Nové léky v léčbě lymfomů a jejich dostupnost MUDr. Robert Pytlík 1. interní klinika 1. LF UK a Všeobecné fakultní nemocnice Praha Celostátní setkání pacientů s lymfomem Praha

? Co jsou nové léky?  Definice neexistuje, mohou to být:  Léky s mechanismem účinku odlišným od klasických cytostatik – cílené léky  Léky nově zaregistrované od roku...  Patří sem:  Monoklonální protilátky  Malé molekuly působící na signální dráhy  (vzácně) i „klasická“ cytostatika

Anebo jsou to prostě léky, které jsou obtížně dostupné

Jen pro představu.. Cílená léčba pro folikulární lymfom

? Jak je to s rozdíly působení klasických cytostatik a cílených léků?

? Jak působí klasická cytostatika? – přes DNA

DNA a „centrální dogma“ molekulární biologie

Antimetabolites DNA DNA transcriptionDNA duplication Mitosis Alkylating agents Spindle poisons Intercalating agents ? Jak působí klasická cytostatika?

Poškození DNA = rozpad buňky (apoptóza)

Ustojí buňka poškození DNA? - Mitochondrie

Ustojí buňka poškození DNA? – Mitochondrie a p53

Mýty a skutečnosti cílených léků  Mýtus 1.Cílené léky nemají nežádoucí účinky 2.Cílené léky jsou 100% účinné 3.S cílenými léky je možno se obejít bez chemoterapie 4.Cílené léky jsou drahé, nebudeme na ně mít  Skutečnost 1.Mají jiné, často neočekávané 2.Nejsou 3.Jen někdy 4.Možná, možná ne

Společný mechanismus cílených léků: apoptózy je možno dosáhnout i bez poškození DNA

Povrchové struktury – protilátky – Mabthera

Povrchové struktury – protilátky – Adcetris

Přímé navození apoptózy - venetoclax

Vypnutí buněčného „motoru“

Buněčný motor = B-buněčný receptor

Nežádoucí účinky Zydelig  Jaterní toxicita  Zažívací trakt: průjmy, ale i zánět střeva či perforace!  Kožní toxicita: od vyrážek až po sloupávání kůže!  Krevní toxicita – neutropenie, úbytek bílých krvinek  Infekce – zápaly plic

Nežádoucí účinky Imbruvica  Průjmy  Vyrážky  Pokles v krevním obraze:  Destičky: krvácivé komplikace – nesmí se užívat léky na ředění krve!!  Bílé krvinky: infekce (zápal plic)  Rychlý rozpad nádoru  Srdeční toxicita, sekundární nádory

? Jak je to s dostupností nových léků?

Aby byl lék hrazen ze zdravotního pojištění, musí...  Být registrován (v ČR automaticky po registraci v EU)  Mít úhradu  Úhradová vyhláška: pojišťovny, ministerstvo, SÚKL, výrobce  Být indikován v rámci SPC  Registrované indikace  Neregistrované indikace  Být aplikován v rámci centra (KOC, CIHP)

Jediná možnost získání léku neregistrovaného, bez úhrady, mimo SPC - §16 Zákona 48/1997 Sb. (1) Příslušná zdravotní pojišťovna hradí ve výjimečných případech zdravotní služby jinak zdravotní pojišťovnou nehrazené, je-li poskytnutí takových zdravotních služeb jedinou možností z hlediska zdravotního stavu pojištěnce. (2) S výjimkou případů, kdy hrozí nebezpečí z prodlení, je poskytnutí zdravotních služeb podle předchozího odstavce vázáno na předchozí souhlas revizního lékaře.

Jediná možnost získání léku neregistrovaného, bez úhrady, mimo SPC - §16 Zákona 48/1997 Sb. (1) Příslušná zdravotní pojišťovna hradí ve výjimečných případech zdravotní služby jinak zdravotní pojišťovnou nehrazené, je-li poskytnutí takových zdravotních služeb jedinou možností z hlediska zdravotního stavu pojištěnce. (2) S výjimkou případů, kdy hrozí nebezpečí z prodlení, je poskytnutí zdravotních služeb podle předchozího odstavce vázáno na předchozí souhlas revizního lékaře.

Jediná možnost získání léku neregistrovaného, bez úhrady, mimo SPC - §16 Zákona 48/1997 Sb. (1) Příslušná zdravotní pojišťovna hradí ve výjimečných případech zdravotní služby jinak zdravotní pojišťovnou nehrazené, je-li poskytnutí takových zdravotních služeb jedinou možností z hlediska zdravotního stavu pojištěnce. (2) S výjimkou případů, kdy hrozí nebezpečí z prodlení, je poskytnutí zdravotních služeb podle předchozího odstavce vázáno na předchozí souhlas revizního lékaře.

