Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Kontrolou angiogeneze ke kontrole růstu nádoru. Obsah Angiogeneze je klíčovým faktorem růstu nádoru Bevacizumab se selektivně váže na VEGF, inhibuje angiogenezi.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Kontrolou angiogeneze ke kontrole růstu nádoru. Obsah Angiogeneze je klíčovým faktorem růstu nádoru Bevacizumab se selektivně váže na VEGF, inhibuje angiogenezi."— Transkript prezentace:

1 Kontrolou angiogeneze ke kontrole růstu nádoru

2 Obsah Angiogeneze je klíčovým faktorem růstu nádoru Bevacizumab se selektivně váže na VEGF, inhibuje angiogenezi a kontinuálně kontroluje růst nádoru Selektivní vazba bevacizumabu na VEGF má několik účinků –regrese nádorové cévní sítě –inhibice růstu nových cév –snížení propustnosti zbývajících cév Bevacizumab v první linii léčby prokázanou kontrolou růstu nádoru maximalizuje klinický benefit Pokračujte v léčbě bevacizumabem, prodlužte inhibici angiogeneze a zachovejte kontrolu růstu nádoru Souhrn 2

3 Angiogeneze je klíčovým faktorem růstu nádoru

4 Angiogeneze je klíčovým faktorem vzniku mnoha typů nádorů 1 Nádor o velikosti >2 mm v průměru potřebuje ke svému přežití a růstu nezávislé cévní zásobení 1–4 1. Folkman. In: Kufe, Pollock, Weichselbaum, eds. Cancer Medicine (Holland). 6th ed. Hamilton, Ontario: BC Decker; 2000; 2. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 3. Folkman. NEJM 1971; 4. Folkman. J Natl Cancer Inst

5 VEGF je časný a persistentní faktor podporující nádorovou angiogenezi 1–4 K tvorbě nových cév potřebuje nádor trvale VEGF 5 VEGF je trvale exprimován po celou dobu progrese nádoru, a to i v době kdy jsou aktivovány sekundární signální cesty 2,3,6,7 5 VEGF bFGF TGFβ-1 VEGF bFGF TGFβ-1 PLGF VEGF bFGF TGFβ-1 PLGF PD-ECGF VEGF bFGF TGFβ-1 PLGF PD-ECGF Pleiotrophin Pokračující exprese VEGF 3 1. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 2. Kim, et al. Nature 1993; 3. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins;2005; 4. Ferrara, et al. Nat Med 2003; 5. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 6. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 7. Melnyk, et al. J Urol 1999

6 Angiogeneze je zprostředkována interakcí mezi VEGF a jeho receptory 1 – Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Baka, et al. Expert Opin Ther Targets 2006; 4. Morabito, et al. Oncologist 2006; 5. de Vries, et al. Science 1992; 6. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 7. Jain. Science 2005; 8. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 9. Jain. Nat Med 2001; 10. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 11. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 12. Hu, et al. Am J Pathol 2002 VEGF Receptor VEGF Podporuje přežití existujících endotelových buněk 1,2,6–8 Přispívá k cévním abnormalitám 1,2,6,7,9 Interakce mezi ligandem VEGF a receptory pro VEGF je klíčovým mediátorem angiogeneze Stimuluje růst nových cév 1,2,6–8,10 Zvyšuje propustnost cév 11,12

7 Vysoká hladina VEGF souvisí se špatnými klinickými výsledky 1– Hicklin, Ellis. JCO 2005; 2. Ferrara. Endocr Rev 2004; 3. Ferrara, et al. Nat Rev Drug Discov 2004; 4. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 5. Kaya, et al. Respir Med 2004; 6. Des Guetz, et al. Br J Cancer 2006; 7. O’Byrne, et al. Br J Cancer 2000; 8. Yuan, et al. Int J Cancer (Pred Oncol) 2000; 9. Imoto, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 10. Galizia, et al. Clin Cancer Res 2004; 11. Ishigami, et al. Br J Cancer 1998; 12. Escudier, et al. Lancet 2007; 13. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 14. Ferrara, Davis-Smyth. Endocr Rev 1997 Kratší celkové přežití 6,12 Častější progrese nemoci 1,4,9 Vyšší riziko relapsu 6,8 Zvýšená propustnost cév 4 Vysoká hladina VEGF Špatná prognóza 5–8,14

