8. Základy metrologie a měřicí technika

OSNOVA  Metrologie  Veličiny, Jednotky  Druhy nejvíce používaných měření  Postupy měření  Výsledky měření VŠCHT JKTP jš 2016

 Metrologie je vědní a technický obor zahrnující všechny znalosti a činnosti týkající se měření.  Hlavní náplní metrologie v nejširším pojetí jsou :  Měřicí jednotky - zajištění srovnatelnosti výsledků měření a zkoušek, sjednocení značení, systém SI (ve svém důsledku by měl jednotný systém jednotek vést ke snižování nákladů unifikací (normalizováním) výrobních prostředků a výrobků na celém světě)  Etalony - měřidla používaná ke kalibraci jiných měřidel  Měřicí metody a vyhodnocování výsledků  Měřicí prostředky - míry, měřidla, snímače, převodníky, zapisovače, zobrazovače …  Pracovníci provádějící měření  Stanovení hodnot fyzikálních konstant a vlastností látek a materiálů  ………………… VŠCHT JKTP jš 2016

 Legislativa  Zákon o metrologii č.505/1990 Sb. v platném znění  Prováděcí vyhlášky ministerstva průmyslu a obchodu  Vyhlášky zabezpečující jednotnost a správnost měřidel a měření a o základních měřicích jednotkách a o jejich označování  Vyhlášky o stanovených měřidlech  Vyhlášky o hotově baleném zboží  Vyhlášky o požadavcích na měřidla VŠCHT JKTP jš 2016

 Jednotnost a správnost  Předpis o metrologii  Schémata návaznosti  Kalibrace VŠCHT JKTP jš 2016

1. Jednotky SI a jejich násobky a díly  Základní jednotky SI  7 základních jednotek  1 zvláštní název a značka jednotky teploty soustavy SI pro vyjádření Celsiovy teploty  Další jednotky SI  Odvozené jednotky SI - lze odvodit pomocí definičních fyzikálních vztahů zapsaných obvyklým způsobem ve formě veličinových rovnic, tj. pomocí značek veličin  Odvozené jednotky SI s názvy a značkami (např. kmitočet, síla, vodivost …) VŠCHT JKTP jš 2016

 Předpony a jejich značky používané pro označení dekadických násobků a dílů  Rozsah od 10E+24 do 10E-24  Násobky a díly v řádu +-3; pro rozsah 10E+3 až 10E-3 v řádu +-1  Zvláštní povolené názvy a značky desetinných násobků a dílů jednotek SI  Objem [l nebo L], Hmotnost [T], Tlak [bar] VŠCHT JKTP jš 2016

2. JEDNOTKY, KTERÉ JSOU DEFINOVÁNY NA ZÁKLADĚ JEDNOTEK SI, ALE NEJSOU DEKADICKÝMI NÁSOBKY NEBO DÍLY TĚCHTO JEDNOTEK(rovinný úhel, čas) VŠCHT JKTP jš JEDNOTKY POUŽÍVANÉ V SI, JEJICHŽ HODNOTY BYLY STANOVENY EXPERIMENTÁLNĚ (elektronvolt, unifikovaná atomová jednotka)

4. JEDNOTKY A NÁZVY JEDNOTEK POVOLENÉ POUZE VE SPECIALIZOVANÝCH OBLASTECH (dioptrie, karát, ar, tex, milimetr rtuti, barn (plocha účinného průřezu 10E-28 m 2 )) 5. SLOŽENÉ JEDNOTKY (Kombinace jednotek uvedených v části 1) VŠCHT JKTP jš 2016

 Výroba a skladování  Práce se surovinami  Vážení a odměřování  Procesní výrobní data  Teplota, tlak, otáčky, chem.veličiny, průtok vzduchu..  Procesní monitoring a média ve výrobě  VZT parametry (teplota, průtok, poloha, RH, tlak..)  Média (teplota, tlak, průtok, TOC, vodivost, pH..) VŠCHT JKTP jš 2016

 Laboratoře IPC, kontroly jakosti a výzkumu a vývoje  Chemické složení, hmotnost, objem, teplota, měření fyzikálně-chemických vlastností (pH, optická otáčivost, colorimetrie..)  Stabilitní zkoušení, termostaty (teplota, RH, osvětlení, radiace, UV záření..) VŠCHT JKTP jš 2016

