Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Antiangiogenní léky - optimalizace léčby nemocných s metastatickým karcinomem prsu Rebecca Dent, MD FRCP(C) 8 October 2010 Sunnybrook Odette Cancer Center.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Antiangiogenní léky - optimalizace léčby nemocných s metastatickým karcinomem prsu Rebecca Dent, MD FRCP(C) 8 October 2010 Sunnybrook Odette Cancer Center."— Transkript prezentace:

1

2 Antiangiogenní léky - optimalizace léčby nemocných s metastatickým karcinomem prsu Rebecca Dent, MD FRCP(C) 8 October 2010 Sunnybrook Odette Cancer Center Toronto, Canada

3 Metastatický karcinom prsu není jedno onemocnění Střední přežití od diagnózy metastatického karcinomu prsu je nejméně 2-3 roky Nově dostupné léky mění průběh nemoci ‘Chronická lymfatická leukémie karcinomu prsu ‘Akutní leukémie karcinomu prsu Rychlá progrese nemoci Rozsáhlé viscerální postižení Resistence k hormonální léčb ě Resistence k chemoterapii Úmrtí během týdnů od diagnózy Dlouhý, indolentní průběh Postižení kostí a měkkých tkání Citlivost k hormonální léčb ě Citlivost k chemoterapii Prodloužené přežití (řada let) Dlouhý, indolentní průběh Postižení kostí a měkkých tkání Citlivost k hormonální léčb ě Citlivost k chemoterapii Prodloužené přežití (řada let) Dva konce spektra Se soulasem Dr. Shailendra Verma, Ottawa

4 Triple negativní onemocnění: definice ER–/PgR–/HER2– ~15 % všech karcinomů prsu Triple-negativní, „basal-like“ Basální, ale nikoli triple negativní 15–40 % jsou ER+, PR+ or HER2+ Triple negativní, ale ne basální 10–30 % může představovat ‘ nádory s nízkou expresí claudinu,’ podtyp s výrazně vysokou expresí markerů kmenových buněk Courtesy of L. Carey Genová analýza Stanovení exprese (IHC)

5 Výběr léčby: účinnost versus toxicita Léčba systémové rekurence karcinomu prsu prodlužuje přežití a zvyšuje kvalitu života, nevede však k vyléčení Je tedy třeba upřednostnit léčbu s minimální toxicitou ÚčinnostToxicita

6 Dotazy publiku

7 Co je vašim standardem léčby časného triple-negativního karcinomu prsu s pozitivními uzlinami? 1.Dose dense AC-T 2.EC-T 3.FEC-D 4.FEC100 5.TC 6.CMF 7.FEC100-CMF 8.TAC 9.AC-týdenní paklitaxel 12 % 14 % 13 % 5 % 8 %odpovědi 4 % publika 2 % 18 % 24 %

8 Odpověď kanadských klinických onkologů? (N=30) FEC-D = 61 % dd AC – paklitaxel = 33 % AC – týdenní paklitaxel = 3 % TC = 3 % Dent and Verma 2010 Oncology Education Canada

9 Kasuistika: anamnéza 38-letá žena, sama si zjistila nádor, invazivní duktální karcinom – 2,5 cm – Grade 3 – negativní uzliny – ER/PR negativní, HER2 negativní Dosud zdravá, bez rodinné anamnézy karcinomu prsu Provedena mastektomie s dissekcí axilly, následně chemoterapie FEC-D

10 Kasuistika: klinický průběh 2 roky po adjuvantní chemoterapie přichází s kašlem, dušností a nádorem na hrudní stěně Biopsie potvrdila invazivní duktální karcinom, ER/PR a HER2 negativní Restaging prokazuje mnohočetné uzly v plicích a mediastinální lymfadenopatii Bez metastáz v játrech a kostech