8 Bevacizumab se selektivně váže na VEGF, inhibuje angiogenezi a kontinuálně kontroluje růst nádoru

9 Bevacizumab se selektivně váže na VEGF, inhibuje angiogenezi a kontinuálně kontroluje růst nádoru 1,2 9 Bevacizumab Receptor VEGF VEGF 1. Avastin Summary of Product Characteristics; 2. Presta, et al. Cancer Res 1997; 3. Avastin prescribing information, Bevacizumab brání vazbě VEGF na receptory 1,2 Bevacizumab má dlouhý eliminační poločas (přibližně 20 dní) což může přispívat k trvalé kontrole růstu nádoru 3

10 Selektivní inhibice VEGF podporuje možnost kombinované léčby a zabraňuje „necílové“ toxicitě 1–6 Selektivní inhibice VEGF může –přispívat k možnosti kombinovat bevacizumab s chemoterapií 1–4 –zabránit projevům „necílové“ toxicity, kterou pozorujeme při strategiích, které inhibují více signálních cest 3– Hicklin, Ellis. JCO 2005; 2. Presta, et al. Cancer Res 1997; 3. Baka, et al. Expert Opin Ther Targets 2006; 4. Morabito, et al. Oncologist 2006; 5. Jain, et al. Nat Clin Pract Oncol 2006; 6. Verheul, Pinedo. Nat Rev Cancer 2007

11 Bevacizumab může být účinně kombinován s konvenční léčbou 1– Avastin Summary of Product Characteristics; 2. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 3. Sandler, et al. NEJM 2006; 4. Escudier, et al. Lancet 2007; 5. Miller, et al. NEJM 2007; 6. Grothey, et al. JCO 2008; 7. Tebbutt, et al. JCO 2010; 8. Sobrero, et al. Oncology 2009; 9. Fuchs, et al. JCO 2007; 10. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 11. Robert, et al. JCO 2011 První linie metastatický kolorektální karcinom Prokázaná účinnost při kombinaci s První linie nemalobuněčný plicní karcinom Prokázaná účinnost při kombinaci s První linie metastatický karcinom prsu Prokázaná účinnost při kombinaci s První linie metastatický karcinom ledviny Prokázaná účinnost při kombinaci s Kapecitabin Režimy s platinou Paklitaxel Kapecitabin

12 Bevacizumab má řadu účinků, které přispívají k vyšší účinnosti léčby ve srovnání s konvenčními léky 1–20 1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. O’Connor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16. Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. J Hepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res 2009 Regrese existující nádorové cévní sítě 1–3 Inhibice růstu nových cév 1–3,8 Konsistentně vyšší četnost odpovědí 4–7 Pokračující kontrola růstu nádoru 8–10 Redukce ascitu a výpotků 2,3,11,14–20 Snížení propustnosti přetrvávájících cév 11–13 12

13 Regrese nádorové cévní sítě

14 Bevacizumab vede k regresi existující nádorové cévní sítě 1– Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Hu, et al. Am J Pathol 2002 Bez bevacizumabuS bevacizumabem

15 Redukce nádorové cévní sítě je spojena se zmenšením nádoru O’Connor, et al. Clin Cancer Res 2009; 2. Tobelem. Targ Oncol 2007; 3. Yuan, et al. PNAS USA 1996; 4. Willett, et al. Nat Med 2004; 5. Lee, et al. Cancer Res 2000; 6. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 7. Tong, et al. Cancer Res 2004; 8. Rowe, et al. J Pediatr Surg 2000 Zmenšení nádoru 8 Regrese nádorové cévní sítě 1-6 Snížení průtoku krve nádorem, váhy a objemu nádoru 2,4,6,8 Snížená hustota mikrocév 1,2,4–7

16 K zobrazení ex vivo nádorové cévní sítě byla použita počítačová mikro-angiografie u modelu s xenoimplantátem lidského kolorektálního karcinomu při léčbě protilátkou G6-31 proti VEGF Během 48 hodin po podání G6-31 byla patrná významná redukce objemu cév i nádoru 1 1. O’Connor, et al. Clin Cancer Res Preklinický důkaz 1: podání protilátky proti VEGF antibody je spojeno s významnými efekty již po zahájení léčby 1 KontrolaAnti-VEGF Obrázek použit se souhlasem O’Connor JP, et al. Clin Cancer Res 2009;15:6674–82, Figure 1B

