Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Things we knew, things we did… Things we have learnt, things we should do Alzheimerova nemoc = diabetes mellitus 3. typu ? L. Stárka Endokrinologický ústav,

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Things we knew, things we did… Things we have learnt, things we should do Alzheimerova nemoc = diabetes mellitus 3. typu ? L. Stárka Endokrinologický ústav,"— Transkript prezentace:

1 Things we knew, things we did… Things we have learnt, things we should do Alzheimerova nemoc = diabetes mellitus 3. typu ? L. Stárka Endokrinologický ústav, Praha

2 2 Alzheimerova nemoc neurodegenerativní onemocnění, které je charakterizováno ukládáním beta- amyloidních peptidů s neurofibrilárními uzlíky (tangles) v postiženém mozku spojena se zánětlivými složkami zprostředkovanými mikroglií, s poruchou lipidové homeostázy a regionálními deficity glukózového metabolismu v mozku

3 3 Alzheimerova nemoc Amyloid vzniká z amyloidového prekurzorového proteinu, jehož jedna frakce je za normálních okolností štěpena na krátké solubilní fragmenty, které mají v CNS svou vlastní, především neuroprotektivní roli U Alzheimerovy nemoci se prekurzorový protein štěpí na delší fragmenty, které koagulují a polymerují za tvorby  -amyloidu V okolí amyloidu pak dochází k neuronální smrti a projevům sterilního zánětu.

4 4 Alzheimerova nemoc Vedle těchto extracelulárních změn dochází u Alzheimerovy nemoci také ke změnám intracelulárním, zejména na úrovni tau-proteinu Tau-protein je v tomto stavu abnormálně fosforylován a je základem neurofibrilárních uzlíků (tangles) Neurony obsahující tangles zanikají apoptózou.

5 5 Patogeneze změn při AD

6 6 Alzheimerova nemoc Další mechanismy Estrogeny Angiotensin Hliník ROS - reaktivní kyslíkové substance Hypoglykémie Inzulín Mitochondriální dysfunkce Sfingolipidy Omega-3-mastné kyseliny D-vitamin

7 7 Další typické biochemické změny v mozku u AD Porucha cholinergního systému nezbytného pro fungování paměti s následným nedostatkem neurotransmiterů (acetylcholinu) Poruchy imunity a rozvoj degenerativních změn typických pro stárnutí imunitního systému (imunosenescence) Nepříznivé změny ve skladbě cytokinů a dalších mediátorů imunitní odpovědi Poruchy glykoregulace (porucha citlivosti na insulin, zvýšená tvorba glukokortikoidů, zvýšená glykosylace koncových proteinů) Snížení tvorby růstových faktorů Nadměrná tvorba ROS Nadměrný vstup Ca 2+ do buněk vedoucí až k intoxikaci

8 8 Alzheimerova nemoc a diabetes mellitus Diabetici mají 1.5 až 4 násobné riziko Alzheimerovy choroby nebo vaskulární demence

9 9 Inzulín v mozku inzulín přestupuje hematoencefalickou bariéru do cerebrospinální tekutiny v centrální nervové soustavě jsou bohatě zastoupeny receptory pro inzulín

10 10 Inzulín v mozku Inzulín a inzulínu podobný růstový faktor I (IGF-I) jsou důležitými neurotropními působky podporují růst, přežívání a diferenciaci neuronů i za nepřítomnosti jiných růstových faktorů vyvolávají růst a migraci neuritů stimulují proteosyntézu a expresi cytoskeletálních proteinů v neuritech vyvolávají formaci nově vznikajících synapsí IGF-I také řídí přežívání oligodendrocytů, jejich vývoj a myelinizaci

11 11 Glukózový metabolismus a AD souvislost glukózového metabolismu a Alzheimerovy nemoci se předpokládala již dříve, ale mechanismus dlouho neznám Práce de la Monteové a spol.

12 12 De la Monteová se spolupracovníky v mozku pacientů zemřelých na Alzheimerovu nemoc našla snížený obsah inzulínu, IGF-I a dalších součástí tohoto systému jako je tau-mRNA, mRNA substrátu inzulínového receptoru a fosfatidyliniositol-3 kinázy, zatímco aktivita glykogen kinázy-3b a mRNA prekurzorového proteinu pro amyloid byly zvýšené v mozku výrazně byla snížena exprese genů kódujících inzulín, IGF-I a IGF-II a také receptory pro inzulín a IGF-I a zhoršení přenosu signálů těchto působků v mozku (Steen et al. 2005) tyto odchylky jsou spojeny s poruchou energetického metabolismu a acetylcholinové homeostázy a jsou tím větší, čím závažnější je demence

13 13 Pokusy na zvířatech jimž byl intracerebrálně podán streptozocin vedly k specifické depleci mozkového, ale nikoli pankreatického inzulínu ke vniku inzulínové rezistence za současného vzniku neurodegenerativních změn s mnoha společnými znaky s Alzheimerovou chorobou neurodegeneraci a poruchám učení a paměti vyvolanými intracelebrálním streptozocinem bylo možno zabránit včasným podáním agonistů PPAR agonisté PPAR zvýší vazbu inzulínu na receptor, sníží oxidativní stres a fosforylaci tau-proteinu a zvýší expresi cholinacetyltransferázy