11 Jakou léčbu byste doporučili této nemocné s metastatickým onemocněním v první linii? 1.Taxan - monoterapii 2.Taxan + bevacizumab 3.Kapecitabin - monoterapie 4.Kapecitabin + bevacizumab 5.Režim s platinou 6.Dublet bez platiny (např. docetaxel + kapecitabin) 7.Jiná léčba 5 % 45 % 3 % 19 %odpovědi 15 %publika 10 % 2 %

12 Co je „standardem léčby“ triple- negativného karcinomu prsu? Neexistují specifická doporučení Minimum literárních dat Několik historických dat je výzvou pro provedení klinické studie u této podskupiny

13 Střední doba od vzdáleného relapsu do úmrtí 22 měsíc ů 9 měsíc ů Dent, et al. Clinical Cancer Res 2007 Triple negativní karcinom prsu Ostatní karcinomy prsu

14 Model metastatického rozsevu Neproduktivní suchý kašel Ale…infiltrace kostní dřeně ?

15 Taxany v léčbě metastatického triple- negativního karcinomu prsu? StudieFázeNIndikaceTaxan Výsledky u triple- negativního karcinomu prsu CALGB III44Metastatické onemocnění, první nebo druhá linie Paklitaxel týdně a každé 3 týdny ORR = 26 % TTF = 2,8 měsíce OS = 8,6 měsíce ECOG III110Metastatické onemocnění, první linie Paklitaxel týdn ě ORR = 11,7 % 4 PFS = 5,3 měsíce AVADO 3 III52Metastatické onemocnění, první linie Docetaxel každé 3 týdny ORR = 23,1 % 4 PFS = 6,1 měsíce 1. Harris, et al. Br Cancer Res 2006; 2. O’Shaughnessy, et al. SABCS Glaspy, et al. EBCC 2010; 4. Roche data on file Retrospektivní analýza podskupin Data z ramene taxan + placebo

16 Kapecitabin v léčbě metastatického triple- negativního karcinomu prsu? StudieFázeNIndikaceTaxan Výsledky u triple- negativního karcinomu prsu Metaanalýza 1 III208Metastatické onemocnění, třetí a vyšší KapecitabinORR = 15 % PFS = 1,7 měsíce RIBBON-1 2 III50Metastatické onemocnění, první linie Kapecitabin + placebo PFS = 4,2 měsíce 1. Rugo, et al. SABCS Glaspy, et al. EBCC 2010 Retrospektivní analýza podskupin Data z ramene kapecitabin ± placebo

17 Má cílená léčba význam u triple- negativního karcinomu prsu?

18 Angiogenní přepnutí a závilost naVEGF Dle Bergers, et al. Nature 2002 Malý nádor (1–2 mm) Avaskulární Dormantní Větší nádor Vaskularizovaný Potenciál metastazovat Angiogenní přepnutí Nadměrná exprese pro-angiogenních signálů, např. VEGF

19 Konsistentní benefit z léčby režimy s bevacizumabem:významné zlepšení přežití bez progrese (PFS) Doba (měsíce) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Pravděpodobnost PFS ,28,0 Bevacizumab + taxan/ antracyklin (n=415) Placebo + taxan/antracyklin (n=207) HR=0,64* (0,52–0,80) p<0,0001 RIBBON-1: kohorta s taxany/antracykliny 3 HR=0,48* (0,39–0,61) p<0,0001 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Pravděpodobnost PFS Doba (měsíce) Bevacizumab + paklitaxel (n=368) Paklitaxel (n=354) 5,8 E2100 (nezávislé hodnocení) 1 1,0 0,8 0,6 0,4 0, Doba (měsíce) HR=0,69* (0,56–0,84) p=0,0002 Bevacizumab + kapecitabin (n=409) Placebo + kapecitabin (n=206) 8,6 5,7 Pravděpodobnost PFS RIBBON-1: kohorta s kapecitabinem 3 1. Gray, et al. JCO 2009; 2. Miles, et al. JCO Robert, et al. ASCO 2009 *S cenzurou při léčbě mimo protokol před průkazem progrese ‡ 15 mg/kg každé 3 týdny; § exploratorní analýza AVADO 2 HR=0,67* (0,54–0,83) p<0,001 § 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Pravděpodobnost PFS Doba (měsíce) 8,1 Bevacizumab ‡ + docetaxel (n=247) Placebo + docetaxel (n=241) 10,0 11,3

