Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Patofyziologicky významné poruchy metabolizmu II Přednáška z patologické fyziologie 29. 11. 2004.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Patofyziologicky významné poruchy metabolizmu II Přednáška z patologické fyziologie 29. 11. 2004."— Transkript prezentace:

1 Patofyziologicky významné poruchy metabolizmu II Přednáška z patologické fyziologie

2 Poruchy metabolizmu hemu Hem – součást hemoglobinu Plní v organizmu několik funkcí (obvykle jako prostetická skupina ve spojení s určitými bílkovinami – hemoproteiny) Vazba a přenos kyslíku (hemoglobin, myoglobin) Vznik energie při přenosu elektronu v resp. řetězci v mitochondriích (cytochromy) Hydroxylace a detoxikace (cytochromy P-450) Metabolizmus kyslíkatých sloučenin (kataláza, peroxidáza), syntéza NO Prekurzorem biosyntézy hemu jsou v lidském organizmu - porfyriny  PORFYRIE

3 Hem je syntetizován v každé jaderné buňce 8 postupných reakcí (a příslušných enzymů) 80% tvořeno v kostní dřeni, cca 15% v játrech  indukcí jaterních enzymů (léky, chemikálie) lze  produkci játry Rozdílná regulace syntézy (ve dřeni - ALAS souvisí se železem, v játrech – zpětnovazebná regulace dle množství volného hemu)

4 Biosyntéza hemu

5 Porfyrie Onemocnění s porušenou syntézou hemu a hromaděním porfyrinů v organizmu Dělí se na: - hepatální - erytropoetické x - vrozené - získané Příčiny: většinou AD, mutace v některém z 8 enzymů Z hlediska klinické manifestace: akutní ataka x fotosenzitivita  nejčastější akutní - AIP u nás PCT

6 Klinické manifestace Akutní ataka – projeví se jako NBP, neurolog. postižení (parézy), psychiatrické příznaky, poruchy vnitřního prostředí (hyponatrémie..)  dochází k hromadění prekurzorů porfyrinů (ALA) Důležitá – znalost vyvolávajících faktorů (tj. indukujících v játrech syntézu hemu): pohlavní hormony, léky, stres, hladovění… Fotosenzitivita – vznik puchýřů až vředů na místech exponovaných slunci Podstatou je vznik singletového kyslíku a radikálů poškozujících buněčné struktury (souvislost s chemickou strukturou porfyrinů) Metabolismus porfyrinu mohou narušit u norm. osob zevní faktory (např. polychlorované uhlovodíky – obraz podobný PCT)

7

8 Poruchy metabolizmu purinů Puriny jsou (spolu s pyrimidiny) - důležitou součástí genetické informace v DNA a RNA - role při signální transdukci a translaci (GTP, cAMP, cGMP) jako zásobník energie (ATP) i jako základ koenzymů (FAD, NAD, ADPH..) Syntéza: - de novo z ribózo-5-fosfátu, AK přes IMP - cestou „Salvage pathway“ (recycling) enzymy adeninfosforibozyltransferázou (APRT a hypoxantinguaninfosforibozyltransferázou (HPRT) - v játrech se adenin metabolizuje polyaminovou cestou a adenozin cestou S-metylace

9 Schematické znázornění metabolizmu purinů

10 Hyperurikémie Příčiny – zvýšená tvorba: a)  exogenní přívod - Nadměrný přívod potravy (často jako metabolický syndrom – obezita, DM, hyperlipidémie, hypertenze a hyperurikémie) - Strava bohatá na puriny (vnitřnosti, mořští měkkýši, pivo…) b)  endogenní syntéza - Zvýšený obrat buněčných jader (leukemie, polycytémie, cytostatická th., ozařování) - Zvýšený obrat purinů (poruchy metabolizmu – např. deficit HPRTázy…) Příčiny – snížené vylučování: a) Dědičně snížené vylučování kyseliny močové b) Onemocnění ledvin – pokročilá c) Léky – např. kys. acetylsalicylová, saluretika, cyklosporin, L-DOPA… d) Intoxikace olovem e) Ketoacidóza

