Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

AFLIBERCEPT LEPŠÍ, STEJNÝ ČI HORŠÍ INHIBITOR VEGFR Jindřich Fínek Plzeň.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "AFLIBERCEPT LEPŠÍ, STEJNÝ ČI HORŠÍ INHIBITOR VEGFR Jindřich Fínek Plzeň."— Transkript prezentace:

1 AFLIBERCEPT LEPŠÍ, STEJNÝ ČI HORŠÍ INHIBITOR VEGFR Jindřich Fínek Plzeň

2 VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PlGF a jejich receptory VEGFR-1, VEGFR-2, a VEGFR-3 - největší mediátory angiogeneze 1 VEGF-A primárně interaguje s VEGFR-1 a VEGFR-2 1 VEGF-A se váže na VEGFR-2 s relativně nejvyšší afinitou 2 PlGF a VEGF-B interaguje s VEGFR-1 3 VEGFR-1 P P P P VEGFR-2 P P P P VEGFR-3 P P P P Angiogenic Factors in Solid Tumours Lymphangiogenic Factors VEGF-B VEGF-A P I GF VEGF-DVEGF-C Adapted from Ellis LM & Hicklin DJ, VEGF A JEHO RECEPTORY 1. Thurston G & Kitajewski J. Br J Cancer. 2008;99: Fischer C, et al. Nat Rev Cancer. 2008;8: Brave SR, et al. Angiogenesis. 2010;13: Ellis LM & Hicklin DJ. Nat Rev Cancer. 2008;8:

3 VEGFR-1 P P P P VEGFR-2 P P P P VEGFR-3 P P P P Angiogenní faktory v solidních nádorech Lymphangiogenní faktory VEGF-B VEGF-A P I GF VEGF-DVEGF-C MECHANIZMUS ÚČINKU AFLIBERCEPT Blokuje všechny VEGF-A izoformy, VEGF-B a PIGF placentární růstový faktor S vyšší afinitou (pevněji) než nativní receptory váže VEGF-A a příbuzné VEFG-B a PlGF

4 AFLIBERCEPT Rekombinantní fúzní protein s klíčovou doménou humánních VEGFR1 a 2 fúzovaných k Fc lidského IgG 1 Blokuje všechny VEGF-A izoformy,VEGF-B a placentární růstový faktor (PlGF) 2 S vysokou aktivitou váže VEGF-A a PlGF pevnějí než nativní receptory 2 Obsahuje lidské aminokyselinové sekvence 1 1. Adapted from Holash. Proc Natl Acad Sci. 2002;99:11393– Adapted from Tew. Clin Cancer Res. 2010;16:358–366.

5 VEGF TRAP Aflibercept funguje jako solubilní „decoy“ receptor, který váže VEGF ‑ A s vyšší afinitou než přirozené receptory, stejně jako příbuzné ligandy PlGF a VEGF ‑ B Působí jako lapač ligandů (ligand trap)  a tím brání vazbě endogenních ligandů na jejich kognátní receptory, čímž blokuje signální dráhy zprostředkované receptorem Blokuje aktivaci VEGF receptorů a proliferaci endoteliálních buněk  a tím inhibuje růst nových cév, které zásobují nádor kyslíkem a živinami 1. Tew WP, et al. Clin Cancer Res. 2010;16: Holash J, et al. PNAS USA. 2002;99: Papadopoulos N, et al. Angiogenesis. 2012;15:

6 STUDIE VELOUR - DESIGN Primární cíl: celkové přežití Sekundární cíl: PFS, ORR, bezpečnost Metastatický kolorektální karcinom Předléčenost oxaliplatina ( 1226 ) RANDOMIZERANDOMIZE Aflibercept 4 mg/kg iv, day 1 + FOLFIRI q2 weeks Aflibercept 4 mg/kg iv, day 1 + FOLFIRI q2 weeks Placebo iv, day 1 + FOLFIRI q2 weeks Placebo iv, day 1 + FOLFIRI q2 weeks 1:1 Progrese nemoci Nepřijatelná toxicita smrt Stratifikační faktory: ECOG PS (0 vs 1 vs 2) dříve bevacizumab (A/N) Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R et al. J Clin Oncol. [published online ahead of print September ]. DOI: /JCO

