Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

VÝZNAM RYCHLOSTI A HLOUBKY PROTINÁDOROVÉ ODPOVĚDI Eugen Kubala Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové Eugen Kubala Klinika onkologie a radioterapie.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "VÝZNAM RYCHLOSTI A HLOUBKY PROTINÁDOROVÉ ODPOVĚDI Eugen Kubala Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové Eugen Kubala Klinika onkologie a radioterapie."— Transkript prezentace:

1 VÝZNAM RYCHLOSTI A HLOUBKY PROTINÁDOROVÉ ODPOVĚDI Eugen Kubala Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové Eugen Kubala Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové

2 Jak predikovat dostatečně efektivní léčbu ? Co je to časná regrese tumoru (ETS) a hloubka odpovědi (DpR) a k čemu slouží ? Jsou opravdu vhodnými prediktory výběru léčby ? Základní otázkou je, zda hodnotíme léčbu správnou metodikou a dostatečně brzy, abychom včas rozhodli o její úspěšnosti? Je současný způsob hodnocení dostatečný pro opožděnost hodnocení?

3 Regrese nádoru – nezbytný požadavek na účinnou léčbu Zvyšuje možnost resekce metastáz Vede ke zmírnění obtíží Zlepšuje dlouhodobé výsledky léčby

4 Hodnocení odpovědi : RECIST kriteria, časná regrese tumoru ETS a hloubka odpovědi DpR CR, complete response; DpR, depth of response; PR, partial response; RECIST, response evaluation criteria in solid tumors. Rozsah odpovědi podle RECIST kritérií (CR + PR) 1 Zmenšení tumoru o 30 % v nejdelším rozměru v porovnání s výchozím rozměrem hodnoceného rozměru tumoru (není časově závislé) Časná regrese tumoru (ETS) 2 Zmenšení nádoru o 20% v největším rozměru proti výchozí hodnotě v průběhu 8 týdnů Hloubka odpovědi (DpR) DpR je definována jako zmenšení nádoru v procentech, kterého bylo maximálně dosaženo léčbou proti původní velikosti Rozsah odpovědi podle RECIST kritérií (CR + PR) 1 Zmenšení tumoru o 30 % v nejdelším rozměru v porovnání s výchozím rozměrem hodnoceného rozměru tumoru (není časově závislé) Časná regrese tumoru (ETS) 2 Zmenšení nádoru o 20% v největším rozměru proti výchozí hodnotě v průběhu 8 týdnů Hloubka odpovědi (DpR) DpR je definována jako zmenšení nádoru v procentech, kterého bylo maximálně dosaženo léčbou proti původní velikosti 1. Nishino M, et al. Am J Roentgenol 2012;198:737−45; 2. Piessevaux H, et al. J Clin Oncol 2013;31:3764−75; 3. Mansmann UR, et al. J Clin Oncol 2013;31(Suppl 4):abstract 427 (and poster).

5 Vztah mezi měřením rozsahu tumoru podle RECIST kritérií a objemu tumoru Zmenšení tumoruRECISTWHOVolume Nejdelší rozměrPovrch kruhuObjem 5.0 cm výchozí rozměr100% > 4.5 cm90%81%73% > 4.0 cm80%65%52% > 3.5 cm70%50%34 % > 2.0 cm40%15%6% A B V = ¾ r 3 π M dr Laubender RP, et al. J Clin Oncol 2012;30(Suppl 4):abstract 635.

6 Jak je definována časná odpověď ETS a non-ETS? 1.Linie léčby Výchozí velikost tumoru Velikost tumoru čas Minimální zmenšení Stabilizace onemocnění Časná progrese Nová léze ETS non-ETS

7 Léčba Δ OS Nejhlubší odpově Základní velikost tumoru 70% PR SD Δ OS Letální velikost tumoru ETS je časný prediktor sensitivity k léčbě DpR koreluje s celkovým přežitím OS Časná regrese tumoru (ETS) a hloubka odpovědi na léčbu (DpR) rozhodují o celkovém přežití Adapted from: Stintzing S, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 5):v1–v41:abstract LBA11 (and oral presentation).