11 Dna - zánětlivé onemocnění kloubů (a dalších orgánů) v důsledku zvýšené koncentrace kyseliny močové (hyperurikémie) - Patogeneza: mikrokrystaly kyseliny močové se ukládají do synovie, chrupavky, kostí, kůže a dřeně ledvin ohraničené nakupení – tofus větší nahromadění – dnavý uzel Mechanizmus mikrokrystalizace - ?? (vliv pH a dalších faktorů) Mikrokrystaly jsou fagocytovány leukocyty – spouští kaskádu zánětu (uvolnění lysozomálních enzymů, aktivace komplementu a kinin. systémů)

12 Role leukocytů při akutní dnavé artritidě

13 Klinický průběh Akutní dnavý záchvat – náhlý bolestivý otok a zarudnutí kloubu (nejčastěji palec nohy, kolenní, hlezenný zápěstí, loketní) Odeznívá v několika dnech až dvou týdnech Léčba: antiflogistika, kolchicin (inhibitor fagocytózy) – dif. dg. Chronická dnavá artritida – mnohočetné atralgie a artritidy, často bez záchvatového charakteru Urátová nefrolitiáza, nefropatie, chronická ledvinná insuficience  p ři hyperurikémii se tvoří (zvláště v kyselé moči) urátové krystaly – vznikají urátové kameny (stagnace moči a ledvinné koliky)

14 Poruchy metabolizmu vitamínů Vitamíny - jsou organické látky nezbytné pro život, které si lidský organizmus není schopen v dostatečném množství syntetizovat (závislost na příjmu potravou) - Pouze malé množství některých – vit. D (ze steroidních prekurzorů), vit. K a biotin (střevní flóra) může být tvořeno endogenně - jsou chemicky heterogenní, definovány jsou biologickými účinky - Dělí se na: - rozpustné ve vodě x v tucích (A, D, E, K, F)  v minimálních zásobách, maldigesce (malabsorbce) tuků vede ke nejsou známy hypervitaminózy, kombinované hypovitaminóze, větší zásoby hypovitaminózy se rozvíjí v tucích (játrech) brání dlouho rozvoji rychleji (výjimkou B12) nedostatku (zejm. A, D), při  přívodu hrozí hypervitaminóza

15 Hypovitaminóza Obecně může být vyvolána kteroukoliv následující poruchou:  Nedostatečný příjem potravou (nedostatek vit. D v mateřském mléce, vit. B1 při hlavní potravě loupané rýži…)  Nedostatečná endogenní tvorba (střevní dysmikrobie, nedostatek UV záření)  Porucha resorpce (porušená emulgace tuků žlučí, malabsorpční syndrom, porucha resorpce B12 při perniciózní anémii)  Porucha metabolizmu vitamínu na úrovni skladování, transportu nebo přeměny na aktivní formu  Rezistence na vitamín (chybění receptoru pro vit. D)  Zvýšená spotřeba (růst, gravidita…)  Farmakologicky navozená – dysmikrobie po ATB - léčba dikumarol. preparáty (  vit. K)

16 Důsledky nedostatku vitamínů

17 Vitamin A - Skupina přirozených a syntetických látek, nejvýznamnější retinol (oxidací se mění na retinal – součást pigmentu sítnice a kys. retinovou) Zdrojem: potraviny živočišného původu (játra, ryby, vejce, mléko, sýry) zelenina (špenát, mrkev, brambory) – obsahují karotenoidy (provitam. A) Trávení a absorpce – vyžaduje přítomnost žluči a pankreatických enzymů > 90% uskladněn v játrech (vystačí na 6 měsíců) V krvi – vázán na nosič – retinol vážící protein (RBP)

18 Funkce vitaminu A Vitamin A (retinol) a jeho biologicky aktivní deriváty (retinoidy), především kyselina retinová (RA) mají pleiotropní účinky na:  vývoj  buněčnou proliferaci, diferenciaci a apoptózu  normální funkci sítnice  reprodukci  antikancerogenní efekty-snad jako antioxidans snižuje tvorbu volných radikálů a může tak omezovat ničivý vliv kancerogenů na DNA

