Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

VÝZNAM RYCHLOSTI A HLOUBKY PROTINÁDOROVÉ ODPOVĚDI Eugen Kubala Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové Eugen Kubala Klinika onkologie a radioterapie.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "VÝZNAM RYCHLOSTI A HLOUBKY PROTINÁDOROVÉ ODPOVĚDI Eugen Kubala Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové Eugen Kubala Klinika onkologie a radioterapie."— Transkript prezentace:

1 VÝZNAM RYCHLOSTI A HLOUBKY PROTINÁDOROVÉ ODPOVĚDI Eugen Kubala Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové Eugen Kubala Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové

2 Jak predikovat dostatečně efektivní léčbu ? Co je to časná regrese tumoru (ETS) a hloubka odpovědi (DpR) a k čemu slouží ? Jsou opravdu vhodnými prediktory výběru léčby ? Základní otázkou je, zda hodnotíme léčbu správnou metodikou a dostatečně brzy, abychom včas rozhodli o její úspěšnosti? Je současný způsob hodnocení dostatečný pro opožděnost hodnocení?

3 Regrese nádoru – nezbytný požadavek na účinnou léčbu Zvyšuje možnost resekce metastáz Vede ke zmírnění obtíží Zlepšuje dlouhodobé výsledky léčby

4 Hodnocení odpovědi : RECIST kriteria, časná regrese tumoru ETS a hloubka odpovědi DpR CR, complete response; DpR, depth of response; PR, partial response; RECIST, response evaluation criteria in solid tumors. Rozsah odpovědi podle RECIST kritérií (CR + PR) 1 Zmenšení tumoru o 30 % v nejdelším rozměru v porovnání s výchozím rozměrem hodnoceného rozměru tumoru (není časově závislé) Časná regrese tumoru (ETS) 2 Zmenšení nádoru o 20% v největším rozměru proti výchozí hodnotě v průběhu 8 týdnů Hloubka odpovědi (DpR) DpR je definována jako zmenšení nádoru v procentech, kterého bylo maximálně dosaženo léčbou proti původní velikosti Rozsah odpovědi podle RECIST kritérií (CR + PR) 1 Zmenšení tumoru o 30 % v nejdelším rozměru v porovnání s výchozím rozměrem hodnoceného rozměru tumoru (není časově závislé) Časná regrese tumoru (ETS) 2 Zmenšení nádoru o 20% v největším rozměru proti výchozí hodnotě v průběhu 8 týdnů Hloubka odpovědi (DpR) DpR je definována jako zmenšení nádoru v procentech, kterého bylo maximálně dosaženo léčbou proti původní velikosti 1. Nishino M, et al. Am J Roentgenol 2012;198:737−45; 2. Piessevaux H, et al. J Clin Oncol 2013;31:3764−75; 3. Mansmann UR, et al. J Clin Oncol 2013;31(Suppl 4):abstract 427 (and poster).

5 Vztah mezi měřením rozsahu tumoru podle RECIST kritérií a objemu tumoru Zmenšení tumoruRECISTWHOVolume Nejdelší rozměrPovrch kruhuObjem 5.0 cm výchozí rozměr100% > 4.5 cm90%81%73% > 4.0 cm80%65%52% > 3.5 cm70%50%34 % > 2.0 cm40%15%6% A B V = ¾ r 3 π M dr Laubender RP, et al. J Clin Oncol 2012;30(Suppl 4):abstract 635.

6 Jak je definována časná odpověď ETS a non-ETS? 1.Linie léčby Výchozí velikost tumoru Velikost tumoru čas Minimální zmenšení Stabilizace onemocnění Časná progrese Nová léze ETS non-ETS

7 Léčba Δ OS Nejhlubší odpově Základní velikost tumoru 70% PR SD Δ OS Letální velikost tumoru ETS je časný prediktor sensitivity k léčbě DpR koreluje s celkovým přežitím OS Časná regrese tumoru (ETS) a hloubka odpovědi na léčbu (DpR) rozhodují o celkovém přežití Adapted from: Stintzing S, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 5):v1–v41:abstract LBA11 (and oral presentation).

8 ETS non-ETS n = 201 ETS: 94 (47%); non-ETS 107 (53%) FIRE-1 studie OS u ETS (≥ 20%) 7. týden u samotné chemoterapie Doba v měsících Celkové přežití OS ETS: OS = 27.5 months Non-ETS: OS = 17.8 months HR = 0.58 (0.30−0.80) P-value (log rank) = FUFIRI (5FU+IRI) mIROX (IRI + OXA) R ETS, časná odpověď. Giessen C, et al. Cancer Sci 2013;104:718−24.

