Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Professor Gordon Jayson Christie Hospital and University of Manchester, United Kingdom VEGF u ovariálního karcinomu.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Professor Gordon Jayson Christie Hospital and University of Manchester, United Kingdom VEGF u ovariálního karcinomu."— Transkript prezentace:

1 Professor Gordon Jayson Christie Hospital and University of Manchester, United Kingdom VEGF u ovariálního karcinomu

2 Bergers, et al. Nature 2002 Angiogenní přepnutí Výsledkem je zvýšená exprese signálů podporujících angiogenezi, např. VEGF Angiogenní přepnutí při vývoji nádoru Malý nádor (1–2 mm) Avaskulární Spící Větší nádor Vaskularizovaný Možnost metastazování

3 Vznik vrcholové buňky Uvolnění spojů (VE-cadherin) Remodelace matrix (MMPs) Utvoření vrcholové buňky (VEGFR-2, DLL4, JAGGED1, NRP1, integriny, HIF-1α, MT1-MMP. PGS-1α) Angiogenní faktory (VEGF, VEGF-C, FGF, ANG-2, chemokiny) Odloučení pericytů (ANG-2) Propustnost, vazodilatace, extravazace Zralá céva Proud Vytváření lumina (VE-cadherin, CD34, sialomuciny, VEGF) Atrakce pericytů (PDGF-B, ANG-1, NOTCH, epfrin-B2, FGF) Navádění vrcholové buňky a adheze (semaforiny, efriny, integriny) Uvolňování angiogenních faktorů z mimobuněčné matrix (VEGF, FGF) Prodlužování stopky (VEGFR-1, NOTCH, WNT, NRARP, PlGF, FGF, EGFL7) Mimobuněčná matrix Atrakce myeloidních buněk (ANG-2, SDF-1α, PlGF) Pupen na přilehlé cévě Transport lipidů přes endotelovou buňku (VEGF-B) Udržování cév (VEGF, ANG-1, FGF, NOTCH) Tvorba bariery (VE-cadherin, ANG-1) “Falangová“ buňka (PHD2, HIF-2α, VE-cadherin, TIE-2) Vyzrávání pericytů (PDGF-B, PDGFR-β, efrin-B2, ANG-1, NOTCH, TGF-β1) Depozice bazální membrány TIMP, PASI-1 Proud Řízení angiogeneze Carmeliet and Jain. Nature 2011; Potente, et al. Cell 2011

4 Charakteristiky nádorových cév Dilatované, propustné, křivolaké, neuspořádané Nedodatečné pokrytí pericyty, nedostatečná funkce Normální krevní cévaNádorová krevní céva Maturační faktory Růstové faktory chybějí Těsné spojení Netěsnost Integriny Méně podpůrných buněk Růstové faktory (VEGF) Podpůrné buňky

5 Faktory prostředí regulující angiogenezi Hypoxie Endotel  pH Metabolický stres Rozpustné mediátory angiogeneze VEGF

6 Uváděný též jako VEGF-A Příbuzné molekuly VEGF B–E, PIGF Homodimerický glykoprotein Molekulová váha: Da Váže se na VEGFR-2 receptor a heparan sulfát Čtyři molekulární typy VEGF 121 VEGF 165* VEGF 189 VEGF 206 VEGF Ferrara, et al. Endocr Rev 1997; Griffioen, et al. Pharmacol Rev 2000

7 Skupina VEGF a její receptory Migrace, propustnost, syntéza DNA, přežití LYMFANGIOGENEZE – P P– – P P– – P P– VEGF-A VEGF-B PlGF VEGFR-1 VEGF-A VEGFR-2 VEGF-C VEGF-D VEGFR-3 ÁNGIOGENEZE

8 Angiogeneze (VEGF) u ovariálního karcinomu Preklinická data Onkogeny (PIK3CA) podporují expresi VEGF Inhibitory VEGF inhibují růst nádoru, snižují tvorbu ascitu a normalizují cévy Klinická data Hustota mikrocév (CD31 nebo CD105) a hypoxie souvisejí se špatnou prognózou VEGF je nadměrně exprimován, horší výsledky Souvislost s karcinomatózou a ascitem Inhibitory VEGF působí synergně s chemoterapií 5 4, ,5 1,5 0,5 Velikost nádoru (g) 3, KontrolaInhibitor VEGF *p<0,001 Zhang, et al. Cancer Res 2003; Bozas, et al. Int J Gynecol Cancer 2010; Li, et al. Anticancer Res 2004 Byrne, et al. Clin Cancer Res 2003

9 VEGF: integrální komponenta fyziologie vaječníku Vývoj folikulu Corpus luteum Ovulace VEGF mRNA ISH Absorpce 125 I-VEGF Inhibitory VEGF inhibují vývoj folikulu Fraser. Reprod Biol Endocrinol 2006; Shweiki, et al. J Clin Invest 1993