19

20 Deficit vitaminu A (hypovitaminóza) zastavení růstu mláďat včetně skeletálního selhání reprodukce, spjaté zejména s atrofií germinálního epitelu varlat a někdy s přerušením ženského sexuálního cyklu keratinizace rohovky s následnou suchostí (xeropthalmie), tvorbou erozí až destrukcí rohovky (keratomalacie) s následnou slepotou akne skvamózní metaplazie epitelu a jeho keratinizace imunodeficience

21 Hypervitaminóza vitaminu A Akutní projevy – bolesti hlavy, zvracení, stupor Chronická intoxikace – hubnutí, zvracení, bolesti kostí a kloubů, hyperostózy a hepatomegalie Byla prokázána souvislost mezi hypervitaminózou A a vrozenými vadami  vysoké dávky vitaminu A  teratogenní účinky

22 Vitamin D - organizmus - přijímá v potravě (mořské ryby, zelenina) - endogenně tvoří z prekurzoru 7-dehydrocholesterolu (80%) - Plazmatický vit. D je vázán na specifický transportní protein (D- binding) a transportován do jater  konverze na 25-hydroxyvitamin D  v ledvinách přeměna na aktivní formu 1,25-dihydroxyvitamin D (regulace kalcémií: hypokalcémie stimuluje PTH – aktivace 1a-hydroxylázy, fosfatémií: hypofosfatémie aktivuje 1a-hydroxylázu, negativní zpětnou vazbou – hladinou 1, 25-dihydroxyvitaminu D)

23

24 Funkce vitaminu D Udržovat normální plazmatickou hladinu kalcia a fosfátů Vliv na vyzrávání buněk, např. kožního epitelu Hypovitaminóza Příčiny: - porucha absorpce ve střevě (cholestáza, celiakie) - nedostatečná hydroxylace (jaterní nebo renální insuficience, vrozený deficit 1a-hydroxylázy) - nedostatečný přívod potravou (kojenci) - nedostatek UV záření - Vzácně periferní rezistence při chybění receptorů vit. D

25 Projevy nedostatku vitamínu D Základním projevem – porušená osifikace nově tvořeného osteoidu, nadbytek nemineralizované matrix Rachitis u rostoucích jedinců před uzavřením epifyzárních štěrbin (deformace skeletu – craniotabes, rachitický růženec žeber, změny tvaru tibie..) Osteomalacie u dospělých – nedostatečná mineralizace zasahuje do normálního průběhu kostní remodelace (kontury kosti zachovány, ale kost je slabá – riziko fraktur)

26 Hypervitaminóza vitaminu D - Je charakteristická mobilizací vápníku ze skeletu  hyperkalcémie - Heterotopické ukládání vápníku v ledvinách a cévních stěnách a zvýšené vylučování močí nejnebezpečnější komplikace – ledvinná insuficience - Je vždy způsobena předávkováním vitamínu (příjem potravy nevyvolá)

27 Vitamin E - Skupina 8 podobných lipofilních sloučenin (4 tokoferolů a 4 tokotrienolů) - Nejaktivnější je  -tokoferol - Absorpce závisí na žluči a pankreatických enzymech - Je transportován do krve v chylomikronech a stává se součástí lipoproteinů (LDL) - Skladován v řadě tkání (tuk, svaly, játra…) Zdroje a funkce

28 Vitamin E a imunita – je schopen efektivně inhibovat cytokiny indukovaný NF  B. Ten hraje klíčovou roli např. při indukci iNOS prostřednictvím lipopolysacharidů. – Familial vitamin E deficiency (AVED) způsobuje ataxii a periferní neuropatii, která se podobá Friedreichově ataxii. Byly u ní objeveny 3 mutace v alfa-tokoferol transfer protein (TTP) genu (2 závažnější byly typu frame-shift).

