Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Léčebné strategie u kolorektálního karcinomu Prof. Dr Cornelis Punt Department of Medical Oncology Radboud University Nijmegen Medical Centre Nijmegen,

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Léčebné strategie u kolorektálního karcinomu Prof. Dr Cornelis Punt Department of Medical Oncology Radboud University Nijmegen Medical Centre Nijmegen,"— Transkript prezentace:

1

2 Léčebné strategie u kolorektálního karcinomu Prof. Dr Cornelis Punt Department of Medical Oncology Radboud University Nijmegen Medical Centre Nijmegen, The Netherlands

3 Možnosti první linie léčby nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem, data o bevacizumabu

4 Bevacizumab v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu: významný benefit ve čtyřech studiích s různými režimy chemoterapie 1 Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2 Kabbinavar, et al. JCO Saltz, et al. JCO 2008; 4 Tebbutt, et al. JCO 2010 Režim Pacienti (n) Četnost odpovědí (%) Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce) Střední přežití (OS) (měsíce) IFL + placebo 1 IFL + bevacizumab ,2 10,6* 20,3 15,6* 5-FU/LV + placebo 2 5-FU/LV + bevacizumab ,5 9,2* 12,9 16,6 FOLFOX/CAPOX + placebo 3 FOLFOX/CAPOX + bevacizumab ,0 9,4* 19,9 21,3 Kapecitabin 4 Kapecitabin + bevacizumab ,7 8,9* 18,9 *Statisticky významné

5 8,0 Studie NO16966 : FOLFOX/CAPOX + bevacizumab, prodloužené přežití bez progrese (PFS): potvrzení hypotézy Doba (měsíce) Pravděpodobnost přežití bez progrese HR=0,83 (97,5% CI: 0,72–0,95) (ITT) p=0,0023 9,4 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 FOLFOX/CAPOX + bevacizumab (n=699; 513 příhod) FOLFOX/CAPOX + placebo (n=701; 547 příhod) 9,4 Saltz, et al. JCO 2008

6 Otázka 1 ● Léčba nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem chemoterapií a bevacizumabem… 1.By měla pokračovat do progrese nebo nepřijatelné toxicity? 2.Může být bezpečně přerušena, aniž je snížena účinnost?

7 Jsou výsledky studie NO16966 neuspokojivé? ● IFL je v současné době považován za suboptimální režim, kompenzuje to bevacizumab? ● V Hurwitzově studii (IFL ± bevacizumab) 77 % nemocných ukončilo bevacizumab ≤4 týdny před progresí nebo úmrtím, ve studii 46 % NO ,2 ● Časné ukončení léčby bevacizumabem, většinou nikoli v souvislosti s toxicitou specifickou pro bevacizumab, bylo ve studii NO19666 ~3x častější než v Hurwitzově studii 1,2 Jaká je optimální délka podávání bevacizumabu? 1 Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2 Saltz, et al. JCO 2008

8 Udržovací léčba bevacizumabem: studie fáze III MACRO – schéma studie Tabernero, et al. ASCO 2010 Primární cíl: střední přežití bez progrese (PFS) Non-inferioritní schéma: PFS v kontrolním rameni 10 měsíců a HR=1,32 Metastatický kolorektální karcinom Bez předchozí chemoterapie (n=480) CAPOX + bevacizumab (n=241) PD R Bevacizumab PD CAPOX + bevacizumab (n=239)

9 Udržovací léčba bevacizumabem: studie fáze III MACRO – výsleky CAPOX + bevacizumab (n=239) CAPOX + bevacizumab bevacizumab (n=241) Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce)10,49,7 HR=1,11 Střední přežití (OS) (měsíce)23,421,7 HR=1,04 Střední počet léčebných cyklů, (rozptyl) Celkem Indukční fáze Udržovací fáze 9 (1–37) 6 (1–6) 3 (0–31) 10 (1–53) 6 (1–6) 4 (0–47) Střední kumulativní dávka oxaliplatiny (mg/m 2 ) Záchranná chirurgie (%) R0 operace (%) 11,7 8,8 9,5 5,8 Tabernero, et al. ASCO 2010