9 FUFIRI mIROX R Minimální zmenšení Zmenšení FIRE-1 studie Korelace ETS a OS Doba v měsících Celkové přežití OS Časné zmenšení tumoru: 27.5 měsíců Minimální zmenšení tumoru: 21.6 měsíců Log rank P-value = Progrese tumoru: 15,3 měsíců Nová léze: 7,6 měsíců Giessen C, et al. Cancer Sci 2013;104:718−24. ETS koreluje s chemosenzitivitou a je spojena s prodloužením celkového přežití.

10 Predikce léčebné odpovědi při léčbě cetuximabem ve 2. linii u mCRC Post-hoc analýza ze studie BOND 292/329 pacientů vykazovalo měřitelnou regresi (≥ 9,66% ) nádorového postižení v průběhu prvních 6 týdnů léčby 192 ve skupině Cetuximab + Irinitekan, 100 ve skupině Cetuximab monoterapie Nezávislé posouzení regrese 2 posuzovateli – vysoká míra shody (98%) Post-hoc analýza ze studie BOND 292/329 pacientů vykazovalo měřitelnou regresi (≥ 9,66% ) nádorového postižení v průběhu prvních 6 týdnů léčby 192 ve skupině Cetuximab + Irinitekan, 100 ve skupině Cetuximab monoterapie Nezávislé posouzení regrese 2 posuzovateli – vysoká míra shody (98%) Piessevaux H, et al.: Ann Oncol, 2009; 20(8): Výsledky retrospektivní analýzy klinických odpovědí ve studii BOND prokázaly vysoký prediktivní význam časné regrese nádoru v prvních 6 týdnech léčby o ≥ 9,66%. * HR progrese 0,23 ( 95%CI 0, ,32 ) ** HR úmrtí 0,21 ( 95%CI 0, ,32 )

11 Časná regrese nádoru hodnocená již v 6. týdnu léčby koreluje s dosaženou léčebnou odpovědí (studie BOND) Medián TTP (m.) 1.6 (1.5–1.7) vs 7.4 (5.1–6.7) HR 0.21 (0.14–0.31); p<0.005 Medián OS (m.) 7.3 (6.4–8.2) vs (11.7–15.0) HR 0.22 (0.14–0.35); p<0.005 Piessevaux H, et al. Ann Oncol 2009;20:1375–1382 Signifikantní korelace mezi ETS a ORR (P < 0.005) a kontrolou tumoru (P < 0.005) Měsíce TTP Rtg zmenšení v 6. týdnu léčby > 9,66% < 9,66% OS Měsíce x x x x x x x x x x x x x x x x +

12 Medián přežití (OS) u WKRAS ve vztahu ke změně velikosti nádorového postižení v 8. týdnu léčby ve studii CRYSTAL Piessevaux H.,et al.:ESMO 2010, Abstract No.596P p = 0,003 p = 0,125 Δ +7,1 m.

13 Studie CRYSTAL (WT KRAS exon 2) OS ve vztahu k ETS (≥ 20%) v 8 týdnu *Radiological evaluation reported by the investigator and reviewed by an IRC. mOS, median OS. mOS 30.0 months mOS 18.6 měsíců mOS 24.1 months mOS 18.6 měsíců HR = 0.53 P < HR = 0.71 P = Pr avděpodobnost OS Cetuximab + FOLFIRI FOLFIRI ≥ 20%* (n = 163) < 20%* (n = 169) < 20%* (n = 115) ≥ 20%* (n = 184) Doba (měsíce)) Doba (měsíce) n = 299n = 332 Piessevaux H, et al. J Clin Oncol 2013;31:364−75.

14 PRIME studie (WT KRAS exon 2) OS a PFS ve vztahu k ETS (≥ 20%) 8. týden FOLFOXPanitumumab + FOLFOX ETS< 20%≥ 20%< 20%≥ 20% ITT (n = 584)n = 130 (44%)n = 168 (56%)n = 87 (31%)n = 197 (69%) Median OS, měsíce (95% CI) 16.6 (12.4–18.8) 25.1 (22.1–32.8) 10.7 (9.4–16.1) 30.0 (27.2–33.1) HR (95% CI)0.52 (0.39–0.68)0.43 (0.32–0.59) P-value< Median PFS, měsíce(95% CI) 5.7 (5.3–7.6) 9.3 (7.7–9.9) 5.7 (4.0–7.1) 11.0 (9.5–12.8) HR (95% CI)0.62 (0.49–0.80)0.47 (0.35–0.62) P-value0.0002< Douillard JY, et al. Ann Oncol 2012;23(Suppl 9):abstract 558P (and poster).