Rituximab: schválení dle SPC:  Léčba nově diagnostikovaných DLBCL – s režimem CHOP  Léčba nově diagnostikovaných FL (s jakýmkoli režimem  Léčba relapsů FL s chemoterapií (ale až 2. a další relaps)  Udržovací léčba FL  Na vše ostatní nutné žádat o výjimku dle §16 zák. 48/1997 Sb dle §16 zák. 48/1997 Sb

Léky t.č. dostupné v ČR na §16:  Bendamustin (Levact): CLL, MCL, FL (pro CLL v primoléčbě v rámci SPC!)  Idelalisib (Zydelig): CLL, FL  Ibrutinib (Imbruvica): MCL, CLL  Lenalidomid (Revlimid): MCL  Brentuximab vedotin (Adcetris): Hodgkinův lymfom, CD30+ T-lymfomy

? Co znamená žádat dle §16?  Napsat žádanku pro revizního lékaře  Rituximab je schvalován rychle a bez problémů, ostatní léky vesměs přes ústředí – rozhodování trvá až měsíc  Připravit se napoprvé na zamítnutí žádosti  Po doručení rozhodnutí napsat odvolání  Napodruhé se většinou schválení získá

? Další možnost – získání léku v rámci klinické studie?  Přísná kritéria pro vstup, často pacient vyřazen na základě vstupních vyšetření  Časné fáze studií: lék se může ukázat jako neúčinný  Pozdní fáze studií: randomizace – jen polovina (dvě třetiny...) pacientů dostanou nový lék  Více vyšetření, více návštěv u lékaře

Co nového v Kooperativní lymfomové skupině? MUDr. Robert Pytlík 1. interní klinika 1. LF UK a Všeobecné fakultní nemocnice Praha Celostátní setkání pacientů s lymfomem Praha

? Co je Kooperativní lymfomová skupina a co dělá?  CLSG či KLS je občanské sdružení lékařů zabývajících se léčbou (ne)hodgkinských lymfomů (NHL)  Působí jako lymfomová sekce České hematologické společnosti  Vede registr pacientů s NHL  Provádí retrospektivní hodnocení  Připravuje a aktualizuje doporučení pro léčbu NHL  Účastní se klinických studií, akademických i komerčních  Publikuje v domácích i zahraničních časopisech

Registr KLS - 1  Do zadáno pacientů  Z toho vedeno jako žijící 8525 pacientů (71%)... nemají vyplněné datum úmrtí  Ztraceno ze sledování: 2922 pacientů (24% ze všech, 34% z „žijících“)  Aktuální sledování (r ) jen 3698 pacientů (31% ze zadaných, 43% ze „žijících“, 66% z neztracených)

Registr KLS - 2

Registr KLS 3 – jednotlivé diagnózy

41% 17%

Registr KLS – publikační výstupy 1

Registr KLS – publikační výstupy 2

KLS – „léčebná doporučení“

„Léčebná doporučení“ – co obsahují?  Základy diagnostiky (odběr materiálu)  Klasifikace lymfomů  Stážování a hodnocení léčebné odpovědi  Doporučení pro léčbu včetně Hodgkinova lymfomu a dětských lymfomů  Seznam aktuálních klinických studií

„Léčebná doporučení“ – změny 2015  Nový způsob stážování, hodnocení léčebné odpovědi (Cheson 2014)  Nové protokoly pro léčbu: CNS lymfomy  Doporučení pro léčbu novými léky (bez úhrady, mimo SPC...) – relapsy CD30 pozitivních T-lymfomů  Aktualizace probíhajících klinických studií

Studie probíhající v KLS – akademické  Dokončena studie PET-RIMCEB (úprava léčby na základě PET po druhém cyklu u difusních velkobuněčných lymfomů)  Zahájena studie profylaxe CNS postižení u rizikových difusních velkobuněčných lymfomů (intravenózní v. Intrathekální methotrexát)  Připravovány MATRIX, MARIETTA – primární a sekundární CNS lymfomy

Studie, které bych svým pacientům doporučil  Millenium C25006 – Adcetris u pacientů s relapsem anaplastického velkobuněčného T lymfomu  PIX306 – R-pixanthron v. R-gemcitabin u pacientů s difusním velkobuněčným B- lymfomem nevhodným k transplantaci  NHL007 AUGMENT – R-placebo v. R- lenalidomid u pozdních relapsů folikulárních lymfomů