Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Klinická farmakologie nových cytostatik Kiss I. Oddělení klinické onkologie FN Brno.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Klinická farmakologie nových cytostatik Kiss I. Oddělení klinické onkologie FN Brno."— Transkript prezentace:

1 Klinická farmakologie nových cytostatik Kiss I. Oddělení klinické onkologie FN Brno

2 Klinická farmakologie nových protinádorových léčiv (přehled)  Cytostatika - irinotekan, oxaliplatina, raltitrexed - irinotekan, oxaliplatina, raltitrexed - capecitabin, ftorafur, paclitaxel, docetaxel, vinorelbin, gemcitabin - capecitabin, ftorafur, paclitaxel, docetaxel, vinorelbin, gemcitabin  Hormony - inhibitory aromatázy - exemestan (Aromasin) - inhibitory aromatázy - exemestan (Aromasin) - letrozol (Femara) - letrozol (Femara) - anastrazol (Arimidex) - anastrazol (Arimidex) - antiestrogeny - fulvestrant (Faslodex) - antiestrogeny - fulvestrant (Faslodex)

3 Klinická farmakologie nových protinádorových léčiv (přehled)  Monoklonální protilátky (cílená terapie „targeted therapy“) – inhibitory: - EGFR - cetuximab (Erbitux) - EGFR - cetuximab (Erbitux) - gefitinib (Irresa) - gefitinib (Irresa) - VEGF - bevacizumab (Avastin) - VEGF - bevacizumab (Avastin) - tyrosinkinázy BCR-Abl - Imatinib mesylát (Glivec) - tyrosinkinázy BCR-Abl - Imatinib mesylát (Glivec) - HER2/neu - trastuzumab (Herceptin) - HER2/neu - trastuzumab (Herceptin) - anti CD 20 - (Rituximab) - anti CD 20 - (Rituximab)

4 Irinotekan, CPT-11  derivát kamptotecinu  inhibitory TOPO I  v organismu se metabolizuje na účinnou látku SN 38  nežádoucí efekt: mylelotoxicita, cholinergní sy, alopecie, astenie, hepatopatie  indikace: karcinom kolorekta, jícnu, plic  dávkování: 1x 350mg/m 2 /3 týdny či 1x125mg/týdně event. 250mg a2týdny  kombinace (FOLFIRI, XELIRI, IFL, s DDP)

5 Oxaliplatina (Eloxatin, Oxaliplatina)  platinový derivát 3. Generace  od DDP se OHC liší náhradou atomu chloru molekulou oxalátu  nežádoucí účinky: neurotoxicita kumulativní nad 780mg, na rozdíl od DDP není nefrotoxicita  indikace: karcinom kolorekta  dávkování: 1x týdně, 1x za 14dní a 1x za 3 týdny  Kombinace: FOLFOX (závislost na dávce oxaliplatiny 4x6-7) XELOX, bFOL, TOMOX XELOX, bFOL, TOMOX

6 Tegafur  Inaktivní prodrug 5-fluorouracilu, tbl.  Aktivace v organismu na aktivní metabolit 5FU + uracil, inhibice aktivity DPD (zpomalený metabolismus FU)  Indikace obdobné jako 5FU

7 Raltitrexed (Tomudex)  TS inhibitor na místo folátu (rozdíl od FU-uridinu)  Indikace: kolorektální karcinom  Nežádoucí účinky: hematologická a gastrointestinální  Redukce dávky při renální insuficienci  Aplikace 1x 3 týdny

8 Capecitabin (Xeloda)  Derivát 5fluoruracilu, prodrug který se metabolizuje na FU či jeho aktivní metabolit, 3 stupně konverze (I.v játrech, II. v játrech a tu tkáni, III. pouze v nádoru)  aktivace pomocí klíčového enzymu thymidinfosforylázy (TP)  relativní selektivní efekt (v nádoru rozdílný poměr TP x DPD)  resorbce téměř 100% po aplikaci p.os.  Indikace: metastatický kolorektální karcinom, karcinom prsu

9 Kolorektální karcinom léčebná odpověď  celková odpověď na standardní systémovou chemoterapii vzácně přesahuje %  při užití vyšších dávek FUFA v kontinuální aplikaci 44%  zavedení nových cytostatik (irinotecan, oxaliplatina) v kombinaci s kontinuální infůzí FUFA 40-60%

10 Cytostatika a kombinace nové generace (I.linie)  FOLFIRI - RR 49%, TTP 8,6M, med. OS 16-20M  FOLFOX - RR 50%, TTP 9M, med. OS 16-20M  TOMOX - RR 54%, TTP 6,5M, med, OS 14,6M  XELOX - RR 51%, TTP 7,9M, med. OS nad 16 – 19,5M  XELIRI - RR 43%, TTP 7,9M, med. OS nad 16M Kolorektální karcinom - léčebná odpověď