15 Studie PRIME: analýza RAS PFS, OS (Regrese nádoru v 8. týdnu, finální analýza) Douillard JY, et al. Ann Oncol 2013; 24 (suppl 4):abstrakt PD-0024 (a poster). *Pacienti, u kterých nebyl nádor posouzen při vstupu do studie i v 8. týdnu, nejsou zahrnuti; # Vztaženo k pacientům, u kterých došlo k ≥30% regresi nádoru; NR, nedosaženo Wt RAS Regrese nádoru (<30 vs. ≥30 %) v 8. týdnu* <30%≥30%<30%≥30% panitumumab + FOLFOX4 n = 92 (41 %)n = 132 (59 %)n = 139 (63 %)n = 83 (37 %) Hodnota p (Fisher)<0,0001 # medián PFS, měsíce (95% CI) 9,3 (6,7–10,6) 14,8 (12,5–17,3) 7,0 (5,7–7,8) 10,9 (9,3–11,7) Hazard ratio (95% CI) 0,53 (0,40–0,72) P < 0,0001 0,62 (0,46–0,83) P = 0,0014 medián OS, měsíce (95% CI) 18,9 (14,2–22,5) 33,1 (29,8–NR) 16,0 (14,2–18,8) 30,7 (23,6–36,2) Hazard ratio (95% CI) 0,42 (0,30–0,58) P < 0,0001 0,46 (0,33–0,65) P < 0,0001

16 Otevřená studie fáze 2: PEAK : PFS ve vztahu s časnou regresí tumoru ETS (≥ 30%, ≥ 20%) Časná regrese tumoru 8 týden < 30%≥ 30% Panitumumab + mFOLFOX6 Bevacizumab + mFOLFOX6 Panitumumab + mFOLFOX6 Bevacizumab + mFOLFOX6 n (%) 29 (36)41 (55)51 (64)33 (45) Median PFS, měsíce (95% CI) 9.8 (6.0–13.2) 9.7 (7.4–12.7) 13.1 (10.9–16.2) 10.1 (7.9–17.2) HR (95% CI) † P-value 0.86 (0.49–1.49) (0.42–1.27) < 20%≥ 20% n (%) 20 (25)28 (38)60 (75) 46 (62) Median PFS, měsíce (95% CI) 9.4 (4.2–13.1) 9.5 (7.3–12.7) 13.2 (10.9–16.2) 11.1 (9.0–13.4) HR (95% CI) † P-value 0.93 (0.48–1.80) (0.423–1.113) † Statistics for between-treatment comparisons for each tumour shrinkage cut-off criterion shown. Rivera F, et al. J Clin Oncol 2015;33(Suppl 3):abstract 660 (and poster).

17 Studie II. linie léčby FOLFIRI  panitumumab u mCRC Peeters M, et al. J Clin Oncol 2010;28:4706−13.

18 CALGB vs FIRE-3 FIRE-3 1 KRAS-WT OSCALGB KRAS-WT OS 1. Heinemann et al, ASCO Venook, et al. ASCO Abstract LBA3

19 Stintzing S, et al. Presented at: ESMO (abstr LBA11). Lenz H-J, et al. Presented at: ESMO (abstr 501O). Venook. Presented at: WCGC FIRE 3 CT + Bev vs CT + Cetux CALGB/SWOG CT + Bev vs CT + Cetux Primary endpointResponse rateOverall survival CT backboneAll FOLFIRIFOLFOX 74%/FOLFIRI 26% ITT (KRAS WT Exon 2) (n=295 vs 297) (n=559 vs 578) RR, % 58 vs 62 P= vs 65.6 P=0.02 PFS, months 10.3 vs 10.0; HR=1.06 (P=0.547) 10.8 vs 10.4; HR=1.04 (P=0.55) Median OS, months 25.0 vs 28.7 HR=0.77 (P=0.017) 29.0 vs 29.9 HR=0.92 (P=0.34) RAS WT (n=201 vs 199) (n=256 vs 270) RR, % 58.7 vs 65.3; OR=1.33 (P=0.18) 53.8 vs 68.6; (P<0.01) PFS, months 10.2 vs 10.3; HR=0.97 (P=0.77) 11.3 vs 11.4; HR=1.1 (P=0.31) OS, months 25.0 vs 33.1 HR=0.70 (P=0.006) 31.2 vs 32.0 HR=0.9 (P=0.40) FIRE-3 a CALGB/SWOG 80405: Efektivita podle RAS statusu