 Ostatní provozy  Výroba substancí (detekce škodlivin, hořlavin …)  EMS a BP (hluk, osvětlení, detektory úniku prachu a jiných nebezpečných látek, diferenční tlak, pH, průtok, teplota, tlak …)  Energetika (měřiče spotřeby médií – teplo a teplá voda, pitná voda, elektrická energie, spotřeba páry a tlakového vzduchu, vymražovací jednotky, chlazení..)  Revize, validace, kvalifikace, kalibrace VŠCHT JKTP jš 2016

 Vážení a odměřování  ČL2009  Váhové systémy (vážení s konstantní absolutní nebo relativní chybou příp. kombinace)  Chemické složení  Přímé určení měřené hodnoty  Porovnávací měření  Validace postupu (Validace analytické metody)  Monitorovací systémy a systémy sběru dat  Sběr informací, uchování, distribuce, hodnocení  Smysl – mít proces pod kontrolou  Zpětná dohledatelnost a doložitelnost všech podmínek výroby, skladování …. VŠCHT JKTP jš 2016

 1. Pravidla pro stanovení počtu platných číslic výsledku měření  2. Pravidlo pro zaokrouhlování výsledků měření  3. Pravidla pro počítání s výsledky měření  4. Pravidla pro uvádění výsledků měření a jejich nejistot v kalibračních listech  5. Pravidla pro počítání s nejistotami VŠCHT JKTP jš 2016

 Ad 1) Pravidla pro stanovení počtu platných číslic výsledku měření  Počet platných číslic je závislý na uvádění desetinné čárky  Příklady :  1,030  5300,  5300  1*10 3  1,0*10 3 VŠCHT JKTP jš 2016

 Ad 2) Pravidla pro zaokrouhlování výsledků měření  Zpravidla zaokrouhlujeme na poslední platnou číslici  Příklady :  5,379  17,751  17,650 VŠCHT JKTP jš 2016

 Ad 3) Pravidla pro počítání s výsledky – aritmetické operace +;-;*;/  Příklady :  83,5 + 23,28 = 106,78 výsledek 106,8  865,9 - 2,8121 = 863,0879 výsledek 863,1  (9,2 : 6,8) * 0,3744 = 0, … výsledek 0,51  9,2 * 6,82 * = výsledek VŠCHT JKTP jš 2016

 Ad 4) Pravidla pro uvádění výsledků měření a jejich nejistot v kalibračních listech  Bodový odhad výsledku měřené veličiny – střední hodnota – aritmetický průměr, geometrický průměr, vážený průměr, modus (nejčetnější hodnota), medián (dělí uspořádanou řadu na dvě stejné poloviny)  Intervalový odhad výsledku měřené veličiny – skládá se z odhadu měřené veličiny y a celkové nejistoty měření U – „výsledek“ měření je uváděn ve tvaru (y±U) VŠCHT JKTP jš 2016

 Ad 5) Pravidla pro počítání s nejistotami  Násobení konstantou K  K * (y ± U) = K * y ± K * U  Sčítání, odčítání, násobení, dělení  (A ± a) + (B ± b) = (A + B) ± (a 2 + b 2 ) 1/2  (A ± a) - (B ± b) = (A - B) ± (a 2 + b 2 ) 1/2  (A ± a) * (B ± b) = (A * B) ± (a 2 + b 2 ) 1/2  (A ± a) / (B ± b) = (A / B) ± (a 2 + b 2 ) 1/2 VŠCHT JKTP jš 2016

 Další ustanovení týkající se obecných statí a článků – množství  Ve zkouškách na čistotu s číselnými limity a ve stanoveních obsahu se ke zkoušení předepisuje „přibližné“ množství. Množství skutečně použité se může lišit o max. 10% od předepsaného.  Množství se naváží nebo odměří s přesností „přiměřenou“ udanému stupni přesnosti. Pro vážení odpovídá přesnost ±5 jednotek za poslední udanou číslicí. VŠCHT JKTP jš 2016