14 14 DM 3 podobnost, ale nikoli totožnost sledovaných dějů v průběhu Alzheimerovy nemoci s diabetes mellitus 1 i 2 typu navrhli autoři používat pro Alzheimerovu neurodegeneraci s inzulínovou rezistencí termín diabetes 3. typu Alzheimerova nemoc = forma diabetu specifická pro mozek

15 15 DM 3 ??? Označení diabetes 3. typu pro Alzheimerovu nemoc není sice přijímáno obecně (Cole, Grens 2007), o změnách inzulínového signálu při tomto onemocnění není však pochyb Otázkou je však, zda inzulínový deficit je skutečně oním patogentickým faktorem pro zvýšenou tvorbu a snížené odbourávání amyloidních plaků

16 16 Účinky hyperinzulinémie v mozku o nadbytečném inzulínu v mozku se soudí, že kompetuje v degradaci amyloidních plaků a tím zvyšuje jejich hromadění při Alzheimerově nemoci u lidí nadbytečný inzulín synchronně zvyšuje amyloid  a parametry zánětu a tento efekt je ještě zhoršován věkem a obezitou

17 17 Podobnost s DM příspěvek nedostatečného inzulínového signálu a současně vyšší koncentrace inzulínu k rozvoji neurodegenerativních pochodů se však vlastně doplňují podobně jako u diabetu 2. typu lokální rezistence na inzulínový signál by se mohla i v mozku spojovat s vyšší koncentrací inzulínu

18 18 Inzulín a acetylcholinesteráza Inzulínová signalizace je také úzce spřažena s expresí cholinacetyltransferázy (ChAT) důležité pro kognitivní funkce exprese ChAT se zvyšuje stimulací inzulínem nebo IGF-I ChAT je exprimována v kortikálních neuronech bohatých na inzulínové a IGF-I receptory a tato společná lokalizace je snížena u Alzheimerovy degenerace proto oslabení inzulínové signalizace vede i k snížení exprese cholinacetyltransferázy

19 19 Inzulínová rezistence a AN Dosud dostupné epidemiologické údaje neumožňují rozhodnout, zda diabetes mellitus 2. typu predisponuje vznikem neurodegenerací Alzheimerova typu podle epidemiologických studií diabetes je risikovým faktorem pro všechny typy demence, včetně vaskulární demence, ale role metabolického syndromu pro riziko Alzheimerovy choroby je dosud předmětem diskuze Pro další strategii výzkumu vztahu neurodegenerace a inzulínového signálu bude důležité rozhodnout, zda zde hraje roli periferní inzulínová rezistence nebo zda se jedná o lokalizovanou mozkovou rezistenci nebo o oba pochody současně

20 20 Léčba Alzheimerovy nemoci Pro léčbu Alzheimerovy nemoci vedle již 20 let užívané terapie inhibitory cholinesterázy se objevuje řada postupů dovedených již do fáze klinického zkoušení • pasivní i aktivní vakcíny • humanizované protilátky • látky omezující fosforylaci tau-proteinu (inhibitory GSK3) • látky omezující agregaci amyloidu a pod. Po poznání úlohy inzulínové rezistence mozkových tkání při rozvoji některých typů neurodegenerace přichází tedy v úvahu i řada postupů osvědčených pro zvýšení inzulínové senzitivity známých z léčby diabetu 2. typu

21 21 Léčebné možnosti IR léčebný účinek u Alzheimerovy nemoci v časném stadiu mohou mít inzulín senzitizující přípravky Ve studiích na zvířecích modelech Alzheimerovy neurodegenerace vedlo podávání PPAR  agonistů ke zmenšení amyloidních plaků, snížení známek zánětu a zlepšení poruch chování V klinické studii PPAR  agonista rosiglitazon zlepšil kognitivní schopnosti a paměť u pacientů s mírným stupněm Alzheimerovy nemoci Dokonce i intranazální inzulín zlepšuje kognitivní funkce a upravuje ukládání beta-amyloidu v časných fázích Alzheimerovy nemoci

22 22 Souhrn objevy o úloze jednak oslabené inzulínové a IGF-I signalizace, jednak o nepříznivém vlivu nadbytku inzulínu v mozku na neurodegenerativní pochody zdůraznily úlohu inzulínu pro rozvoj Alzheimerovy nemoci protože tato situace připomíná diabetes 2. typu, ale není s ním totožná, doporučuje de la Monteová a její spolupracovníci pojem diabetes 3. typu pro toto onemocnění tyto objevy otvírají naději na nové léčebné postupy na bazi inzulínových sensitizerů pro léčbu časných stadií Alzheimerovy nemoci

23 23 děkuji Vám za pozornost

24 Things we knew, things we did… Things we have learnt, things we should do Otázky ? ~ Odpovědi !


Stáhnout ppt "Things we knew, things we did… Things we have learnt, things we should do Alzheimerova nemoc = diabetes mellitus 3. typu ? L. Stárka Endokrinologický ústav,"

Podobné prezentace


Reklamy Google