8 ETS non-ETS n = 201 ETS: 94 (47%); non-ETS 107 (53%) FIRE-1 studie OS u ETS (≥ 20%) 7. týden u samotné chemoterapie 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0122436486072 Doba v měsících Celkové přežití OS ETS: OS = 27.5 months Non-ETS: OS = 17.8 months HR = 0.58 (0.30−0.80) P-value (log rank) = 0.002 FUFIRI (5FU+IRI) mIROX (IRI + OXA) R ETS, časná odpověď. Giessen C, et al. Cancer Sci 2013;104:718−24.

9 FUFIRI mIROX R Minimální zmenšení Zmenšení FIRE-1 studie Korelace ETS a OS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0122436486072 Doba v měsících Celkové přežití OS Časné zmenšení tumoru: 27.5 měsíců Minimální zmenšení tumoru: 21.6 měsíců Log rank P-value = 0.001 Progrese tumoru: 15,3 měsíců Nová léze: 7,6 měsíců Giessen C, et al. Cancer Sci 2013;104:718−24. ETS koreluje s chemosenzitivitou a je spojena s prodloužením celkového přežití.

10 Predikce léčebné odpovědi při léčbě cetuximabem ve 2. linii u mCRC Post-hoc analýza ze studie BOND 292/329 pacientů vykazovalo měřitelnou regresi (≥ 9,66% ) nádorového postižení v průběhu prvních 6 týdnů léčby 192 ve skupině Cetuximab + Irinitekan, 100 ve skupině Cetuximab monoterapie Nezávislé posouzení regrese 2 posuzovateli – vysoká míra shody (98%) Post-hoc analýza ze studie BOND 292/329 pacientů vykazovalo měřitelnou regresi (≥ 9,66% ) nádorového postižení v průběhu prvních 6 týdnů léčby 192 ve skupině Cetuximab + Irinitekan, 100 ve skupině Cetuximab monoterapie Nezávislé posouzení regrese 2 posuzovateli – vysoká míra shody (98%) Piessevaux H, et al.: Ann Oncol, 2009; 20(8):1375-1382. Výsledky retrospektivní analýzy klinických odpovědí ve studii BOND prokázaly vysoký prediktivní význam časné regrese nádoru v prvních 6 týdnech léčby o ≥ 9,66%. * HR progrese 0,23 ( 95%CI 0,017 - 0,32 ) ** HR úmrtí 0,21 ( 95%CI 0,14 - 70,32 )

11 Časná regrese nádoru hodnocená již v 6. týdnu léčby koreluje s dosaženou léčebnou odpovědí (studie BOND) Medián TTP (m.) 1.6 (1.5–1.7) vs 7.4 (5.1–6.7) HR 0.21 (0.14–0.31); p<0.005 Medián OS (m.) 7.3 (6.4–8.2) vs. 13.4 (11.7–15.0) HR 0.22 (0.14–0.35); p<0.005 Piessevaux H, et al. Ann Oncol 2009;20:1375–1382 Signifikantní korelace mezi ETS a ORR (P < 0.005) a kontrolou tumoru (P < 0.005). 02 4 681012 14 16 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Měsíce TTP Rtg zmenšení v 6. týdnu léčby 02 46810121416 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 > 9,66% < 9,66% OS Měsíce x x x x x x x x x x x x x x x x +

12 Medián přežití (OS) u WKRAS ve vztahu ke změně velikosti nádorového postižení v 8. týdnu léčby ve studii CRYSTAL Piessevaux H.,et al.:ESMO 2010, Abstract No.596P p = 0,003 p = 0,125 Δ +7,1 m.

13 Studie CRYSTAL (WT KRAS exon 2) OS ve vztahu k ETS (≥ 20%) v 8 týdnu *Radiological evaluation reported by the investigator and reviewed by an IRC. mOS, median OS. mOS 30.0 months mOS 18.6 měsíců mOS 24.1 months mOS 18.6 měsíců HR = 0.53 P < 0.001 HR = 0.71 P = 0.006 Pr avděpodobnost OS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Cetuximab + FOLFIRI FOLFIRI ≥ 20%* (n = 163) < 20%* (n = 169) < 20%* (n = 115) ≥ 20%* (n = 184) Doba (měsíce)) 605040302010 0 Doba (měsíce) 6050403020100 n = 299n = 332 Piessevaux H, et al. J Clin Oncol 2013;31:364−75.