20 Analýza přežití bez progrese (PFS) v podskupinách O’Shaughnessy et al. ASCO 2010 Poměr Vstupní rizikový faktorNrizik 95% CI Všechny nemocné24470,64(0,58-0,71) Věk (roky) < ,62(0,56-0,70) ≥655300,70(0,56-0,88) Triple negativní (ER-/PR-/HER2-) Ano6210,63(0,52-0,76) Ne17620,64(0,57-0,73) Viscerální onemocnění Ano17070,66(0,59-0,75) Ne7400,60(0,49-0,74) Počet metastatických lokalit <314630,62(0,54-0,71) ≥39800,64(0,55-0,75) Interval bez nemoci ≤24 měsíců9240,65(0,55-0,77) >24 měsíců15190,63(0,56-0,72) Předchozí (neo)adjuvantní chemoterapie Ano15250,60(0,53-0,68) Ne9220,71(0,60-0,84)

21 Bevacizumab v léčbě triple-negativního karcinomu prsu Studie/rameno Střední přežití bez progrese (PFS) (podskupina) E Paklitaxel (n=110)5,3 Paklitaxel + bevacizumab (n=122)10,6 AVADO 2 Docetaxel + placebo (n=52)6,1 Docetaxel + bevacizumab 15mg/kg (n=59)8,1 RIBBON-1 2 Taxan/antracyklin + placebo (n=46)6,2 Taxan/antracyklin + bevacizumab (n=96)6,5 Kapecitabin + placebo (n=50)4,2 Kapecitabin + bevacizumab (n=87)6,1 ATHENA 3 Režim s taxanem + bevacizumab (n=577)7,2* *Medián PFS vs non-triple negativní podskupina 1. O’Shaughnessy, et al. SABCS Glaspy, et al. EBCC 2010; 3. Smith, et al. Ann Oncol 2010

22 Špatné výsledky u metastatického triple-negativního karcinomu prsu (N=112) Kassam F, Enright K, Dent et al. Clin Breast Cancer 2009 Úvodní léčbaPrvní vzdálený relaps Chemoterapie první linie Střední přežití bez nemoci Chemoterapie druhé linie Chemoterapie třetí linie “Období léčby” 4 týdny9 týdnů12 týdnů

23 Kasuistika: další vývoj Nemocná léčena v klinické studii režimem týdenní abraxan + bevacizumab Kašel zcela ustoupil v prvním cyklu léčby, na CT hrudníku částečná odpověď Po 8 cyklech léčby nový nález na hrudní stěně Vyšetření potvrdilo progresi plicních metastáz

24 Další nové léky pro léčbu triple- negativního karcinomu prsu?

25 Triple-negativní karcinom prsu má podobné klinické a patologické charakteristiky jako karcinom prsu související s BRCA-1 CharakteristikaDědičný BRCA1 Triple-negativní/“basal- like“ 1,2,3 ER/PR/HER2Negative TP53Muta t níMutantní BRCA1Inaktivní při mutaci*Snížená exprese* Exprese gen ů „Basal-like“ HistologieŠpatně diferencovaný (vysoký stupeň) Chemosenzitivita k lékům poškozujícím DNA Vysoce citlivý 1. Perou et al. Nature. 2000; 406: Cleator et al.Lancet Oncol 2007;8: Sorlie et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98: Miyoshi et al. Int J Clin Oncol 2008;13: *Dysfunkce BRCA1 při dědičné mutaci, metylaci promotéru nebo nadměrné expresi HMG nebo ID4 4