17 Preklinický důkaz 2: pokles hustoty mikrocév 1 Účinek bevacizumabu* na hustotu mikrocév byl studován u imunodeficientní myši s lidským adenokarcinomem tlustého střeva (LS174T). 1 Zvířatům podán intraperitoneálně nebo intravenózně bolus 0,2 ml bevacizumabu (492  g/ml) nebo fyziologického roztoku. Měření prováděna v různých časem mezi 6 hodinami a 11 dny po léčbě. Ve srovnání s kontrolami vedla anti- VEGF léčba k významnému (p<0,05) poklesu propustnosti nádorových cév a cévního objemu v nádoru LS174T a k rychlé regresi cév. 1. Yuan, et al. PNAS USA Kontrola Anti-VEGF léčba Před léčbou Den 3 Den 7 * Preklinický účinek byl pozorován při užití A4.6.1, myší obdoby bevacizumabu. Obrázek z Yuan F, et al. PNAS USA 1996;93(25):14765–70. Copyright 2009 National Academy of Sciences, USA

18 Preklinický důkaz 3: významný pokles váhy nádoru 1,2 Myším Rag2 KO; hum-X VEGF KI implantovány xenoimplantáty lidského plicního karcinomu (Calu-6) 1. Po 24 hodinách zvířatům podán intraperitoneálně bevacizumab v dávce 5,0; 0,5 a 0,05 mg/kg, dvakrát týdně, 35 dní. Ve srovnání s kontrolami vedl bevacizumab ve všech dávkách k poklesu hmotnosti nádoru, při dávce 5 mg/kg byl rozdíl signifikantní (p<0,001). 1. Yeung, et al. Cancer Res 2010; 2. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs * p<0,001 Upraveno se souhlasem Yeung YA, et al. Cancer Res 2010;70:3269–77, Figure 4B Vliv bevacizumabu na hmotnost nádoru Hmotnost nádoru (gramy) KontrolaBevacizumabBevacizumabBevacizumab 5 mg/kg0,5 mg/kg0,05 mg/kg

19 Důkazy ze studií fáze I: snížení průtoku krve nádorem a objemu krve Willett, et al. Nat Med 2004 Šesti nemocným s primárním lokálně pokročilým adenokarcinomem konečníku podán bevacizumab v dávce 5 mg/kg, po 2 týdnech pokračováno kombinaci bevacizumab plus 5-FU a zevní radioterapie. Operace provedena v odstupu 7 týdnů po dokončení léčby. U čtyř z pěti hodnocených nemocných snížil bevacizumab průtok krve o 40 – 44 % a objem krve v nádoru o 16–39 % U jednoho nemocného prokázána sigmoideoskopií provedenou 12 dní po prvním podání bevacizumabu více než 30% regrese nádoru Plné čáry zobrazují významnou (p<0,05) redukci Obrázek použit se souhlasem Macmillan Publishers Ltd: Willett, et al. Nat Med;10(2):145–7, copyright 2004 Vliv bevacizumabu na průtok krve (A) a objem krve (B) Průtok krve (ml/min/100 g tkáně)Objem krve (ml/100 g tkáně) Před léčbou Den 12 Pacient

20 Inhibice růstu nových cév

21 Bevacizumab inhibuje růst nových cév 1– Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008 Bez bevacizumabuS bevacizumabem

22 Inhibice růstu nových cév vede ke zpomalení růstu nádoru 1– Tobelem. Targ Oncol 2007; 2. Borgström, et al. Cancer Res 1996; 3. Borgström, et al. Prostate 1998; 4. Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010 Potlačená angiogenní aktivita 2 Inhibice růstu nových cév 1–3 Zpomalení růstu nádoru 4

23 anti-VEGF 3x Preklinický důkaz 1: zpomalení růstu nádoru 1 Myším byly implantovány xenoimplantáty lidského kolorektálního karcinomu (SW620) 1. Dvakrát týdně po dobu 3 týdnů nebo do ukončení studie byla podávána protilátka proti VEGF: ‒ byly použity anti-VEGF protilátky B a B jako obdoba bevacizumabu. Léčba anti-VEGF protilátkou ve srovnání s kontrolami: –inhibice nádoru byla účinnější pokud léčba pokračovala delší dobu, –bylo to spojeno s významně (p<0,05) prodlouženým přežitím ve srovnání s kontrolními zvířaty Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010 Grafy použity se souhlasem Bagri A, et al. Clin Cancer Res 2010;16:3887–900, Figures 2A and B *Léčba 3 týdny † Léčba do konce studie. Redukce růstu nádoru při delší anti-VEGF léčbě 1 Průměrný objem nádoru (mm 3 ) Dny Dlouhodobá léčba † Krátkodobá léčba* Kontrola Větší prodloužení přežití u zvířat léčených déle 1 Zvířata pokračující ve studii (%) Dny Kontrola anti-VEGF do konce studie anti-VEGF 3x