29

30 Hypovitaminóza vitamínu E - z malnutričních příčin není v rozvinutých zemích známa - Nedostatek se může projevit při malabsorpci lipidů (cholestáza, pankreatická insuficince, primární choroby tenkého střeva) - Patří mezi antioxidanty – působí jako „scavengery“ kyslíkových radikálů  projevy deficitu: poruchy nervového systému (poruchy reflexů, polohového a vibračního čití, svalová slabost, poruchy zraku) - Role vit. E při prevenci aterogeneze:  lipidy LDL pronikající cévním endotelem jsou extracelulárně vystaveny oxidační reakci, produkty působí cytotoxicky a v endotelu indukují tvorbu chemoatraktantů monocytů

31 Vitamin K - je kofaktorem jaterní mikrosomální karboxylázy (konvertuje glutamové zbytky na  -karboxyglutamát)  nezbytné pro aktivitu některých koagulačních faktorů (II, VII, IX, X, proteiny C a S) - je endogenně syntetizován střevní flórou (ale alespoň malý exogenní přívod potravou je nezbytný) - Je dostatečně zastoupen  hypovitaminózy: - při porušené resorpci tuků - při jaterním selhání - lékově navozené hypovitaminózy (antikoagulační léčba dikumaroly, ATB)  blokují aktivitu jaterní epoxidreduktázy (nezbytná pro regeneraci vit. K)

32 Vitamin B 1 (thiamin) - Aktivní ve formě thiamin pyrofosfátu (jako koenzym reguluje oxidativní dekarboxylaci  -ketokyselin), udržuje norm. funkci periferních neuronů - Potraviny obsahují dostatek vitaminu B 1, zpracováním se ztrácí (loupaná rýže, bílý cukr)  nedostatek z jihovýchodní Asie, u nás zejm. u alkoholiků

33 Hypovitaminóza vitamínu B 1 - může se projevit jedním ze 3 typických syndromů:  Polyneuropatie (suchá forma beriberi) - degradace myelinových pochev motorických i senzorických neuronů, zejména na DK s parestéziemi, sval. slabostí a hyporeflexií  Kardiovaskulární forma (vlhká forma beriberi) - hyperkinetická cirkulace při periferní vazodilataci až edému  Wernickeův-Korsakoffův syndrom - encefalopatie s ophthalmoplegií, nystagmem, ataxií, apatií, dezorientací až psychickými poruchami (poruchy paměti)

34 Vitamin B 2 (riboflavin) - součást koenzymů flavin mononukleotidu a flavin adenin dinukleotidu (účast v oxidačně-redukčních reakcích) - V potravě zastoupen v dostatečném množství (maso, zelenina) Avitaminóza - zejména v rozvojových zemích, ve vyspělých zemích u alkoholiků a pacientů s chronickými infekcemi či malignitami Projevy: - cheilitis - atrofická glositis - keratitis a dermatitis

35 Vitamin B 6 (pyridoxin) - Patří sem pyridoxin, pyridoxal a pyridoxamin konvertovány do podoby koenzymu pyridoxal-5-fosfátu - Kofaktor řady enzymů v metabolizmu lipidů, AK a imunitní odpovědi - Zdroj: prakticky ve všech potravinách, zpracováním se může ztrácet (mléko)

36 Hypovitaminóza vitamínu B 6 Sekundární hypovitaminóza - při chronickém užívání léků – antogonistů pyridoxinu (antituberkulotika, estrogeny, penicilamin) - u alkoholiků – acetaldehyd (metabolit alkoholu) potencuje degradaci pyridoxinu -  spotřeba je v těhotenství Projevy (podobné nedostatku B 2 ) - cheilitis, glositis, periferní neuropatie, dermatitida

37 Vitamin B 12 (kobalamin) - Komplex organických sloučenin obsahujících uvnitř kruhové molekuly atom kobaltu (2 formy – methylcobalamin a adenosylcobalamin) - V duodenu je navázán na vnitřní faktor (glykoprotein tvořený parietálními buňkami žaludku)  komplex je resorbován v distálním ileu – v buňkách mukózy se naváže na transkobalamin-II, uvolněn do cirkulace a vychytáván játry, kostní dření a dalšími buňkami (též v plazmě transkobalamin-I) Příjem zpravidla dostatečný – s výjimkou přísných vegetariánů Nedostatek – důsledek malabsorbce (žaludek, střevo…) Zásoby dostatečné na 3-6 let – pak teprve projevy deficitu

38 Perniciózní anémie (m. Addison-Biermer) Patogeneze: - nedostatek vnitřního faktoru, bez kterého se nevstřebává vitamín B 12 přivedený potravou následek: poruchy syntézy DNA zejména v buňkách s rychlou obměnou (kostní dřeň, sliznice GIT…)  Pt proti parietálním buňkám žaludeční sliznice  proto atrofie žaludeční sliznice a  achlorhydrie Folsch et al., 2003