 Měření ve výrobě  Výroba a měření ve výrobním a skladovacím procesu  Monitorovací systémy médií a prostředí  Měření ve vývoji a v kontrole jakosti  Klasické analýzy  Chemické složení  Stabilitní testy  PAT VŠCHT JKTP jš 2016

 Základní předpisy Farmaceutické  Lékopis – ČL, evropský, americký příp. další podle místa působnosti  Předpisy SÚKL pro výrobu (VYR), skladování a distribuci (DIS) a pro laboratoře (LAB) Obecné  Normy  Mezinárodní s celosvětovou působností řady ISO, EMS, IEC …  Evropské EN  Národní DIN, ČSN  Normy profesních sdružení např. WELMEC, EURACHEM, EAL  Ostatní (metodické pokyny a podnikové normy, firemní publikace.…)  Odborné časopisy, publikace a literatura VŠCHT JKTP jš 2016

 Skladové systémy Ve vazbě na evidenci skladových zásob řešení příjmu a výdeje  Vážení  Odměřování  Skladování  Korekce na teplotu, odpar,  Koncentrace, účinnost (degradace produktu stárnutím, ředěním (kondenzace vzdušné vlhkosti)…) Ve vazbě na zajištění podmínek skladování a prokázání dodržení těchto podmínek po celou dobu skladování včetně expedice a transportu  Kontinuální monitoring teplotních a vlhkostních podmínek  Monitoring prostředí – ostatní (výbuch, toxicita, odpary, prašnost …)  Teplotní mapy – používání středních hodnot pro doložení kvality prostředí VŠCHT JKTP jš 2016

 Vážení a odměřování  Český lékopis  Vážení  Samostatné váhy  Váhové systémy  Vážení podle receptury (po surovinách nebo po šaržích)  Vážení s konstantní absolutní nebo relativní chybou příp.kombinace  Odměřování  Odměrné sklo – třídy přesnosti a úředně ověřené sklo  Dávkovací systémy VŠCHT JKTP jš 2016

 Minimální navážka Minimální navážka  Požadavek amerického lékopisu na možnost používání vah pod Minimální váživostí garantovanou výrobcem – podle nové definice článku 41 je to stanovení rozsahu vážení  Nejistoty měřidel a jejich průběh  Třída přesnosti - např.TP1, váhy  Nejistota vyjádřená jako část hodnoty měřené veličiny  Nejistota vyjádřená jako kombinace chyby z rozsahu a z měřené veličiny – elektrické veličiny !!!!! Vždy je nezbytné se podívat na celý průběh nejistoty měřidla garantovaného výrobcem – garantovaná přesnost nebývá garantována od nuly !!!!! VŠCHT JKTP jš 2016

 Vlastní výroba  Řízení výrobních procesů  Procesní parametry technologických kroků – nejrůznější veličiny na úrovní fyzikálních měření (teplota, tlak, průtok, objem, čas, otáčky, pH, vodivosti, mechanické a geometrické veličiny apod.), chemických měření (obsahová stejnoměrnost, krystalizace, optické a barevné vlastnosti apod.) nebo biologických měření (mikrobiologická kontaminace produktu případně biologické účinnosti látek)  Kalkulované procesní parametry – např. řízení sterilizačních cyklů pomocí tzv. ekvivalentních dob sterilizace apod. – u validovaných procesů možnost použití pro finální kontrolu a propuštění šarže – tzv.parametrické propouštění  Kontrolní měření ve výrobě (IPC)  Statistická kontrola produkce vybraných parametrů buď daných lékopisem nebo výrobním předpisem  Validační měření  Technologie PAT  V rámci řízení výrobních procesů  V rámci kontrolních měření ve výrobě (In, On a At line) VŠCHT JKTP jš 2016

 Monitorovací systémy a systémy sběru dat  Monitoring prostředí (teplota, vlhkost, mikrobiologické parametry, rychlost proudění u laminárního proudění, počet částic, mikrobiologické parametry …)  Monitoring médií  Voda ve farmaceutické výrobě (teplota, TOC, vodivost, rychlost proudění…)  Tlakový vzduch, dusík, kyslík, vakuum  Kontinuální a diskontinuální systémy sběru dat  Datalogery, měřicí ústředny, termovizní kamery apod.  Sběr informací, uchování, vizualizace, distribuce, hodnocení  Počítačové systémy  Velké množství dat  Dokumentovaný a validovaný proces  Statistické zpracování dat VŠCHT JKTP jš 2016