24 Inhibice růstu nových cév vede ke kontinuální kontrole růstu nádoru 1– Blazer, et al. JCO 2008; 2. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 3. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 4. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 5. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008 Bez bevacizumabuS bevacizumabem

25 Snížení propustnosti zbývajících cév

26 Bevacizumab snižuje propustnost cév indukovanou VEGF 1–3 (snížení propustnosti cév bývá označováno též jako normalizace cévní sítě ) Willett, et al. Nat Med 2004; 2. Yuan, et al. PNAS USA 1996: 3. Brasch, et al. J Magn Reson Imaging 1997 Bez bevacizumabuS bevacizumabem

27 Snížení propustnosti zbývající cévní sítě má protinádorový účinek 1,2 27 Redukce průměru cév 4 Snížení mezibuněčného tlaku tekutin 1–3 Snížení propustnosti cév 5,6 1. Willett, et al. Nat Med 2004; 2. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 3. Tobelem. Targ Oncol 2007; 4. Yuan, et al. PNAS USA 1996; 5. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 6. Prager, et al. Mol Oncol 2010 Snížení propustnosti cév 1–4

28 Preklinický důkaz 1: snížení propustnosti cév 1 Endotelové buňky lidské pupeční šňůry kultivované do vytvoření souvislé vrstvy na polyesterových membránách pokrytých želatinou byly vystaveny nádorovému VEGF s bevacizumabem nebo bez bevacizumabu 1 Propustnost jednobuněčné vrstvy byla stanovena pomocí difuze fenolové červeni během 60 minut ve srovnání s difuzí přes membránu bez buněk. 1 Bevacizumab redukoval cévní propustnost v přítomnosti VEGF získaného z buněčné linie lidského karcinomu prsu (MDA-MB231) 1 1. Prager, et al. Mol Oncol *p<0,05 Graf z Molecular Oncology, 4, Prager GW, , Copyright 2010, se souhlasem Elsevier Procento propustnosti

29 Preklinický důkaz 2: snížená propustnost cév, pleurální výpotek a ascites 1 Novozélandským králíkům podány nitrožilně bevacizumab nebo vehikulum a v odstupu 30 minut intrapleurálně injekce talku nebo nitrátu stříbra 1 Propustnost cév hodnocena měřením koncentrace Evansovy modři v pleurální tekutině v různých obdobích až 7 dní po injekci Bevacizumab během 3 dní významně (p=0,034) snížil propustnost cév Ribeiro, et al. Respirology 2009 Objem pleurální tekutiny a skóre makroskopických pleurálních adhezí byly ve srovnání s kontrolami redukovány též u zvířat léčených bevacizumabem. ‒ dle těchto nálezů může bevacizumab v tomto modelu snížit množství pleurálního výpotku a ascitu. *Měřeno koncentrací Evansovy modři. Graf z Ribeiro SC, et al. Respirology;14: ©2009. Se svolením John Wiley & Sons, Inc. Účinek bevacizumabu na propustnost pleurálních cév Pleurální výpotek indukovaný talkem Pleurální výpotek indukovaný nitrátem stříbra Pleurální tekutina* (µg)  Bez bevacizumabu  S bevacizumabem Účinek bevacizumabu objem pleurální tekutiny Objem pleurální tekutiny (ml) Pleurální výpotek indukovaný talkem Pleurální výpotek indukovaný nitrátem stříbra Dny Bez bevacizumabu S bevacizumabem Data neuvedena ‡ p < 0,05