14 PRIME studie (WT KRAS exon 2) OS a PFS ve vztahu k ETS (≥ 20%) 8. týden FOLFOXPanitumumab + FOLFOX ETS< 20%≥ 20%< 20%≥ 20% ITT (n = 584)n = 130 (44%)n = 168 (56%)n = 87 (31%)n = 197 (69%) Median OS, měsíce (95% CI) 16.6 (12.4–18.8) 25.1 (22.1–32.8) 10.7 (9.4–16.1) 30.0 (27.2–33.1) HR (95% CI)0.52 (0.39–0.68)0.43 (0.32–0.59) P-value< 0.0001 Median PFS, měsíce(95% CI) 5.7 (5.3–7.6) 9.3 (7.7–9.9) 5.7 (4.0–7.1) 11.0 (9.5–12.8) HR (95% CI)0.62 (0.49–0.80)0.47 (0.35–0.62) P-value0.0002< 0.0001 Douillard JY, et al. Ann Oncol 2012;23(Suppl 9):abstract 558P (and poster).

15 Studie PRIME: analýza RAS PFS, OS (Regrese nádoru v 8. týdnu, finální analýza) Douillard JY, et al. Ann Oncol 2013; 24 (suppl 4):abstrakt PD-0024 (a poster). *Pacienti, u kterých nebyl nádor posouzen při vstupu do studie i v 8. týdnu, nejsou zahrnuti; # Vztaženo k pacientům, u kterých došlo k ≥30% regresi nádoru; NR, nedosaženo Wt RAS Regrese nádoru (<30 vs. ≥30 %) v 8. týdnu* <30%≥30%<30%≥30% panitumumab + FOLFOX4 n = 92 (41 %)n = 132 (59 %)n = 139 (63 %)n = 83 (37 %) Hodnota p (Fisher)<0,0001 # medián PFS, měsíce (95% CI) 9,3 (6,7–10,6) 14,8 (12,5–17,3) 7,0 (5,7–7,8) 10,9 (9,3–11,7) Hazard ratio (95% CI) 0,53 (0,40–0,72) P < 0,0001 0,62 (0,46–0,83) P = 0,0014 medián OS, měsíce (95% CI) 18,9 (14,2–22,5) 33,1 (29,8–NR) 16,0 (14,2–18,8) 30,7 (23,6–36,2) Hazard ratio (95% CI) 0,42 (0,30–0,58) P < 0,0001 0,46 (0,33–0,65) P < 0,0001

16 Otevřená studie fáze 2: PEAK : PFS ve vztahu s časnou regresí tumoru ETS (≥ 30%, ≥ 20%) Časná regrese tumoru 8 týden < 30%≥ 30% Panitumumab + mFOLFOX6 Bevacizumab + mFOLFOX6 Panitumumab + mFOLFOX6 Bevacizumab + mFOLFOX6 n (%) 29 (36)41 (55)51 (64)33 (45) Median PFS, měsíce (95% CI) 9.8 (6.0–13.2) 9.7 (7.4–12.7) 13.1 (10.9–16.2) 10.1 (7.9–17.2) HR (95% CI) † P-value 0.86 (0.49–1.49) 0.5851 0.73 (0.42–1.27) 0.2646 < 20%≥ 20% n (%) 20 (25)28 (38)60 (75) 46 (62) Median PFS, měsíce (95% CI) 9.4 (4.2–13.1) 9.5 (7.3–12.7) 13.2 (10.9–16.2) 11.1 (9.0–13.4) HR (95% CI) † P-value 0.93 (0.48–1.80) 0.8294 0.69 (0.423–1.113) 0.1271 † Statistics for between-treatment comparisons for each tumour shrinkage cut-off criterion shown. Rivera F, et al. J Clin Oncol 2015;33(Suppl 3):abstract 660 (and poster).