 Sběr dat  S konstantní periodou vzorkování  Výhodné pro statické procesy kde se předpokládá dlouhodobé působení monitorované veličiny a krátkodobé překročení nastavených limitů nemá degradující vliv na sledovaný objekt – u prostředí typické pro teplotu a relativní vlhkost  Nevýhodou je velká náročnost na objem ukládaných dat u dynamických jevů, kde se musí nastavit velmi krátká doba snímání  S pohyblivou periodou vzorkování tzv. dynamické vzorkování  Ukládají se pouze data, která v časovém sledu vykazují významně jinou hodnotu, než naposledy ukládaná  Při správném nastavení rozmezí změny významně snižuje objem dat  Používá se pro data z dynamických dějů nebo se může použít pro data z dlouhodobě stabilních procesů VŠCHT JKTP jš 2016

 Měření ve vývoji a v kontrole jakosti  Klasické analýzy  Chemické složení  Stabilitní testy  Expertní systémy – učící se systémy (totožnosti, homogenita … ► PAT) VŠCHT JKTP jš 2016

PAT otázky Co je PAT a je PAT skutečně nezbytné? VŠCHT JKTP jš 2016

 Nový trend ve světovém farmaceutickém průmyslu na konci 20.století  Nástup nových výrobců z „netradičních oblastí“ (mimo USA, Japonska a EU) – Čína, Indie, jižní Amerika  Rychlý nástup na světové trhy – cena ve vazbě na významně nižší náklady  Možnosti stávajících výrobců  Administrativní opatření  Snížení nákladů  přenos výrob do levnějších teritorií  „nové myšlení“koncepce technologie pro analýzu procesu VŠCHT JKTP jš 2016

Ve své podstatě není myšlenka analýz procesů, hodnocení rizik a zavádění statistických nástrojů řízení výrobních procesů nikterak nová Po 2.světové válce se staly jedním ze zdrojů japonského hospodářského zázraku Ve farmacii je široká regulace a nebyl tak silný tlak konkurenčního prostředí V současné době se přístup FDA začíná měnit a namísto „vyvinout - zvalidovat - a pokud možno neměnit“ se objevují systémy „neustálého zdokonalování procesů, inovací a netradičních technologií“ VŠCHT JKTP jš 2016

Závěrem těchto snah je :  Guidance for Industry  PAT – A Framework for Innovative Pharmaceutical Manufacturing and Quality Assurance, 09/2004… PAT_FDA VŠCHT JKTP jš 2016

CO JE PAT ? Vědecká koncepce PAT založená na analýze rizika je určena pro podporu inovace a rentability ve farmaceutickém vývoji, výrobě a jištění jakosti Koncepce má dvě složky Sadu vědeckých zásad a nástrojů podporujících inovace (nástroje PAT, porozumění procesu, analýza rizik, integrovaný přístup) Strategii pro implementaci novátorských přístupů (týmový přístup pracovníků kompetentní autority, spojení školení (training) a certifikace pracovníků) VŠCHT JKTP jš 2016

Charakteristiky přístupu založeného na posouzení a snižování rizik pro produkt a dodržování jakosti : jakost a vlastnosti produktu jsou zabezpečeny již projektem (design) efektivního a produktivního výrobního procesu produktové a procesní specifikace jsou založeny na dokonalém (mechanistic) porozumění jak složení produktu, tak i procesních faktorů průběžné QA v reálném čase příslušná regulatorní politika a procedury jsou přizpůsobeny nejmodernější úrovni vědeckých poznatků VŠCHT JKTP jš 2016

STRUKTURA PAT FDA pokládá PAT za systém pro projektování, analyzování a řízení výroby prostřednictvím vhodného měření kritických atributů jakosti, materiálů a procesů s cílem zabezpečit jakost produktu Slovo „ANALYTICAL“ ve zkratce PAT zahrnuje analýzy chemické, fyzikální, mikrobiologické a matematické i analýzy rizik vedené integrovaným způsobem Cílem PAT je rozšířit porozumění a řízení procesů – jakost nemůže být zkontrolována, má být zabudována do projektu VŠCHT JKTP jš 2016