30 Bevacizumab v první linii léčby prokázanou kontrolou růstu nádoru maximalizuje klinický benefit

31 Bevacizumab v první linii prodlužuje kontrolu nemoci ve srovnání se samotnou konvenční léčbou 1–4 Bevacizumab prokázaa významný klinický benefit v několika klíčových studiích 1. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Sandler, et al. NEJM 2006; 3. Gray, et al. JCO 2009; 4. Escudier, et al. Lancet IFL = irinotekan/5-fluorouracil/ CP = karboplatina/paklitaxelIFN = interferon leukovorin Primární cíl OS 1 Primární cíl OS 2 Primární cíl PFS 3 Regulatorní primární cíl PFS 4* Metastatický karcinom ledviny Metastatický kolorektální karcinom Metastatický karcinom prsu HR = 0,79 (p = 0,003) Měsíce Nemalobuněčný plicní karcinom Měsíce PlaceboBevacizumab + IFL CPBevacizumab + CP PaklitaxelBevacizumab + paklitaxel IFNBevacizumab + IFN HR = 0,660 (p < 0,0001)HR = 0,483 (p < 0,0001)HR = 0,63 (p = 0,0001) Ve studii AVOREN 4 bylo původním primárním cílem zhodnocení celkového přežití. K sekundárním cílům patřilo zhodnocení přežití bez progrese a bezpečnosti. Protože v průběhu studie bylo registrováno použití nových aktivních léků, které mohly celkové přežití ovlivnit, souhlasily regulatorní orgány, že hlavním hodnocením účinnosti bude přežití bez progrese OS = celkové přežití, PFS = přežití bez progrese

32 Inhibice angiogeneze bevacizumabem v první linii prodlužuje kontrolu růstu nádoru ve srovnání se samotnou konvenční léčbou 1–4 V klíčových studiích vedlo přidání bevacizumabu ke konvenční léčbě k prodloužení přežití bez progrese o 38 až 97 % ve srovnání se samotnou konvenční chemoterapií 1–4 1. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Gray, et al. JCO 2009; 3. Sandler, et al. NEJM 2006; 4. Escudier, et al. Lancet IFL = irinotekan/5-fluorouracil/ CP = karboplatina/paklitaxelIFN = interferon leukovorin Přežití bez progrese u různých typů nádorů Metastatický kolorektální karcinom Metastatický karcinom prsu Nemalobuněčný plicní karcinom Metastatický karcinom ledviny PlaceboBevacizumab + IFL (n = 411)(n = 402) CPBevacizumab + CP (n = 433(n = 417) PaklitaxelBevacizumab + paklitaxel (n = 354)(n = 368) IFNBevacizumab + IFN (n = 322)(n = 327) HR = 0,66 (p = 0,003)HR = 0,54 (p < 0,0001)HR = 0,483 (p < 0,0001)HR = 0,63 (p = 0,0001) Měsíce

33 Inhibice angiogeneze bevacizumabem v první linii má vyšší protinádorový účinek než samotná konvenční léčba 1–4 V klíčových studiích vedlo přidání bevacizumabu ke konvenční léčbě ke zvýšení četnosti odpovědí o10 až 25 %* ve srovnání se samotnou konvenční chemoterapií 1–4 1. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Klencke, et al. ASCO 2008 (Abstract and poster); 3. Sandler, et al. NEJM 2006; 4. Escudier, et al. Lancet IFL = irinotekan/5-fluorouracil/ CP = karboplatina/paklitaxelIFN = interferon leukovorin *Data udávají absolutní vzestup četnosti odpovědí PlaceboBevacizumab + IFL (n = 411)(n = 402) CPBevacizumab + CP (n = 392(n = 381) PaklitaxelBevacizumab + paklitaxel (n = 243)(n = 229) IFNBevacizumab + IFN (n = 289)(n = 306) Procento Vyšší četnost odpovědí pří léčbě bevacizumabem Metastatický kolorektální karcinom Metastatický karcinom prsu Nemalobuněčný plicní karcinom Metastatický karcinom ledviny Procento (p = 0,004 ) (p < 0,001)(p<0,0001)(p = 0,0001)

34 Bevacizumab v první linii prokazatelně přináší benefit přežití (celkové přežití a/nebo přežití bez progrese) u různých typů nádorů 1– Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Sandler, et al. J Thorac Oncol 2010; 3. Gray, et al. JCO 2009; 4. Escudier, et al. Lancet 2007 První linie metastatický kolorektální karcinom prokázaný benefit celkového přežití HR 0,660 (p<0,0001) První linie nemalobuněčný plicní karcinom prokázaný benefit celkového přežití HR 0,79 (p<0,003) První linie metastatický karcinom prsu prokázaný benefit přežití bez progrese HR 0,483 (p<0,0001) První linie metastatický karcinom ledviny prokázaný benefit přežití bez progrese HR 0,63 (p<0,0001)