10 Udržovací léčba bevacizumabem: studie fáze III MACRO – závěry ● Autoři – lze vyloučit výsledek horší o >3 týdny – s rozpětím HR do 1,37 v souvislosti s 10 měsíci v kontrolním rameni lze vyloučit pouze zhoršení o >3,7 měsíce ● Pokračující léčba oxaliplatinou při neurotoxicitě negativně ovlivnila snášenlivost, což mohlo mít dopad na účinnost v kontrolním rameni ● Ovlivnění výsledkem u nemocných, kteří nedokončili prvních 6 cyklů indukční léčby? ● Omezená data z jiných studií, která by potvrzovala účinnost bevacizumabu v monoterapii u metastatického kolorektálního karcinomu

11 Bevacizumab v monoterapii druhé linie u metastatického kolorektálního karcinomu: přežití bez progrese (PFS) Giantonio, et al. JCO 2007 Doba (měsíce) Pravděpodobnost přežití bez progrese 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 FOLFOX + bevacizumab (n=280) FOLFOX (n=271) Bevacizumab (n=237) 7,34,72,7 FOLFOX + bevacizumab vs FOLFOX: HR=0,61, p<0,0001

12 Bevacizumab v udržovací léčbě: probíhající studie CAIRO3 Přežití bez progrese (PFS) 1 Neléčený metastatický kolorektální karcinom (n=635) Kapecitabin + bevacizumab R Sledování CAPOX + bevacizumab 6 cykl ů CR PR SD PDNevhodný PD CAPOX + bevacizumab PD Přežití bez progrese (PFS) 2

13 Léčba Bevacizumabem pokračující po první progresi: studie BRiTE Grothey, et al. JCO 2008 Tři ramena ve studii: 1) Po první progresi žádná léčba 2) Po první progresi léčba bez bevacizumabu 3) Po první progresi léčba s bevacizumabem prospektivní observační studie, léčba dle volby řešitele Zahájení léčby bevacizumabem První progreseÚmrtí Přežití po první progresiDoba do progrese

14 Léčba Bevacizumabem pokračující po první progresi: studie BRiTE - výsledky ● Doba do první progrese – podobná ve všech skupinách Přežití po první progresi (měsíce) Pravděpodobnost přežití Grothey, et al. JCO ,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 ● Střední přežití po první progresi – bez léčby = 3,6 měsíce – bez bevacizumabu = 9,5 měsíce – s bevacizumabem = 19,2 měsíce, p<0, Doba do první progrese (měsíce) Pravděpodobnost přežití bez progrese 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Léčba po progresi Bez léčby Bez bevacizumabu S bevacizumabem Léčba po progresi Bez léčby Bez bevacizumabu S bevacizumabem

15 Léčba Bevacizumabem pokračující po první progresi: studie BRiTE - závěry ● Data ukazují na benefit z léčby bevacizumabem pokračující i po první progresi – nelze vyloučit chybu způsobenou výběrem nemocných ve studii BRiTE ● Probíhá prospektivní randomizovaná studie na toto téma – Studie TML, zařazení 810 pacientů ukončeno v květnu 2010

16 Bevacizumab v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu: závěry ● Konsistentní benefit přežití bez progrese ● Měl by být kombinován s chemoterapií ● Současné otázky: – optimální délka léčby? – výběr souběžné podávaného cytostatika? – hodnota léčby po progresi? – porovnání účinnosti s protilátkami proti EGFR?