Přínos pro jakost, bezpečnost a účinnost se se bude lišit v závislosti na procesu a produktu a obvykle znamená : redukce doby výrobního cyklu použitím on-, in- a at-line měření a kontrol prevence zamítnutí, zmetků, ztrát a přepracování propouštění v reálném čase zvýšení automatizace ke zlepšení bezpečnosti operátorů a redukce lidských chyb zlepšení využití materiálů a energií použití kontinuálních procesů pro zvýšení efektivity a kontrolu variability snížení (odstranění) problémů zvětšování měřítka (scale-up) VŠCHT JKTP jš 2016

A. Porozumění procesu B. Zásady a nástroje a) PAT nástroje Multivariační nástroje pro návrh, získávání dat a analýzu Procesní analyzátory Nástroje řízení procesů Nástroje neustálého zlepšování a zpracování informací b) Přístup analýzy rizik c) Přístup integrovaných systémů d) Propouštění v reálném čase C. Strategie pro implementaci VŠCHT JKTP jš 2016

 Proces je považován za dobře pochopený, když :  Všechny kritické zdroje variabilit jsou definovány a vysvětleny  Variabilita je zvládnuta procesem  Atributy jakosti produktu mohou být přesně a jistě předpovězeny návrhem materiálů, výrobních podmínek, prostředí apod.  Schopnost předpovědět obráží vysoký stupeň porozumění, zatímco retrospektivní údaje mohou sice indikovat stav kontroly, ale mohou být nedostatečné k prokázání nebo vysvětlení porozumění procesu VŠCHT JKTP jš 2016

 Farmaceutické výrobní procesy se obvykle skládají ze série jednotkových operací, z nichž každá je určena k regulaci určitých vlastností zpracovávaného materiálu  Atributy jakosti vstupních materiálů – velký rozvoj analytických metod na chemické vlastnosti (např.totožnost a čistotu)  Fyzikální a mechanické atributy nejsou již tak dobře definovány – nepochopení těchto atributů a přirozená nedetekovaná variabilita se může projevit až ve finálním produktu. Takové atributy mohou být i významným problémem vzhledem k těžkostem souvisejícím s odběrem reprezentativních vzorků. VŠCHT JKTP jš 2016

 Multivariační nástroje pro návrh, získávání data a analýzu  Z fyzikálního, chemického a biologického pohledu je famaceutická výroba komplexem multifaktoriálních systémů  Např. Statistický návrh experimentu, simulace (modelování) procesu VŠCHT JKTP jš 2016

 Pro cesní analyzátory  Jednoduchá měření (teplota, tlak, pH …)  Měření komplexních atributů (at-line, on-line, in-line)  Generování velkého množství dat  Určitá data jsou vhodná pro rutinní QA nebo regulatorní rozhodnutí  V prostředí PAT zahrnují záznamy o šarži vědecké a procedurální informace  Snadný a bezpečný přístup k datům je důležitý pro řízení výroby a QA v reálném čase  Měření nemusí být v absolutních hodnotách atributů a výsledky mohou být využity i pro zpětnou vazbu (řízení) VŠCHT JKTP jš 2016

 Nástroje řízení procesů  Strategie monitorování a řízení procesů  Identifikace a měření kritických atributů materiálu a procesu vztahující se k jakosti produktu  Návrh systému procesního měření, který dovolí monitoring kritických atributů v reálném čase  Návrh procesních kontrol, které znamenají zajištění kontroly všech kritických atributů  Vývoj matematických vztahů mezi atributy jakosti produktu a měřením kritických materiálových a procesních atributů  Ve struktuře PAT není proces ukončen pouze uplynutím času ale dosažením požadovaného materiálního atributu VŠCHT JKTP jš 2016

 Nástroje neustálého zlepšování a zpracování informací (knowledge management)  Průběžné vyhodnocování získaných dat a analýzy jsou důležité během celého životního cyklu produktu VŠCHT JKTP jš 2016