20 CALGB/SWOG 80405: celkové přežití OS (FOLFIRI léčba) FIRE % Event Free Time, Months P=0.28 HR=1.2 ( ) FOLFIRI + Bev FOLFIRI + Cetux Venook A, et al. Presented at: ASCO (abstr LBA3). Stintzing S, et al. Presented at: ESMO (abstr LBA11). CALGB/SWOG 80405FIRE-3 FOLFIRI + Bev (n=150) FOLFIRI + Cetux (n=152) FOLFIRI + Bev (n=295) FOLFIRI + Cetux (n=297) Median OS, mos (95% CI) 33.4 ( ) 28.9 ( ) 25.0 ( ) 28.7 ( ) HR (95% CI) P value HR=1.2 ( ) P=0.28 HR= 0.77 ( ) P=0.017 CALGB/SWOG FIRE-3 P=0.017 HR=0.77 ( ) FOLFIRI + Bev FOLFIRI + Cetux

21 FIRE-3 studie (WT RAS) Vývoj ETS (≥ 20%) v průběhu 6 týdnů Výsledky nezávislého radiologického šetření. Cetuximab + FOLFIRI (n = 157) Bevacizumab + FOLFIRI (n = 173) % PFS (mo) HR (P-value) OS (mo) HR P-value ETS (0.0037) No ETS % PFS (mo) HR (P-value) OS (mo) HR P-value ETS (0.03) No ETS ETS (49.1%) ETS (68.2%) Stintzing S, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 5):v1–v41:abstract LBA11 (and oral presentation).

22 Léčba Δ OS Nejhlubší odpověď Základní velikost tumoru 70% PR SD Δ OS Letální velikost tumoru ETS je časný prediktor sensitivity k léčbě DpR koreluje s celkovým přežitím OS Hloubka odpovědi na léčbu (DpR) rozhoduje o celkovém přežití OS Adapted from: Stintzing S, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 5):v1–v41:abstract LBA11 (and oral presentation).

23 FIRE-3 study (WT RAS) Hloubka odpovědi DpR Stintzing S, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 5):v1–v41:abstract LBA11 (and oral presentation ). Cetuximab + FOLFIRIBevacizumab + FOLFIRI Median DpR, % P-value< DpR koreluje signifikantně s OS a PFS (two-sided Bravais Pearson test) Cetuximab + FOLFIRI Bevacizumab + FOLFIRI +20% -30% +100% -100% Median doby k dosažení nadiru velikosti tumoru: Cetuximab + FOLFIRI: 15.0 týdnů Bevacizumab + FOLFIRI: 15.7 týdnů

24 FIRE-3: DpR koreluje s celkovým přežitím OS (FIRE-3) FIRE-3 Study FOLFIRI + Cetux (n=157) FOLFIRI + Bev (n=173) P Value Median DpR (95% CI)- 48.9%- 32.2%< Median OS (95% CI)33.1 ( )25.0 ( ) ETS predikuje sensitivitu k léčbě DpR predikuje OS Doba od zahájení léčby  OS ETS Tumor nadir Fire-3 Data PFS Rozsah tumoru při zahájení léčby Letální rozsah tumoru Stintzing S, et al. Presented at: ESMO (LBA 11).

25 CALGB vs FIRE-3 Dvě studie, ale odlišné výsledky. Není to chyba, jen tento stav odráží skutečnost, že kolorektální karcinom není globální onemocnění, ale individuální proces jednotlivého onemocnění jedinečného pacienta. FIRE-3 1 KRAS-WT OSCALGB KRAS-WT OS 1. Heinemann et al, ASCO Venook, et al. ASCO Abstract LBA3

26 Hloubka odpovědi studie OPUS a CRYSTAL Rozdíl mezi CT a CT + Cetuximab

27 Studie PEAK: OS (analýza po delším sledování) Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstrakt 2262 (a poster). * Stratifikovaný Coxův proporcionální model rizik; Nebylo plánováno žádné formální testování hypotéz; wt RAS, wt KRAS & NRAS v exonech 2/3/4; n.s., nesignifikantní 0 podíl přežívajících pacientů (%) měsíce wt RAS HR* = 0,63 (95% CI, 0,39–1,02) p = 0,058 n.s. příhody n (%) medián (95% CI) měsíce panitumumab + FOLFOX6 (n = 88)30 (34)41,3 (28,8–41,3) bevacizumab FOLFOX6 (n = 82)40 (49)28,9 (23,9–31,3)