17 Studie 20050181 II. linie léčby FOLFIRI  panitumumab u mCRC Peeters M, et al. J Clin Oncol 2010;28:4706−13.

18 CALGB-80405 vs FIRE-3 FIRE-3 1 KRAS-WT OSCALGB-80405 2 KRAS-WT OS 1. Heinemann et al, ASCO 2013 2. Venook, et al. ASCO 2014. Abstract LBA3

19 Stintzing S, et al. Presented at: ESMO. 2014 (abstr LBA11). Lenz H-J, et al. Presented at: ESMO. 2014 (abstr 501O). Venook. Presented at: WCGC. 2014. FIRE 3 CT + Bev vs CT + Cetux CALGB/SWOG 80405 CT + Bev vs CT + Cetux Primary endpointResponse rateOverall survival CT backboneAll FOLFIRIFOLFOX 74%/FOLFIRI 26% ITT (KRAS WT Exon 2) (n=295 vs 297) (n=559 vs 578) RR, % 58 vs 62 P=0.183 57.2 vs 65.6 P=0.02 PFS, months 10.3 vs 10.0; HR=1.06 (P=0.547) 10.8 vs 10.4; HR=1.04 (P=0.55) Median OS, months 25.0 vs 28.7 HR=0.77 (P=0.017) 29.0 vs 29.9 HR=0.92 (P=0.34) RAS WT (n=201 vs 199) (n=256 vs 270) RR, % 58.7 vs 65.3; OR=1.33 (P=0.18) 53.8 vs 68.6; (P<0.01) PFS, months 10.2 vs 10.3; HR=0.97 (P=0.77) 11.3 vs 11.4; HR=1.1 (P=0.31) OS, months 25.0 vs 33.1 HR=0.70 (P=0.006) 31.2 vs 32.0 HR=0.9 (P=0.40) FIRE-3 a CALGB/SWOG 80405: Efektivita podle RAS statusu

20 CALGB/SWOG 80405: celkové přežití OS (FOLFIRI léčba) FIRE-3 100 80 60 40 20 0 % Event Free 01224 36 486072 Time, Months P=0.28 HR=1.2 (0.9-1.6) FOLFIRI + Bev FOLFIRI + Cetux Venook A, et al. Presented at: ASCO. 2014 (abstr LBA3). Stintzing S, et al. Presented at: ESMO. 2014 (abstr LBA11). CALGB/SWOG 80405FIRE-3 FOLFIRI + Bev (n=150) FOLFIRI + Cetux (n=152) FOLFIRI + Bev (n=295) FOLFIRI + Cetux (n=297) Median OS, mos (95% CI) 33.4 (27.3-41.3) 28.9 (25.6-34.2) 25.0 (22.7-27.6) 28.7 (24.0-36.6) HR (95% CI) P value HR=1.2 (0.9-1.6) P=0.28 HR= 0.77 (0.62-0.96) P=0.017 CALGB/SWOG 80405 FIRE-3 P=0.017 HR=0.77 (0.62-0.96) FOLFIRI + Bev FOLFIRI + Cetux

21 FIRE-3 studie (WT RAS) Vývoj ETS (≥ 20%) v průběhu 6 týdnů Výsledky nezávislého radiologického šetření. Cetuximab + FOLFIRI (n = 157) Bevacizumab + FOLFIRI (n = 173) % PFS (mo) HR (P-value) OS (mo) HR P-value ETS68.29.7 0.59 (0.0037) 38.3 0.52 0.0023 No ETS31.85.820.5 % PFS (mo) HR (P-value) OS (mo) HR P-value ETS49.111.7 0.71 (0.03) 31.9 0.48 0.0001 No ETS50.98.321.2 ETS (49.1%) ETS (68.2%) Stintzing S, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 5):v1–v41:abstract LBA11 (and oral presentation).

