 ‒ 0,78 190,550,12 ‒ 2, ,620,49 ‒ 0,80 300,640,23 ‒ 1, ,680,49 ‒ 0,95 370,390,13 ‒ 1, ,550,45 ‒ 0, ,960,61 ‒ 1, ,720,55 ‒ 0, ,550,42 ‒ 0, ,60 0,49 ‒ 0, ,64 0,53 ‒ 0,78 nHR95% CI ER = estrogenní receptor; FISH = fluorescenční in situ hybridizace; IHC = imunohistochemie; PgR = progesteronový receptor

13 13 Baselga et al. N Engl J Med 2011 Celkové přežití (OS): předem definovaná průběžná analýza Střední doba sledování: 19,3 měsíce, 165 příhod Počet v riziku Pertuzumab + T + D Placebo + T + D Doba (měsíce) Pertuzumab + T + D: 69 příhod Placebo + T + D: 96 příhod Poměr rizik (HR) = 0,64* 95% interval spolehlivosti 0,47 ‒ 0,88 p = 0,0053* * Při průběžné analýze celkového přežití nebyla překročena předem specifikovaná hranice (HR ≤0,603; p≤0,0012) Celkové přežití (%) D = docetaxel; T = trastuzumab

14 14 Baselga et al. N Engl J Med 2011 Nezávislé hodnocení objektivní odpovědi Nemocné s měřitelným nemocněním před randomizací Placebo + trastuzumab + docetaxel (n = 336) Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (n = 343) Četnost odpovědí, n (%) Úplná odpověď, n (%) Částečná odpověď, n (%) 233 (69,3) 14 (4,2) 219 (65,2) 275 (80,2) 19 (5,5) 256 (74,6) p = 0,0011* Stabilizace nemoci, n (%)70 (20,8)50 (14,6) Progrese nemoci, n (%)28 (8,3)13 (3,8) Nehodnotitelné nebo nehodnocené, n (%)5 (1,5) * Výsledek statistického hodnocení je považován za exploratorní

15 15 Baselga et al. N Engl J Med 2011 Dle předchozí léčby trastuzumabem Výsledky – účinnost, exploratorní analýza

16 16 Baselga et al. N Engl J Med 2011 Nezávislé hodnocení přežití bez progrese (PFS) u nemocných s (neo)adjuvantní léčbou dle předchozí léčby trastuzumabem Placebo + trastuzumab + docetaxel Medián PFS, měsíce Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel Medián PFS, měsíce Poměr rizik (interval spolehlivosti) Předchozí (neo)adjuvatnní léčba trastuzumabem (n = 88) 10,416,9 0,62 (0,35 ‒ 1,07) Bez předchozí (neo)adjuvatnní léčby trastuzumabem (n = 288) 12,621,6 0,60 (0,43 ‒ 0,83)

17 17 Baselga et al. N Engl J Med 2011 Výsledky - bezpečnost

18 18 Baselga et al. N Engl J Med 2011 Ukončení léčby (populace pro hodnocení bezpečnosti) * Nedodržení protokolu, ztráta z evidence, jiné Placebo + trastuzumab + docetaxel (n = 397) Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (n = 407) Bezpečnostní důvody, n (%) Nežádoucí příhoda Úmrtí 31 (7,8) (7,4) 23 7 Jiné důvody, n (%) Progrese nemoci Odmítnutí léčby Jiné* 248 (62,5) (49,9) Celkem, n (%)279 (70,3)233 (57,2)

19 19 Baselga et al. N Engl J Med 2011 Expozice Placebo + trastuzumab + docetaxel (n = 397) Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (n = 407) Léčba ve studii Střední doba na jakékoli léčbě, měsíce11,818,1 Docetaxel Střední dávková intenzita, mg/m 2 /týden Počet podaných cyklů, medián (rozptyl) 24,8 8 (1 ‒ 41) 24,6 8 (1 ‒ 35)

20 20 Baselga et al. N Engl J Med 2011 Kardiální bezpečnost Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (n = 407) Placebo + trastuzumab + docetaxel (n = 397) Systolická dysfunkce levé komory (všechny stupně) 4,4 %8,3 % Systolická dysfunkce levé komory (stupeň >3) 1,2 %2,8 % Pokles ejekční frakce levé komory na <50% a o ≥10 procentních 3,8 %6,6 %

21 21 Baselga et al. N Engl J Med 2011 Nežádoucí příhody (všechny stupně) Incidence ≥25 % nebo rozdíl mezi rameny ≥5 % Nežádoucí příhoda, n (%) Placebo + trastuzumab + docetaxel (n = 397) Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (n = 407) Průjem184 (46,3)272 (66,8) Alopecie240 (60,5)248 (60,9) Neutropenie197 (49,6)215 (52,8) Nauzea165 (41,6)172 (42,3) Únava146 (36,8)153 (37,6) Rash96 (24,2)137 (33,7) Pokles chuti k jídlu105 (26,4)119 (29,2) Zánět sliznic79 (19,9)113 (27,8) Astenie120 (30,2)106 (26,0) Periferní otok119 (30,0)94 (23,1) Zácpa99 (24,9)61 (15,0) Febrilní neutropenie30 (7,6)56 (13,8) Suchost kůže17 (4,3)43 (10,6)

22 22 Baselga et al. N Engl J Med 2011 Nežádoucí příhody stupně ≥3 (s incidencí ≥5 %) Nežádoucí příhoda, n (%) Placebo + trastuzumab + docetaxel (n = 397) Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (n = 407) Neutropenie182 (45,8)199 (48,9) Febrilní neutropenie30 (7,6)56 (13,8) Leukopenie58 (14,6)50 (12,3) Průjem20 (5,0)32 (7,9)

23 23 Baselga et al. N Engl J Med 2011 Závěry Kombinace pertuzumabu s trastuzumabem a docetaxelem vedl při srovnání s placebem s trastuzumabem a docetaxelem k významnému prodloužení přežití bez progrese při užití v první linii léčby nemocných s metastatickým HER2-pozitivním karcinomem prsu, a to bez zvýšení kardiálních toxických účinků.


Stáhnout ppt "Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná registrační studie fáze III hodnotící účinnost a bezpečnost placeba + trastuzumabu + docetaxelu."

Podobné prezentace


Reklamy Google