28 Otevřená studie fáze 2: PEAK : PFS (analýza po delším sledování) Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstrakt 2262 (a poster). * Stratifikovaný Coxův proporcionální model rizik; Nebylo plánováno žádné formální testování hypotéz; wt RAS, wt KRAS & NRAS v exonech 2/3/4 příhody n (%) medián (95% CI) měsíce panitumumab + mFOLFOX6 (n = 88) 57 (65)13,0 (10,9–15,1) bevacizumab + mFOLFOX6 (n = 82) 66 (80)10,1 (9,0–12,7) 0 podíl pacientů bez příhody (%) měsíce HR* = 0,66 (95% CI, 0,46–0,95) p = 0,03 wt RAS

29 Otevřená studie fáze 2: PEAK : Hodnocení odpovědí tumoru podle TTR, DoR a DpR † Actual n numbers differed for each analysis. DoR, depth of response; TTR, time to response. Panitumumab + mFOLFOX6 (n = 88) † Bevacizumab + mFOLFOX6 (n = 82) † TTR, měsíce – median (95% CI) 2.3 (1.9–3.7) 3.8 (3.3–5.4) HR (95% CI) P-value 0.85 (0.58–1.25) DoR, měsíce – median (95% CI) 11.4 (9.7–13.6) 8.5 (6.3–9.3) P-value DpR, % – median (IQR) 65 (48–87) 46 (29–62) P-value Rivera F, et al. J Clin Oncol 2015;33(Suppl 3):abstract 660 (and poster).

30 Rozdílný účinek na hloubku odpovědí ovlivňuje celkové přežití

31 Hloubka odpovědi na léčbu (DpR) rozhoduje o celkovém přežití OS studieMedián DpR %P valueMedián OS měsice P value FIRE 3 FOLFIRI + Cet- 48.9% < ( ) FOLFIRI + Bev- 32.2%25.0 ( ) Crystal FOLFIRI + Cet-50,9 % < , FOLFIRI-33,3 %20,0 PEAK FOLFOX + Pan-65,0% 0, ,30,058 FOLFOX + Bev-46,0%23,9 Stintzing S, et al. Presented at: ESMO (LBA 11). Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstrakt 2262 (a poster). Piessevaux H, et al. J Clin Oncol 2013;31:364−75.

32 TTG je modelem předpokládaný nejnižší rozměr nádoru TTG vysoce variabilní s mediánem kolem 23.8 týdnů TS poměr = TS ( 6 týdnů ) TS (0) G růst tumoru je velmi těžké stanovit s mediánem až 73 týdnů zdvojení velikosti tumoru TTG lépe zhodnotí efektivitu léčby než pouhé hodnocení změn velikosti tumoru TS Delší TTG souvisí s delším celkovým přežitím OS Doba do růstu nádoru (TTG) ve vztahu k DpR DpR, depth of response; TS, tumour size; TTG, time to tumour growth Doba (týdny) Suma nejdelších rozměrů tumoru(cm) Zjednodušený TGI model Empirický model 60 TS ratio TTG G Claret L, et al. J Clin Oncol 2013;31:2110−4.

33 Závěr: ETS koreluje s chemosenzitivitou a je spojena s prodloužením celkového přežití. Hloubka odpovědi koreluje s celkovým přežitím. Současné lineární modely bude nutné nahradit jinými, které budou hodnotit dobu do růstu tumoru TTG, než pouhé hodnocení velikosti nádoru TS Retrospektivní analýza BOND anebo výsledky studie CRYSTAL ukazují, že analýza efektivity léčby je velmi důležitá v hodnocení účinnosti léčby. Význam ETS a DpR potvrdily výsledky studií FIRE 1,3, OPUS, PRIME a PEAK, přesto je nutné nové modely hodnocení efektivity léčby potvrdit v prospektivních studiích. ETS koreluje s chemosenzitivitou a je spojena s prodloužením celkového přežití. Hloubka odpovědi koreluje s celkovým přežitím. Současné lineární modely bude nutné nahradit jinými, které budou hodnotit dobu do růstu tumoru TTG, než pouhé hodnocení velikosti nádoru TS Retrospektivní analýza BOND anebo výsledky studie CRYSTAL ukazují, že analýza efektivity léčby je velmi důležitá v hodnocení účinnosti léčby. Význam ETS a DpR potvrdily výsledky studií FIRE 1,3, OPUS, PRIME a PEAK, přesto je nutné nové modely hodnocení efektivity léčby potvrdit v prospektivních studiích.

34 Děkuji za pozornost


Stáhnout ppt "VÝZNAM RYCHLOSTI A HLOUBKY PROTINÁDOROVÉ ODPOVĚDI Eugen Kubala Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové Eugen Kubala Klinika onkologie a radioterapie."

Podobné prezentace


Reklamy Google