22 Léčba Δ OS Nejhlubší odpověď Základní velikost tumoru 70% PR SD Δ OS Letální velikost tumoru ETS je časný prediktor sensitivity k léčbě DpR koreluje s celkovým přežitím OS Hloubka odpovědi na léčbu (DpR) rozhoduje o celkovém přežití OS Adapted from: Stintzing S, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 5):v1–v41:abstract LBA11 (and oral presentation).

23 FIRE-3 study (WT RAS) Hloubka odpovědi DpR Stintzing S, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 5):v1–v41:abstract LBA11 (and oral presentation ). Cetuximab + FOLFIRIBevacizumab + FOLFIRI Median DpR, %-48.9-32.3 P-value< 0.0001 DpR koreluje signifikantně s OS a PFS (two-sided Bravais Pearson test) Cetuximab + FOLFIRI Bevacizumab + FOLFIRI +20% -30% +100% -100% Median doby k dosažení nadiru velikosti tumoru: Cetuximab + FOLFIRI: 15.0 týdnů Bevacizumab + FOLFIRI: 15.7 týdnů

24 FIRE-3: DpR koreluje s celkovým přežitím OS (FIRE-3) FIRE-3 Study FOLFIRI + Cetux (n=157) FOLFIRI + Bev (n=173) P Value Median DpR (95% CI)- 48.9%- 32.2%<0.0001 Median OS (95% CI)33.1 (24.5-39.4)25.0 (23.0-28.1)0.0056 ETS predikuje sensitivitu k léčbě DpR predikuje OS Doba od zahájení léčby  OS ETS Tumor nadir Fire-3 Data PFS Rozsah tumoru při zahájení léčby Letální rozsah tumoru Stintzing S, et al. Presented at: ESMO. 2014 (LBA 11).

25 CALGB-80405 vs FIRE-3 Dvě studie, ale odlišné výsledky. Není to chyba, jen tento stav odráží skutečnost, že kolorektální karcinom není globální onemocnění, ale individuální proces jednotlivého onemocnění jedinečného pacienta. FIRE-3 1 KRAS-WT OSCALGB-80405 2 KRAS-WT OS 1. Heinemann et al, ASCO 2013 2. Venook, et al. ASCO 2014. Abstract LBA3

26 Hloubka odpovědi studie OPUS a CRYSTAL Rozdíl mezi CT a CT + Cetuximab

27 Studie PEAK: OS (analýza po delším sledování) Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstrakt 2262 (a poster). * Stratifikovaný Coxův proporcionální model rizik; Nebylo plánováno žádné formální testování hypotéz; wt RAS, wt KRAS & NRAS v exonech 2/3/4; n.s., nesignifikantní 0 podíl přežívajících pacientů (%) 100 90 70 60 80 50 40 30 20 10 0 měsíce 4 8 121620242832364044 wt RAS HR* = 0,63 (95% CI, 0,39–1,02) p = 0,058 n.s. příhody n (%) medián (95% CI) měsíce panitumumab + FOLFOX6 (n = 88)30 (34)41,3 (28,8–41,3) bevacizumab FOLFOX6 (n = 82)40 (49)28,9 (23,9–31,3)

28 Otevřená studie fáze 2: PEAK : PFS (analýza po delším sledování) Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstrakt 2262 (a poster). * Stratifikovaný Coxův proporcionální model rizik; Nebylo plánováno žádné formální testování hypotéz; wt RAS, wt KRAS & NRAS v exonech 2/3/4 příhody n (%) medián (95% CI) měsíce panitumumab + mFOLFOX6 (n = 88) 57 (65)13,0 (10,9–15,1) bevacizumab + mFOLFOX6 (n = 82) 66 (80)10,1 (9,0–12,7) 0 podíl pacientů bez příhody (%) 100 90 70 60 80 50 40 30 20 10 0 měsíce 481216202428364032 HR* = 0,66 (95% CI, 0,46–0,95) p = 0,03 wt RAS

29 Otevřená studie fáze 2: PEAK : Hodnocení odpovědí tumoru podle TTR, DoR a DpR † Actual n numbers differed for each analysis. DoR, depth of response; TTR, time to response. Panitumumab + mFOLFOX6 (n = 88) † Bevacizumab + mFOLFOX6 (n = 82) † TTR, měsíce – median (95% CI) 2.3 (1.9–3.7) 3.8 (3.3–5.4) HR (95% CI) P-value 0.85 (0.58–1.25) 0.4090 DoR, měsíce – median (95% CI) 11.4 (9.7–13.6) 8.5 (6.3–9.3) P-value0.0159 DpR, % – median (IQR) 65 (48–87) 46 (29–62) P-value0.0007 Rivera F, et al. J Clin Oncol 2015;33(Suppl 3):abstract 660 (and poster).