10 Bevacizumab Monoklonální protilátka Váže se na VEGF-A Zlepšuje celkové přežití a/nebo přežití bez progrese u několika typů nádorů Hladina VEGF-A v plazmě má prognostický význam Nejsou k dispozici prediktivní biomarkery Bernaards, et al. ASCO 2010; Shah, et al. EMCC 2011; van Cutsem, et al. JCO 2011; Miles, et al. SABCS 2010

11 Bevacizumab v monoterapii ovariálního karcinomu 1. Burger, et al. JCO 2007; 2. Cannistra, et al. JCO 2007; 3. Smerdel, et al. Gynecol Oncol 2010 n Předchozí režimy Citlivé k platině Resistentní k platině Léčba ve studii OR (%) Medián PFS (měsíce) Medián OS (měsíce) Burger ≤2 bevacizumab214,717 Cannistra –3 bevacizumab164,410,7 Smerdel Median 5 bevacizumab305,98,6 OR = četnost odpovědí, PFS = přežití bez progrese, OS = celkové přežití

12 Inhibitory VEGF: toxicita Hypertenze Proteinurie Trombóza Krvácení VEGF reguluje syntézu NO VEGF reguluje integritu podocytů VEGF je faktorem přežití endotelu Pre-eklampsie Perforace střeva Píštěl Leukoencefalopatie

13 Má se chemoterapie kombinovat s inhibitory VEGF? Kamat, et al. Cancer Res 2007 Klinická relevance Cyklofosfamid, bevacizumab Kombretastatin, bevacizumab GOG-0252 (týdně a i.p.) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0, Doba (dny) Přežití Docetaxel AEE778 HeyA8 Inhibitor VEGF Metronomická chemoterapie Chemoterapie v maximální dávce PBS Chemoterapie v maximální dávce Inhibitor VEGF Metronomická chemoterapie

14 Kombinační režimy bevacizumabu u ovariálního karcinomu Garcia, et al. JCO 2008; McGonigle, et al. Cancer 2011; Kudoh, et al. Gynecol Oncol 2011 Micha, et al. Int J Gynecol Cancer 2007; Penson et al. JCO 2010 n Předchozí režimy Citlivé k platině Resistentní k platiněRežimOR (%) PFS (měsíce) OS (měsíce) Garcia ≤3 Bevacizumab cyklofosfamid 247,216,9 McGonigle ≤2 Bevacizumab topotekan 257,816,6 Kudoh >1 Bevacizumab pegylovaný liposomální doxorubicin 336NR nRežimOR (%)SD (%)Medián PFS (měsíce) Micha Bevacizumab + karboplatina/paklitaxel 80 5NR Penson Bevacizumab + karboplatina/paklitaxel + udržovací bevacizumab ,8 Předléčené onemocnění Primární léčba OR = četnost odpovědí, PFS = přežití bez progrese, OS = celkové přežití

15 Kdo má z léčby prospěch ? Klinické parametry (objemný nádor) Prognostické/prediktivní biomarkery

16 Prognostické/prediktivní biomarkery u solidních nádorů? Hustota mikrocév/exprese VEGF jsou prognoatické EF je prognostický u karcinomu vaječníků Q1 (n=56) Q2 (n=55) Q3 (n=56) Q4 (n=55) Chemoterapie + bevacizumab je lepší Chemoterapie samotná je lepší HR 210,60,40,2 1,33 0,84 0,66 0,45 HR (95% CI) Solubilní VEGF s nízkou molekulární váhou je prediktivní Hypertenze je prognostická pro PFS/OS Doba (měsíce) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 S hypertenzí (n=442) Medián OS, 30,9 měs. Bez hypertenze (n=92) Medián OS, 7,2 měs P<0,001 Rini, et al. JNCI 2011; O’Connor, et al. Clin Cancer Res 2007; Jayson, et al. EMCC 2011

17 Angiogeneze: udržovací léčba je nutná Při léčbě inhibitory VEGF přetrvávají kolagenové bazální membrány Ukončení inhibice VEGF vede během 7 dnů k obnově růstu endotelu Je nezbytná dlouhodobá udržovací léčba Baluk, et al. Current Opin Genet Develop 2005

18 Souhrn a diskuse VEGF je kritickým a významným cílem při léčbě ovariálního karcinomu Bevacizumab je monoklonální protilátka proti VEGF –Aktivita v první linii –Aktivita ve druhé linii –Aktivita u onemocnění resistentního na platinu Je VEGF významným cílem během celého života nemocné? –Optimální trvání udržovací léčby? –Léčba po progresi Prediktivní biomarkery

19 For the first time in 15 years


Stáhnout ppt "Professor Gordon Jayson Christie Hospital and University of Manchester, United Kingdom VEGF u ovariálního karcinomu."

Podobné prezentace


Reklamy Google