- Doporučeno pro počítačové systémy - Ve stabilizovaném systému jakosti lze pro jednotlivé výrobní procesy očekávat nepřímou úměru mezi úrovní porozumění procesu a rizikem nevyhovující jakosti produktu - Pro dobře pochopené procesy je příležitost použít méně restriktivních přístupů pro řízení změn (např.bez nutnosti ohlášení – regulatory submission) VŠCHT JKTP jš 2016

 Integrace vývoje, výroby, jištění jakosti a řízení informací a znalostí  Týmový přístup PAT a spojení školení, certifikaci, revize a inspekce GxP VŠCHT JKTP jš 2016

 Schopnost vyhodnocovat a zajistit přijatelnou jakost procesu a finálního produktu na základě procesních dat  Typicky zahrnuje kombinaci posouzení atributů materiálu s procesními kontrolami  Základem je parametrické propouštění pro terminálně sterilizované léčivé přípravky VŠCHT JKTP jš 2016

 PAT je doposud obestřena mnoha nejasnostmi, souvisejícími s inovacemi a s řešením vědeckých a technických záležitostí  V průběhu implementace struktury PAT mohou výrobci chtít vyhodnotit vhodnost nástrojů PAT na experimentálních nebo výrobních zařízeních a procesech  Integrovaný přístup  Rutinní FDA inspekce výrobního procesu, který zahrnuje nástroje PAT pro vývojové účely, bude založen na současných regulatorních standardech VŠCHT JKTP jš 2016

 Zpracování analýz rizik příp. dopadu na jakost procesu jak při projektování nových a renovovaných výrobních zařízení, tak v rámci přípravy kvalifikací a validací či studiích vlivu na životní a pracovní prostředí  Diskuze o nových technologiích pokračují v ICH (International Conference on Harmonization) – Q8 Farmaceutický vývoj a Q9 Řízení rizik i v připravované Q10 Životní cyklus řízení procesů a systémů VŠCHT JKTP jš 2016

 Výzvou je množství informací, které musí být předloženy regulačním autoritám v rámci registrace, a prokázání korelace mezi procesním měřením a specifikací produktu (jako základ pro propouštění šarže)  Výhody  Lepší porozumění procesu  Zavedení propouštění v reálném čase  Zkrácení času výrobního cyklu  Méně závad šarže  Lepší systém řízení změn  Snadnější registrační řízení VŠCHT JKTP jš 2016

 V EU jsou již velké zkušenosti s farmaceutickým vývojem a analýzou rizik  Q8 uvádí dvě možnosti (současný „obvyklý“ přístup a „koncepce PAT“)  Změny na straně autorit  Změna v přístupu revize procesů  Rozšířená spolupráce mezi žadateli (poradci) a inspektory během podání žádosti i po uvedení na trh  Vyjasnění jednotlivých odpovědností  Možná budou potřebné nové definice parametrů pro specifikace (např.uniformita dávky)  Systém propouštění šarží ze „třetích“ zemí  Školení VŠCHT JKTP jš 2016

 Současný postoj EP je následující : „To, že výrobce vyhovuje lékopisným požadavkům při propouštění produktu, neznamená, že je nezbytné a nutné provedení všech testů monografie. Výrobce může dosáhnout zabezpečení, že produkt je lékopisné jakosti, z dat obdržených např. při validační studii výrobního procesu a průběžných výrobních (in-process) kontrol. Dále je zde možnost použití alternativních metod, parametrického propouštění atd.“ VŠCHT JKTP jš 2016

 Výroba substancí  Krystalizace  Průtočné procesní systémy  Chemické mikro-/nano-továrny  Výroba lékových forem  Kontinuální granulace tabletoviny Kontinuální granulace tabletoviny  Kontinuální fluidní potahování  Plnění lyofilizátů  Parametrické propouštění VŠCHT JKTP jš 2016

 1. Co je to metrologie ?  2. Přesnost, správnost a nejistota měření ?  3. Pravidla pro zaokrouhlování a uvádění počtu platných číslic ?  4. Střední hodnota ?  5. Minimální navážka – proč se používá ?  6. Sběr dat – konstantní a proměnná perioda vzorkování – výhody a nevýhody ?  7. PAT ? VŠCHT JKTP jš 2016