7 OS –DLOUHODOBÝ BENEFIT Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2012:

8 HR – PRAVDĚPODOBNOST PŘEŽITÍ  o 50% 2X více afl/FOLFIRI Ruff P et al EJC 2015;51:18-26

9 Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R et al. J Clin Oncol. [published online ahead of print September ]. DOI: /JCO Přidání afliberceptu k chemoterapii FOLFIRI zlepšuje signifikantně přežití i přežití bez progrese oproti samotné chemoterapii FOLFIRI

10 STUDIE VELOUR - ÚČINNOST Splněn primární cíl: OS Splněny sekundární cíle: PFS, ORR

11 AFLIBERCEPT I Od do léčených nemocných s ukončenou léčbou – 14 nemocných předléčeno CHT FOLFOX + Avastin – 1x FOLFOX + Erbitux – 3x FOLFOX + Vectibix – 2x pouze FOLFOX

12 AFLIBERCEPT II Zemřeli 4 nemocní Doba léčby – Průměr 6,2 měsíce – Medián 5 měsíců – Rozmezí 1 – 20 měsíců

13 BEVACIZUMAB VS AFLIBERCEPT BIOLOGICKÁ ROZDÍLNOST MOLEKUL šíře působení – bevacizumab humanizovaná monoklonální protilátka proti vaskulárnimu endoteliálnímu růstovému faktoru A (VEGF ‑ A) ( inhibice pouze VEFG – A ) – aflibercept solubilní „decoy“ receptor, který váže ligandy VEGF ‑ A, PlGF a VEGF ‑ B s vyšší afinitou než přirozené receptory ( inhibuje všechny ligandy VEGF-A, VEGF-B, PIGF ) síla působení – aflibercept - více než 100x účinněji váže VEGF - A

14 MOŽNOSTI 2.LINIE LÉČBY 1.Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol. 2007; 25(12): Van Cutsem E, et al. Oral presentation. ESMO- WCGI 2011; Abs O-0024; 3.Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2004; 351(4): ; 4.Sobrero AF, et al. J Clin Oncol. 2008; 26(14): ; 5.Jonker DJ, et al. N Engl J Med. 2007; 357(20): ; 6.Peeters M, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(31): ; 7.Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2007; 25(13): Bennouna J et al. Lancet 2012 INTERNAL USE ONLY

15 STUDIE 2. LINIE FÁZE III V LÉČBĚ mCRC product StudyTreatmentpatients median OSPFS median monthsHRp valuemonthsHRp value AfliberceptVELOUR FOLFIRI + aflibercept , <.0001 FOLFIRI + placebo , CetuximabEPIC Irinotecan + cetuximab , , ≤.0001 Irinotecan ,6 Panitumumab 181 FOLFIRI + panitumumab , , FOLFIRI294 12,53,9 Bevacizumab TML CT + bevacizumab , ,7 0.68<.001 CT411 9,84,1 Van Cutsem E et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen J Clin Oncol, vol 30, pp , 2012 Sobrero AF et al., EPIC: phase III trial of cetuximab plus irinotecan after fluoropyrimidine and oxaliplatin failure in patients with metastatic colorectal cance. J Clin Oncol, Vol 26, pp , 2008 Peeters M et al. Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, Vol 28, pp , Bennouna J et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol Vol 14, pp , 2013.

16 SROVNÁNÍ STUDIÍ II. LINIE LÉČBY mCRC AgentBevacizumabAfliberceptRamucirumab StudyTMLVELOURRAISE 1 st Line TxChemo+BEVFP-Oxali+/- BEVFP-Oxali+BEV Ctx-BEVCtxFOLFIRI + AFL FOLFIRI + PL FOLFIRI + RAM FOLFIRI + PL N pts mOS (mos) HR 0.81 p= HR 0.82 p= HR 0.84 p=0.022 mPFS (mos) HR 0.68 p< HR 0.76 p= HR 0.79 p= RR (%) Bennouna et al., Lancet Oncol 2012 van Cutsem., JCO 2012 Tabernero et al., ASCO GI ,4 1,6 2,2 1,2

17 DĚKUJI ZA POZORNOST


Stáhnout ppt "AFLIBERCEPT LEPŠÍ, STEJNÝ ČI HORŠÍ INHIBITOR VEGFR Jindřich Fínek Plzeň."

Podobné prezentace


Reklamy Google