26 Mechanismy reparace DNA Peplikační léze Reparace excizí baze PARP1 Jednoduché zlomy Reparace excizí nukleotidu Reparace excizí baze PARP1 Dvojité zlomy Nehomologní spojení konců Homologní rekombinace BRCA1/BRCA2 Signální cesta Fanconiho anemie Reparace prostřednictvím endonukleázy Poškození DNA Buněčná smrt Faktory prostředí (UV, radiace, chemické látky) Normální fyziologie (Replikace DNA, ROS) Hlavní mechanismy reparace DNA Chemoterapie (alkylační látky, antimetabolity) Radioterapie Addukty DNA/poškození bazí Alkyltransferázy Reparace excizí nukleotidu Reparace excizí baze PARP1 Helleday, et al. Nature Reviews 2008

27 Souhrn studií fáze II O’Shaughnessy a Tutt 2009 Triple negativní karcinom prsu 1,2 BRCA1 nebo BRCA2 karcinom prsu 3 Gemcitabin 1000 mg/m 2 karboplatina AUC2 dny 1, 8 Gemcitabin/ karboplatina + BSI-201 i.v. Olaparib 400 mg 2x denně p.o. Olaparib 100 mg 2x denně p.o. Předchozí léčba≤2 režimy≥1 režim Počet nemocných četnost odpovědí, n (%) 7 (16)20 (48)11 (41)6 (22) Počet nemocných 5957 Střední přežití bez progrese (měsíce) 3,36,95,73,8 Střední celkové přežití (měsíce) 7,712,2Neuvedeno 1. O’Shaughnessy, et al. ASCO 2009; 2. O’Shaughnessy, et al. SABCS 2009; 3. Tutt, et al. ASCO 2009

28 OdkazRežimnPředchozí léčbaČetnost odpovědí Doba do progrese Celkové přežití Nagourney JCO 2000 Gem 1g/m 2 D1,8,15 Cis 30mg/m 2 D1,8, %14 týdnů Burch Am J Oncol 2005 Gem 1g/m 2 D1,8,15 Cis 25mg/m 2 D1,8,15 58Antra a taxan32 %31 a 26 týdnů 68 a 54 týdn ů Fuentes Anticancer Drugs 2006 Gem 1,2g/m 2 D1,8 Cis 75mg/m 2 D1 42NeNe81 %15 měsíců28 měsíc ů Heinemann Cancer Chemo Pharmacol 2006 Gem 750mg/m 2 D1,8 Cis 30mg/m 2 D1,8 38Antra, taxan40 %6 měsíců14 měsíc ů Seo Cancer Chemo Pharmacol 2007 Gem 1,250mg/m 2 D1,8 Cis 75mg/m 2 D1 30Taxan30 %7 měsíců15 měsíc ů Tas Invest New Drugs 2008 Gem 2g/m 2 D1,8 Cis 50mg/m 2 D1,8 27Antra, taxan26 %7 měsíc ů Kim Cancer Res Treat 2008 Gem 1g/m 2 D1,8 Cis 60mg/m 2 38Antra nebo taxan29 %5 měsíc ů 20 měsíc ů Chew JCO 2009Gem 1g/m 2 D2,8 Cis 25mg/m 2 D1– léčeno26 %11 a 13 měsíc ů Somali Chemotherapy 2009 Gem 1g/m 2 D1, 8 Cis 30mg/m 2 31Antra a taxan26 %4 měsíc ů 10 months Courtesy of Dr. Sarah Taylor Gemcitabin a cisplatina u metastatického karcinomu prsu

29 Kasuistika: další vývoj Nemocná léčena cisplatinou 25 mg/m 2 + gemcitabin 750 mg/m 2 d1, 15 a 21 každé 4 týdny Výborné klinické a radiologické zlepšení Opakovaná trombocytopenie vyžadující vynechání nebo redukci dávky gemcitabinu Podáno 5 cyklů, progrese Jaká další anti-angiogenní léčba je dostupná?

