Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Současné možnosti farmakoterapie Alzheimerovy nemoci.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Současné možnosti farmakoterapie Alzheimerovy nemoci."— Transkript prezentace:

1 Současné možnosti farmakoterapie Alzheimerovy nemoci

2 neurofibrilární klubka senilní plaky mozková atrofie Patologické charakteristiky AD

3 Beta amyloid Amyloid beta je tvořen z tzv. amyloidového prekurzorového proteinu. Amyloidový prekurzorový protein je štěpen enzymy sekretázami ( alfa sekretáza) na menší fragmenty – krátký beta peptid (39-40 AK). –Tyto fragmenty jsou solubilní a mají pravděpodobně neuroprotektivní funkci

4 Postižení centrálního acetylcholinergního systému Typické – postižení syntézy a výdej acetylcholinu (AcCH ) z presynaptických zakončení. Dochází ke snížení nikotinových receptorů Tíže projevů ACH koreluje s poklesem množství cholinacetyltransferázy a se snížením hustoty nikotinových receptorů.

5 Acetyl CoA + Cholin Acetylcholin N receptor Účinek Ach na pre- a postsynaptická nervová zakončení a jeho odstranění Ache Presynaptické nervové zakončení Postsynaptické nervové zakončení CAT CAT = cholin acetyltransferáza AChE = acetylcholinesteráza N = nikotinový M = muskarinový N receptor M receptor = acetylcholin AChE

6 Vazba acetylcholinu na nikotinový receptor Nikotinový receptor ACh K + Na + Ca 2+ Centrální iontový kanál

7 Cholinergní neurotransmise Postsynaptické nervové zakončení N receptor Presynaptické nervové zakončení N receptor M receptor N = nikotinový M = muskarinový ZDRAVÝ ČLOVĚK Acetylcholin = acetylcholin

8 Schéma degradace Ach acetylcholinesterázou

9 Redukce počtu nikotinových acetylcholinových receptorů u AD pacientů Postsynaptické nervové zakončení N receptor M receptor N = nikotinový M = muskarinový Presynaptické nervvové zakončení AD PACIENT Redukce funkčních receptorů = acetylcholin Acetylcholin

10 Přirozený průběh Alzheimerovy choroby Doba (roky) Symptomy Diagnóza Ztráta funkční nezávislosti Problémy s chováním Umístění do domova s ošetřovatel. péčí Smrt Mini-Mental State Examination (MMSE) Časná diagnózaMírná až střední Těžká Reproduced with permission from Feldman and Gracon, 1996

11 Terapie Terapii ACH dělíme – Kognitivní – Nekognitivní Kauzální terapie ACH není dosud možná

12 Kognitivní terapie 1.Podávání prekurzoru acetylcholinu 2.Podáním inhibitoru cholinesteráz 3.Podání agonistů muskarinových a nikotinových receptorů

13 Kognitivní terapie 1.Podávání agonistů muskarinových a nikotinových receptorů Xanomelin – muskarinové Galantamin- alosterická modulace nikotinových receptorů Přechodně vede ke zvýšení počtu nikotinových receptorů

14 Strategie ke zvýšení cholinergních funkcí: dodání prekurzoru M receptorN receptor Presynaptické nervové zakončení Postsynaptické nervové zakončení Omezení Omezený průnik přes hemato– encefalickou bariéru Krátké trvání účinku Minimální účinnost u pacientů s AD Zvýšená syntéza ACh v centrálním neuronu CAT Acetylcholin (ACh) Acetyl CoA + Cholin Dodání prekurzoru (lecithin, cholin, acetyl- L -carnitin) Zvýšení ACh na synapsi

15 Kognitivní terapie 2.Inhibitory cholinesteráz Nejúspěšnější farmakoterapeutický způsob ACH Symptomatická léčba Zpomalení průběhu choroby Oddálení těžkých stádii ACH Prodloužení soběstačnosti pacientů Přinos ve smyslu úlevy pečovatelů Kompetice molekuly inhibitora s AcCH na molekule cholinesterázy

16 Inhibitory cholinesteráz 1.Akridinové deriváty – takrin – nepoužívan pro hepatoxicitu 2.Piperidinové deriváty – donezepil (Aricept) 3.Karbamátové deriváty – fyzostigmin, rivastigmin (Exelon) 4.Alkoloidy – galantamin (Reminyl) - dualista

17 Acetyl CoA + Cholin M receptorN receptor Strategie ke zvýšení cholinergních funkcí: AChEI ACh Presynaptické nervové zakončení Postsynaptické nervové zakončení CAT Acetylcholinesteráza Cholin + acetát Omezení Pouze symptomatické zlepšení Postupná ztráta ůčinku Potenciál pro toleranci při opakovaném dávkování Nejistota, zda všechny AChEI zlepšují ADL a chování Acetylcholin (ACh) AChEI (donepezil, rivastigmine) AChEI = inhibitory acetylcholinesterázy

18 Galantamin má duální mechanizmus účinku Postsynaptické nervové zakončení M receptor N receptor Acetylcholinesteráza Presynaptické nervové zakončení galantamin ACh, ostatní neurotransmitery N = nikotinový M = muskarinový ACh = acetylcholin

19 Inhibice aktivity cholinesteráz nelineárnílineárnítvar „U“ korelace enzym. inhibice s klin. účinkem AChE > BuChE poměr BuChE/AChE 9 – 11 h.4 – 8 h.5 – 7 h.délka inhibice 40 – 62%63 – 77%30 – 74% mohutnost inhibice pseudo- reverzibilní reverzibilní, komp./nekomp. reverzibilní, kompetitivní typ inhibice AChE RivastigminDonepezilGalantamin Parametr

20 Srovnání farmakokinetických charakteristik inhibitorů acetylcholinesteráz P4501A2+2D Tacrin – 20,8Rivastigmin P4502D6+3A – 80 3 – 5Donepezil P4502D6+3A 4 80 – – 70,5 – 2Galantamin Hepatální metabolizmus Biologická dostupnos t (%) Vazba na bílkoviny (%) T 1/2 (h.) T max (h.) Preparát

21 Strategie ke zvýšení cholinergních funkcí: muskarinoví agonisté Postsynaptické nervové zakončení M receptor Presynaptické nervové zakončení Nevýhody Špatná p.o. biologická dostupnost Krátké trvání účinku Vysoká incidence cholinergních vedl. ůčinků Malý klinický přínos pro léčbu AD N receptor Agonisté muskarinových receptorů

22 Nekognitivní terapie Kontrola behaviorálních a psychologických změn u dementních pacientů –Neuroleptika – agresivita, agitovanost –Hypnotika –Antidepresiva – pozor KI – tricyklická antidepresiva (anticholinergní působeni) Nefarmakologická terapie –Psychoterapeutie –Kognitivní terapie – trénink paměti –Realitně orientovaná terapie – zaměření na denní péči, starost o zvíře Práce a péče o pečovatele -edukace

23 Závěr Současnost – ovlivnění cholinergní transmise – inhibitory ACHE Budoucnost ? – tvorba plaků – inhibitory sekretáz – agonisté AMPA receptorů – protizánětlivé léky (NSA) – hypolipidemika – neuroprotektiva


Stáhnout ppt "Současné možnosti farmakoterapie Alzheimerovy nemoci."

Podobné prezentace


Reklamy Google