30 Rozdílný účinek na hloubku odpovědí ovlivňuje celkové přežití

31 Hloubka odpovědi na léčbu (DpR) rozhoduje o celkovém přežití OS studieMedián DpR %P valueMedián OS měsice P value FIRE 3 FOLFIRI + Cet- 48.9% <0.0001 33.1 (24.5-39.4) 0.0056 FOLFIRI + Bev- 32.2%25.0 (23.0-28.1) Crystal FOLFIRI + Cet-50,9 % <0.0001 23,5 0.0093 FOLFIRI-33,3 %20,0 PEAK FOLFOX + Pan-65,0% 0,0007 41,30,058 FOLFOX + Bev-46,0%23,9 Stintzing S, et al. Presented at: ESMO. 2014 (LBA 11). Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstrakt 2262 (a poster). Piessevaux H, et al. J Clin Oncol 2013;31:364−75.

32 TTG je modelem předpokládaný nejnižší rozměr nádoru TTG vysoce variabilní s mediánem kolem 23.8 týdnů TS poměr = TS ( 6 týdnů ) TS (0) G růst tumoru je velmi těžké stanovit s mediánem až 73 týdnů zdvojení velikosti tumoru TTG lépe zhodnotí efektivitu léčby než pouhé hodnocení změn velikosti tumoru TS Delší TTG souvisí s delším celkovým přežitím OS Doba do růstu nádoru (TTG) ve vztahu k DpR DpR, depth of response; TS, tumour size; TTG, time to tumour growth. 25 20 15 10 0 20304050 Doba (týdny) Suma nejdelších rozměrů tumoru(cm) Zjednodušený TGI model Empirický model 60 TS ratio TTG G Claret L, et al. J Clin Oncol 2013;31:2110−4.

33 Závěr: ETS koreluje s chemosenzitivitou a je spojena s prodloužením celkového přežití. Hloubka odpovědi koreluje s celkovým přežitím. Současné lineární modely bude nutné nahradit jinými, které budou hodnotit dobu do růstu tumoru TTG, než pouhé hodnocení velikosti nádoru TS Retrospektivní analýza BOND anebo výsledky studie CRYSTAL ukazují, že analýza efektivity léčby je velmi důležitá v hodnocení účinnosti léčby. Význam ETS a DpR potvrdily výsledky studií FIRE 1,3, OPUS, PRIME a PEAK, přesto je nutné nové modely hodnocení efektivity léčby potvrdit v prospektivních studiích. ETS koreluje s chemosenzitivitou a je spojena s prodloužením celkového přežití. Hloubka odpovědi koreluje s celkovým přežitím. Současné lineární modely bude nutné nahradit jinými, které budou hodnotit dobu do růstu tumoru TTG, než pouhé hodnocení velikosti nádoru TS Retrospektivní analýza BOND anebo výsledky studie CRYSTAL ukazují, že analýza efektivity léčby je velmi důležitá v hodnocení účinnosti léčby. Význam ETS a DpR potvrdily výsledky studií FIRE 1,3, OPUS, PRIME a PEAK, přesto je nutné nové modely hodnocení efektivity léčby potvrdit v prospektivních studiích.

34 Děkuji za pozornost


Stáhnout ppt "VÝZNAM RYCHLOSTI A HLOUBKY PROTINÁDOROVÉ ODPOVĚDI Eugen Kubala Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové Eugen Kubala Klinika onkologie a radioterapie."

Podobné prezentace


Reklamy Google