11 1. Linie léčby metastatického kolorektálního karcinomu

12 Cílená bioterapie nádorů protilátkovou inhibicí receptoru epidermálního růstového faktoru EGFR  Komplexní role EGFR v patogeneze a inhibici více typů zhoubných nádorů vede ke snaze využít EGFR jako cílovou strukturu v racionální selektivní onkoterapii pro inhibici proliferace, dediferenciace, neoangiogeneze, metastazování a podporu angiogeneze  Protilátka proti EGFR se váže na extracelulární část receptoru, blokuje vazbu EGF a TGF-alfa a celý následný mechanismus přenosu signálu zprostředkovaného tyrosinkinázou vnitřní části receptoru ( fosforylací EGFR a dalších proteinů signální kaskády)  Overexprese EGFR v některých zhobných nádorech: kolorekta 25-85%, hlavy a krku %, pankreatu 30-95%, nemalobuněčného karcinomu plic 40-80%, ledviny 50-90%  Nežádoucí účinky : kožní reakce, akneformní rash (stupěn koreluje s léčebnou odpovědí)  Aplikace: 400mg/m2 nasycovací dávka, inf. 120min. 250mg/m2 udržovací týdenní dávka, inf. 60min. 250mg/m2 udržovací týdenní dávka, inf. 60min.

13 1. Linie léčby metastatického kolorektálního karcinomu  EGFR (Cetuximab, phase II) - overexprese EGFR 85%, proliferace, metastazování, angiogeneze - overexprese EGFR 85%, proliferace, metastazování, angiogeneze - v případě monoterapie chemoresistentního (po selhání CPT či OHC) - v případě monoterapie chemoresistentního (po selhání CPT či OHC) onemocnění RR 10%, med. OS 6,5měsíce onemocnění RR 10%, med. OS 6,5měsíce - v kombinaci s irinotekanem po selhání irinotekanu RR 22,9%, TTP 4,1 - v kombinaci s irinotekanem po selhání irinotekanu RR 22,9%, TTP 4,1 měsíce (BOND) x monoterapie cetuximabem RR 10,8%, TTP 1,5m měsíce (BOND) x monoterapie cetuximabem RR 10,8%, TTP 1,5m - aktivita i u EGFR negat. pacientů s efektem 2/9 PR - aktivita i u EGFR negat. pacientů s efektem 2/9 PR - v I. linii léčby EGFR + metastatického CRC Cetuximab + - v I. linii léčby EGFR + metastatického CRC Cetuximab + kombinace : FOLFOX4 81% RR, 14/20PR (70%) kombinace : FOLFOX4 81% RR, 14/20PR (70%) IFL 50-70% RR IFL 50-70% RR FOLFIRI 43% RR FOLFIRI 43% RR

14 Cílená bioterapie nádorů protilátkovou inhibicí vaskulárního endoteliálního růstového faktoru VEGF  Monoklonální protilátka cílena na vaskulární endoteliální růstový faktor, který má klíčovou úlohu pro tvorbu cévního zásobení nádoru  VEGF se váže na receptory na buněčném povrchu a stimuluje proces angiogeneze. Tyto receptory jsou přítomny na prvrchu endotelových buněk.  Mechanismus účinku bevacizumabu: - zabraňuje tvorbě nových cév v nádoru - zabraňuje tvorbě nových cév v nádoru - normalizuje existující cévní zásobení (normalizace - normalizuje existující cévní zásobení (normalizace permeability cév s poklesem nitronádorového tlakového gradientu permeability cév s poklesem nitronádorového tlakového gradientu - podporuje kolaps cévních struktur - podporuje kolaps cévních struktur  Nežádoucí účinky: hypertenze, proteinurie, perforace GIT, trombembolická příhoda

15 1. Linie léčby metastatického kolorektálního karcinomu  VEGF (Bevacizumab, fáze III)  Monoklonální protilátka cílena na vaskulární endoteliální růstový faktor, který má klíčovou úlohu pro tvorbu cévního zásobení nádoru  I. linie - IFL/bev. versus IFl/placebo : TTP 15,6 x 10,6, med. OS 20,3 x 15,6m - IFL/bev. versus IFl/placebo : TTP 15,6 x 10,6, med. OS 20,3 x 15,6m - FUFA (Rosswell Park)/bev. Versus FUFA: RR 26% x 15% (ve všech - FUFA (Rosswell Park)/bev. Versus FUFA: RR 26% x 15% (ve všech případech PR), med. OS 16,6 x 12,9m, TTP 9,5 x 5,5 měsíce případech PR), med. OS 16,6 x 12,9m, TTP 9,5 x 5,5 měsíce  II. Linie - po selhání IFL, FOLFIRI - FOLFOX 4 med. OS 10,7m - FOLFOX 4 med. OS 10,7m - FOLFOX 4 /bev. med. OS 12,5m - FOLFOX 4 /bev. med. OS 12,5m - Bevacizumab stop - Bevacizumab stop

16 Taxany (1)  Taxany – odvozené od rostlin. alkaloidu taxolu (Taxus brevifolia).  Mechanismus účinku vazba na mikrotubuly, inhibice depolymerizace, zástava buněčného dělení  Nežádoucí účinky : hypersenzitivní reakce (cremofor) neurotoxicita, hematologická toxicita neurotoxicita, hematologická toxicita  Indikace: ca prsu, plic, prostaty, ovaria  Radiosenzitizační efekt