30 BevacizumabSunitinibSorafenib (1. linie) s paklitaxelem POZITIVNÍ, fáze III (722 pac.) 1 Bevacizumab + paklitaxel vs paklitaxel SAMOTNÝ PFS 5,8 vs, 11,3 měsíce; P<0,0001, OS ns, E2100 NEGATIVNÍ, fáze III (493 pac.) Sunitinib + paklitaxel vs bevacizumab + paklitaxel ukončena pro neúčinnost Fáze II (237 pac.) 9 Sorafenib + paklitaxel vs placebo + paklitaxel PFS 5,6 vs 6,9 měsíce p=0,09 TTP 5,6 vs 8,1 měsíce p= 0,02 (1. linie) s docetaxelem POZITIVNÍ, fáze III (736 pac. ve 3 ramenech) 2 Bevacizumab + docetaxel vs docetaxel + placebo PFS 8,1 vs 10,0 měsíce; P<0,001, OS ns, AVADO NEGATIVNÍ, fáze III (550 pac) 6 Sunitinib + docetaxel vs docetaxel SAMOTNÝ PROBÍHÁ (fáze II) (1. linie) s taxanem nebo kapecitabinem POZITIVNÍ, fáze II (1 237 pac.) 3 PFS 5,7 vs, 8,6 měsíce pro kapecitabin (615 pac.), 8,0 vs 9,2 pro taxan (622 pac.) RIBBON-1 POZITIVNÍ, fáze III 229 pac.) – linie 10 Sorafenib + kapecitabin vs placebo + kapecitabin PFS 4,1 vs 6,4 měsíce p<0,0006 (2. linie) s jinou léčbou: gemcitabin, vinorelbin POZITIVNÍ, fáze III (684 pac.) 4 CT vs CT plus bevacizumab PFS 5,1 vs 7,2 měsíce RIBBON-2 NEGATIVNÍ, fáze III (482 pac.) 7 Sunitinib (monoterapie) vs kapecitabin (monoterapie) – 2./3. linie PROBÍHÁ (fáze II) (3. linie) s kapecitabinem v současné době nejsou registrovány pro kombinaci NEGATIVNÍ, fáze III (462 pac.) 5 Bevacizumab + kapecitabin vs kapecitabin SAMOTNÝ: vyšší ORR (19,8 % vs 9,1 %; P=0,001); PFS 4,86 vs 4,17 měsíce NEGATIVNÍ, fáze III (442 pac.) 8 Sunitinib + kapecitabin vs placebo + kapecitabin Přehled antiangiogenní léčby (laskavě poskytl Prof. D. Miles) 1. Gray, et al. JCO 2009; 2. Miles, et al. JCO 2010; 3. Robert, et al. ASCO 2009; 4. Brufsky, et al. SABCS 2009; 5. Miller, et al. JCO 2005; 6. Bergh, et al. ASCO 2010; 7. Barrios, et al. SABCS 2009; 8. Crown, et al. ASCO 2010; 9. Gradishar, et al. SABCS 2009; 10. Baselga, et al. SABCS 2009

31 Triple negativní karcinom prsu - souhrn Triple negativní karcinom prsu je agresivní onemocnění mediánem přežití 9–12 měsíců Režimy s bevacizumabem jsou účinné u všech typů karcinomu prsu, včetně triple negativního Účinnost nových léků musí být prokázána ve studiích fáze III (inhibitory PARP) Urgentní potřeba spolupráce při identifikace přijatelných standardů léčby triple.negativního karcinomu prsu a prediktorů účinnosti


Stáhnout ppt "Antiangiogenní léky - optimalizace léčby nemocných s metastatickým karcinomem prsu Rebecca Dent, MD FRCP(C) 8 October 2010 Sunnybrook Odette Cancer Center."

Podobné prezentace


Reklamy Google