35 Pokračování v léčbě bevacizumabem - prodloužení inhibice angiogeneze a zachování kontroly růstu nádoru

36 VEGF je exprimován trvale během celého růstu a vývoje nádoru 1–5 VEGF je trvalé exprimován během progrese nádoru a podporuje nádorovou angiogenezi i v době, kdy jsou aktivovány sekundární signální cesty 2,3,6,7 36 VEGF bFGF TGFβ-1 VEGF bFGF TGFβ-1 PLGF VEGF bFGF TGFβ-1 PLGF PD-ECGF VEGF bFGF TGFβ-1 PLGF PD-ECGF Pleiotrophin Trvalá exprese VEGF 3 1. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 2. Kim, et al. Nature 1993; 3. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7 th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005; 4. Ferrara, et al. Nat Med 2003; 5. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 6. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 7. Melnyk, et al. J Urol 1999

37 Cílení inhibice signální cesty VEGF bevacizumabem je prokázanou strategií protinádorové léčby VEGF je exprimován kontinuálně a je geneticky stabilní 1,2 1. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005; 2. Mukhopadhyay, Datta. Semin Cancer Biol 2004 Geneticky stabilní VEGF Bevacizumab VEGF 38

38 Prolongovaná inhibice angiogeneze bevacizumabem prodlužuje kontrolu nádoru během doby 1–3 Inhibice VEGF a první linii a dále pokračující je základní strategií v léčbě nemocných s metastatickým onemocněním 1– Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 2. Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010; 3. Grothey, et al. JCO 2008; 4. Galizia, et al. Clin Cancer Res 2004; 5. Mancuso, et al. J Clin Invest 2006; 6. Vosseler, et al. Cancer Res 2005 Bevacizumab v první linii: dosažení kontroly nádoru Pokračující léčba bevacizumabem: udržení kontroly nádoru

39 Preklinický důkaz 1: prolongovaná inhibice angiogeneze bevacizumabem vede k dlouhodobé kontrole růstu nádoru Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010 Data zobrazena do doby než ve studii zůstalo < 50 myší. *Léčba 3 týdny † Léčba do konce studie. Redukce růstu nádoru při delší anti-VEGF léčbě 1 Průměrný objem nádoru (mm 3 ) Dny Dlouhodobá léčba † Krátkodobá léčba* Kontrola Grafy použity se souhlasem Bagri A, et al. Clin Cancer Res 2010;16:3887–900, Figures 2A and B Větší prodloužení přežití u zvířat léčených déle 1 Zvířata pokračující ve studii (%) Dny Kontrola anti-VEGF do konce studie anti-VEGF 3x Myším byly implantovány xenoimplantáty lidského kolorektálního karcinomu (SW620) 1. Dvakrát týdně po dobu 3 týdnu nebo do ukončení studie byla podávána protilátka proti VEGF: ‒ byly použity anti-VEGF protilátky B a B jako obdoba bevacizumabu. Léčba anti-VEGF protilátkou ve srovnání s kontrolami: –inhibice nádoru byla účinnější pokud léčba pokračovala delší dobu

40 Studie fáze III ukazují, že pokračování léčby bevacizumabem až do progrese nemoci prokazatelně přináší klinický benefit 1–6 Vzhledem k trvalé expresi VEGF a možnému obnovení růstu cév… –byly klíčové studie navrženy s pokračováním léčby bevacizumabem do progrese nebo nepřijatelné toxicity 1–6 –se doporučuje aby léčba bevacizumabem pokračovala až do progrese základního onemocnění Saltz, et al. JCO 2008; 2. Saltz, et al. ASCO 2007 (Abstract, poster and oral presentation); 3. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 4. Miller, et al. NEJM 2007; 5. Gray, et al. JCO 2009; 6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Avastin Summary of Product Characteristics Konvenční režimy Léčba bevacizumabem pokračující do progrese