17 Taxany (2) - paclitaxel  Taxol, Paxene  Silná vazba na bílkoviny  Pro rozpustnost ve vodných roztocích nutnost rozpouštědla (cremofor+etanol)  Dávkování: 175mg/m2 a 3 týdny nebo 85mg/m2 a 1x týdně  Aplikace v infůzi 5%G 500ml  Premedikace a monitorace v průběhu léčby

18 Taxany (3) - docetaxel  Taxotere  Silná vazba bílkoviny  Dávkování: 100mg/m2 a 3 týdny nebo 40mg/m2 1x týdně  Aplikace v infůzi 5%G 500ml či FR  Premedikace  Doplňující indikace: ca žaludku, jinak stejné jako paclitaxel

19 Vinorelbin (Navelbin)  Derivát Vinca alkaloidů (VCR,VBL)  mechanismus účinku - vazba na mikrotubuly a blokuje jejich funkci, nastává depolymerizace  nejnižší aktivita k neuronálním mikrotubulům- nejmenší neurotoxicita  extremní prostupnost do tkání - v plicní tkáně až 300x vyšší než plazmatická  nežádoucí efekt: myelotoxicita, alopecie, flebitidy  indikace: karcinom plic a prsu  léková forma amp., tbl.  Aplikace 1x za 3 týdny

20 Gemcitabin (Gemzar)  Pyrimidinové deriváty, difluorocitidin, strukturální podobnost cytosinarabinosidu  Aktivace přes mono-, di- a trifosfát, vazbou na DNA - poruchy funkce.  Dávkování: mg/m2  Nežádoucí účinky: myelosuprese, mukositida, hepatotoxicita  Indikace: ca prsu, plic, ovaria, pankreatu

21 Možnosti léčby ca prsu (1)  Bisfosfonáty  Chemoterapie - adjuvantní indikace (CMF, AC,FAC, AC-T) - paliativní (AC-T, AC, CMF, NVBLFU, taxany weekly, - paliativní (AC-T, AC, CMF, NVBLFU, taxany weekly, GEM/P, Xeloda) GEM/P, Xeloda)  Monoklonální protilátka (trastuzumab Herceptin) dle HER-2 neu HER-2 posit. A+H HER-2 neu HER-2 posit. A+H P+H či T+H P+H či T+H HER-2 neg. A, AT či AP, a další HER-2 neg. A, AT či AP, a další

22 Možnosti léčby ca prsu (2)  Hormonoterapie - Tamoxifen (antiestrogen) - Tamoxifen (antiestrogen) - ovariální ablace (chirurgická, inhib. LHRH) - ovariální ablace (chirurgická, inhib. LHRH) - inhibitory aromatázy (blokují tvorbu estrogenů) - inhibitory aromatázy (blokují tvorbu estrogenů) - steroidní - exemestan (Aromasin) - steroidní - exemestan (Aromasin) - formestan (Lentaron) - formestan (Lentaron) - nesteroidní - letrozol (Femara) - nesteroidní - letrozol (Femara) - anastrazol (Arimidex) - anastrazol (Arimidex) - vyvázání ER a sekundární snížení koncentrace ER – fulvestran (Faslodex) - vyvázání ER a sekundární snížení koncentrace ER – fulvestran (Faslodex)

23 Možnosti léčby ca prsu (3)  Monoklonální protilátka Trastuzumab - HER-2 onkogen je transmembránový glykoprotieim podboný - HER-2 onkogen je transmembránový glykoprotieim podboný EGFR, současná koamplifikace TOP2A genu EGFR, současná koamplifikace TOP2A genu - zvýšená amplifikace ve 30% ca prsu, dále ca plic, ovarií a - zvýšená amplifikace ve 30% ca prsu, dále ca plic, ovarií a žaludku žaludku - prognostický marker odpovědi na chemo (A/P ) a hormono - prognostický marker odpovědi na chemo (A/P ) a hormono (TAM), monoklon. Protilátkou(Herceptinem) (TAM), monoklon. Protilátkou(Herceptinem) - studie faze III. prokázal efektivitu u pac. HER-2 positivních - studie faze III. prokázal efektivitu u pac. HER-2 positivních - dávkování 4mg/kg inf. na 90min. - dávkování 4mg/kg inf. na 90min. - nežádoucí účinky-parestezie, subfebrilie, nausea, slabost, cefalea - nežádoucí účinky-parestezie, subfebrilie, nausea, slabost, cefalea

24 Další necytostatickém onkologická léčba Imatinib mesylat (Glivec)  Inhibice patologické BCR-ABL tyrozin-kinázi  Dominantně na buňkách CML, Ph1 ALLe  Chronická fáze CML – 90% CR  Akcelerovaná CML či blastický zvrat – 20-30%  Dávka 400mg p.os, poločas 13-16hod.  Nová indikace – stromální sarkomy GIT


Stáhnout ppt "Klinická farmakologie nových cytostatik Kiss I. Oddělení klinické onkologie FN Brno."

Podobné prezentace


Reklamy Google