17 Možnosti léčby první linie nemocných s kolorektálním karcinomem s „divokým“ typem KRAS: existují preference?

18 CRYSTAL: FOLFIRI ± cetuximab v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu „Divoký“ typ KRAS 1,2 FOLFIRI (n=350) FOLFIRI + cetuximab (n=316)p Četnost odpovědí (ORR) (%) 4057<0,0001 Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce) 8,49,90,0012 Střední celkové přežití (OS) (měsíce) 2023,50, Van Cutsem, et al. NEJM 2009; 2 Van Cutsem, et al. ECCO/ESMO 2009

19 OPUS: FOLFOX ± cetuximab v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu „Divoký“ typ KRAS 1,2 FOLFOX (n=73) FOLFOX + cetuximab (n=61)p Četnost odpovědí (ORR) (%) 34570,0027 Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce) 7,28,30,0064 Střední celkové přežití (OS) (měsíce) 18,522,80,38 1 Bokemeyer, et al. JCO 2009; 2 Bokemeyer, et al. ECCO/ESMO 2009

20 „Divoký“ typ KRAS FOLFOX/CAPOX (n=376) FOLFOX/CAPOX + cetuximab (n=362)p Četnost odpovědí (ORR) (%) 50590,015 Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce) 8,6 0,60 Střední celkové přežití (OS) (měsíce) 17,917,00,68 COIN: FOLFOX/CAPOX ± cetuximab v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu Maughan, et al. ECCO/ESMO 2009

21 PRIME: FOLFOX ± panitumumab v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu „Divoký“ typ KRAS FOLFOX (n=331) FOLFOX + panitumumab (n=325)p Četnost odpovědí (ORR) (%) 48550,068 Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce) 8,09,60,02 Střední celkové přežití (OS) (měsíce) 19,723,90,07 Douillard, et al. ECCO/ESMO 2009

22 Mutace KRAS CAPOX + bevacizumab (n=108) CAPOX + bevacizumab + cetuximab (n=98)p Četnost odpovědí (ORR) (%)59460,03 Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce)12,58,10,003 Střední celkové přežití (OS) (měsíce)24,917,20,03 CAIRO2 study: CAPOX + bevacizumab ± cetuximab v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu „Divoký“ typ KRAS CAPOX + bevacizumab (n=156) CAPOX + bevacizumab + cetuximab (n=158)p Četnost odpovědí (ORR) (%)50610,06 Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce)10,610,50,30 Střední celkové přežití (OS) (měsíce)22,421,80,64 Tol, et al. NEJM 2009

23 Studie CAIRO2: souhrn ● Přidání cetuximabu k režimu CAPOX + bevacizumab v první linii léčby kolorektálního karcinomu – nepřineslo benefit nemocným s „divokým“ typem KRAS – u nemocných s mutací KRAS vedlo k významnému zkrácení středního přežití bez progrese (PFS) i celkového přežití (OS) Významně nižší incidence hypertenze v rameni s cetuximabem: negativní interakce mezi cetuximabem a bevacizumabem?

24 Studie PACCE: souhrn ● Přidání panitumumabu k režimu s oxaliplatinou nebo irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu – u nemocných s “divokým“ typem KRAS vedlo ke zkrácení středního přežití bez progrese (PFS) – u nemocných s “divokým“ typem KRAS předléčených oxaliplatinou vedlo ke zkrácení středního celkového (OS) Zvýšilo toxicitu v rameni s panitumumabem Kohorta nemocných léčených irinotekanem byla relativně malá, primárním cílem bylo zhodnocení bezpečnosti

25 Chemoterapie + protilátky proti EGFR: závěry ● Benefit z léčby protilátkami proti EGFR je omezen na nemocné s „divokým“ typem KRAS ● Negativní účinek protilátek proti EGFR u nemocných s mutací KRAS byl zaznamenán pouze u režimu s oxaliplatinou ● Kombinace bevacizumabu s cetuximabem/panitumumabem by se neměla používat Punt, Tol. Nat Rev Clin Oncol 2009

26 Chemoterapie + protilátky proti EGFR Jsou lepší než bevacizumab v první linii léčby nemocných s nádory s „divokým“ typem KRAS? Nepřímé srovnání výsledků studií neprokazuje jasnou superioritu protilátek proti EGFR nad bevacizumabem

27 Bevacizumab nebo cetuximab? Studie CALGB R Metastatický kolorektální karcinom první linie FOLFOX nebo FOLFIRI + bevacizumab + cetuximab + bevacizumab + cetuximab V současné době probíhá jen u nemocných s „divokým“ typem KRAS

28 Otázka 2 U nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem s „divokým“ typem KRAS s neresekabilními metastázami pouze v játrech je optimální léčbou… 1.Chemoterapie? 2.Chemoterapie + bevacizumab? 3.Chemoterapie + cetuximab nebo panitumumab? 4.Chemoterapie + bevacizumab a cetuximab nebo panitumumab?