41 Předčasné ukončení léčby bevacizumabem může negativně ovlivnit klinickou účinnost 1,2 Ve studii NO16966 bylo významné prodloužení střední doby přežití bez progrese pozorováno především v podskupině nemocných, u kterých léčba bevacizumabem pokračovala až do progrese 1, Saltz, et al. ASCO GI 2007 (Abstract); 2. Saltz, et al. JCO 2008 Celá populace (menší prodloužení přežití bez progrese 1 ) Střední přežití bez progrese 9,4 vs 8,6 měs. Poměr rizik 0,89 97,5% interval spolehlivosti 0,73-1,08; p=0,1871 Bevacizumab + FOLFOX4 n=349; 255 příhod Placebo + FOLFOX4 n=351; 277 příhod Měsíce Pacienti bez progrese (%) Nemocní s léčbou bevacizumabem pokračující do progrese (signifikantní prodloužení přežití bez progrese 1 ) Střední přežití bez progrese 10,6 vs 8,4 měs. Poměr rizik 0,65 97,5% interval spolehlivosti 0,50-0,84; p=0,1871 Bevacizumab + FOLFOX4 Placebo + FOLFOX4 Dny Pacienti bez progrese (%)

42 Pokračující léčba bevacizumabem může korelovat s klinickým benefitem 1,2 V nerandomizované observační studii BRiTE s bevacizumabem a chemoterapií u nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem bylo střední celkové přežití delší u nemocných, kteří pokračovali v léčbě bevacizumabem i po progresi než u pacientů, u kterých byla při progresi léčba bevacizumabem ukončena (31,8 vs 19,9 měsíce, poměr rizik =0,48, p<0,001) Grothey, et al. JCO 2008; 2. Grothey, et al. ASCO 2007 (Abstract and poster) Nutno potvrdit v prospektivních klinických studiích fáze III PD = progrese nemoci. BRiTE – pokračování léčby bevacizumabem do progrese a po progresi Pravděpodobnost přežití (%) Bevacizumab po PD (n=642) Bez bevacizumabu po PD (n=531) Žádná léčba po PD (n=253) p<0,01 HR=0,49 Měsíce

43 Souhrn

44 Angiogeneze je u mnoha typů nádorů klíčovým faktorem vývoje nádoru 1 VEGF je časným a trvalým faktorem, který aktivuje nádorovou angiogenezi 2–5 Bevacizumab se cíleně váže na VEGF a inhibuje angiogenezi, což vede ke kontinuální kontrole růstu nádoru 6,7 –regrese existující nádorové cévní sítě 8–10 –inhibice růstu nových cév 8–11 –snížení propustnosti přetrvávajících cév 12–14 Přesně cílená inhibice VEGF umožnuje kombinace s konvenční léčbou 6,15–24 Bevacizumab v první linii prokazatelnou kontrolou růstu nádoru maximalizuje klinický benefit 15–17,25,26 Pokračující léčba bevacizumabem prodlužuje inhibici angiogeneze a zachovává kontrolu nádoru 11,15– 17,25,27–29 1. Folkman. In: Kufe, Pollock, Weichselbaum, eds. Cancer Medicine (Holland). 6th ed. Hamilton, Ontario: BC Decker; 2000; 2. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 3. Kim, et al. Nature 1993; 4. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005; 5. Ferrara, et al. Nat Med 2003; 6. Avastin Summary of Product Characteristics; 7. Presta, et al. Cancer Res 1997; 8. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 9. Willett, et al. Nat Med 2004; 10. O’Connor, et al. Clin Cancer Res 2009; 11. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 12. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 13. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 14. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 15. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 16. Sandler, et al. NEJM 2006; 17. Escudier, et al. Lancet 2007; 18. Grothey, et al. JCO 2008; 19. Miller, et al. NEJM 2007; 20. Tebbutt, et al. JCO 2010; 21. Sobrero, et al. Oncology 2009; 22. Fuchs, et al. JCO 2007; 23. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 24. Robert, et al. JCO 2011; 25. Gray, et al. JCO 2009; 26. Bekaii-Saab, et al. ASCO 2010 (Abstract); 27. Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010; 28. Saltz, et al. ASCO GI 2007 (Abstract); 29. Saltz, et al. JCO


Stáhnout ppt "Kontrolou angiogeneze ke kontrole růstu nádoru. Obsah Angiogeneze je klíčovým faktorem růstu nádoru Bevacizumab se selektivně váže na VEGF, inhibuje angiogenezi."

Podobné prezentace


Reklamy Google