29 Chemoterapie + protilátky proti EGFR Mají u nemocných potenciálně resekabilními jaterními metastázami při „divokém“ typu KRAS výhodu protilátky proti EGFR? Nepřímé porovnání studií ukazuje na vyšší četnost odpovědí při léčbě protilátkami proti EGFR oproti bevacizumabu. Nikdy nebylo prokázáno v prospektivní studii, zda tento výsledek vede k resekabilitě u většího počtu nemocných a následně ke zlepšení celkových výsledků léčby

30 CAPOX versus CAPIRI s bevacizumabem nebo cetuximabem 1 Reinacher-Schick, et al. ASCO 2008; 2 Heinemann, et al. ASCO 2008 Režim CAPOX + bevacizumab (n=122) 1 CAPIRI + bevacizumab (n=122) 1 Četnost odpovědí (ORR) (%)5455 Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce) 9,912,5 Režim CAPOX + cetuximab (n=92) 2 CAPIRI + cetuximab (n=93) 2 Četnost odpovědí (ORR) (%)6253 Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce) 9,28,4

31 Otázka 3 U nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem mutace BRAF…. 1.Je omezena jen na nádory s „divokým“ typem KRAS 2.Predikuje účinnost protilátek proti EGFR u nemocných d „divokým“ typem KRAS 3.Má prognostický význam bez ohledu na stav KRAS 4.Všechny odpovědi jsou správné

32 Mutace KRAS BRAF u metastatického kolorektálního karcinomu ● Mutace BRAF se vyskytují asi u 10% nemocných s „divokým“ typem KRAS ● Ukázalo se,že mutace BRAF je negativním prediktivním faktorem pro účinnost cetuximabu a panitumumabu Di Nicolantonio, et al. JCO 2008

33 Chemoterapie + protilátky proti EGFR Mají nemocní s „divokým“ typem KRAS a mutací BRAF benefit ze systémové léčby? Mutace BRAF je negativním prognostickým faktorem, výsledky studie CAIRO2 v kontrolním rameni (CAPOX + bevacizumab) Mutace BRAF (n=17) „Divoký“ typ BRAF (n=243)p Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce)5,912,10,003 Střední celkové přežití (OS) (měsíce)15,024,60,002 Tol, et al. NEJM 2009

34 Výběr chemoterapie první linie u nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem ● Výběr mezi irinotekanem a oxaliplatinou musí být individuální ● Kapecitabin může nahradit 5-FU v monoterapii i v kombinačních schématech Potenciálně resekabilní metastázy Úleva symptom ů Záchranná léčba je nepravděpodobná Všichni ostatní (většina) 1,2 Kombinační chemoterapie Sekvenční nebo kombinační chemoterapie 1 CAIRO study: Koopman, et al, Lancet FOCUS study: Seymour, et al, Lancet 2007

35 Výběr cílených léků u nemocných s „divokým“ typem KRAS ● Výsledky léčby první linie nenaznačují, že by protilátky proti EGFR byly lepší než bevacizumab ● Zdá se, že absolutní benefit z léčby protilátkami proti EGFR je vyšší ve vyšších liniích, zatímco benefit z léčby bevacizumabem s vyšší linií klesá ● Většina nemocných snáší lépe bevacizumab než látky cílené na EGFR Současná data ukazují, že při dlouhodobé péči by měl v první linii mít přednost bevacizumab a cetuximab/panitumumab použity v záchranné léčbě


Stáhnout ppt "Léčebné strategie u kolorektálního karcinomu Prof. Dr Cornelis Punt Department of Medical Oncology Radboud University Nijmegen Medical Centre Nijmegen,"

Podobné prezentace


Reklamy Google