39 Klinický obraz:  Anémie - vzniká pomalu: únava, slabost, spavost, palpitace, dušnost, nechutenství, pálení jazyka  Neurologická symptomatologie: dnes vzácněji - parestézie končetin, poruchy hlubokého čití, areflexie s ataxií apod.  Laboratorně: makrocytární anémie kostní dřeň: hyperplastická - erytropoeza - megaloblastová s posunem k méně zralým elementům s modrou plazmou (tzv. modrá dřeň) - granulocyty - obrovské metamyelocyty a tyčky - megakaryocyty jsou hypersegmentované  Achlorhydrie - rezistentní na histamin

40 Kyselina listová - je derivátem pteridinu - Tvořena mnoha druhy rostlin a bakterií - V potravě přijímána: v ovoci a zelenině (vařením se zčásti znehodnocuje) Hypovitaminóza - nedostatečný příjem, zejm. u alkoholiků pivařů (destiláty obsahují určité množství kyseliny listové) - nedostatečně hrazená  spotřeba v těhotenství, v období růstu - u malabsorpčních syndromů (glutenová enteropatie) - inhibice dihydrofolátreduktázy léky (např. MTX) Projevy (podobné jako u B 12 ): - megaloblastová anémie, glositis, cheilitis, dyspeptické potíže

41 Kyselina askorbová (vitamin C) - primáti a morčata ji nedovedou syntetizovat (chybí jim enzym L- gulunolaktonoxidasa) - účastní se na řadě míst metabolizmu v hydroxylačních a amidačních reakcích (např. hydroxylace prolinu) - antioxidační efekty Zdroj: mléko, živočišné produkty (játra, ryby), ovoce a zelenina Hypovitaminóza: - u osaměle žijících starých lidí nebo alkoholiků - u pacientů s dialýzou kurděje (scorbut) – postižení kostí u rostoucích jedinců (porucha tvorby osteoidní matrix), subperiostální hematomy, kožní hemoragie, gingivitis…

42 Vliv chorobných procesů na metabolizmus Do metabolizmu zasahují v podstatě všechny choroby, působení je obvykle kombinované Mnoho chorob vede k nechutenství (i banální virózy) - mechanizmus – pravděpodobně přes sítˇcytokinů ovlivňujících hypotalamická centra K poruchám trávení – vedou nemoci GIT i jiné (pravostranné srdeční selhání – stagnace krve v oblasti GIT zhoršuje trávení i resorpci živin) Choroby mohou zasahovat do mechanizmů regulace metabolizmu - prostřednictvím změn v imunitním a neuroendokrinním systému (stres, chron. záněty, těžké infekce, zhoubné nádory…)

43 Metabolizmus v důležitých věkových obdobích Metabolizmus novorozeneckého a kojeneckého věku Charakteristická je nezralost některých metabolických dějů  Nedostatečná konjugace (metabolizmus bilirubinu)  Neefektivní mechanizmy udržování Hb v redukované formě  Projevy řady enzymopatií (screening)  Podávání léků matce  Výživa v raném dětství

44 Metabolizmus v období dospívání Je charakterizováno zrychlením růstu se zvýšenou spotřebou energie, živin vitamínů Začíná se uplatňovat vliv pohlavních hormonů Častá manifestace akutních porfyrií, IDDM, Wilsonova nemoc Malnutrice může způsobit poruchu vývoje a růstu

45 Metabolizmus v období těhotenství a kojení Těhotenství a kojení klade zvýšené nároky na metabolizmus a potřebu živin (zejm. bílkovin), vitaminů a stopových prvků (zejm. kalcia a Fe) Mohou se manifestovat některé metabolické choroby Významné je působení stávajících chorob na embryo a fetus Porušená glukózová tolerance a gestační DM - vznik obvykle po 20. týdnu, po porodu ustupuje (riziko vzniku DM později) - charakter postreceptorové poruchy inzulinové rezistence s hyperinzulinémií (účinky antiinzulin. hormonů- laktogenu a kortizolu) Může se manifestovat i DM (1. i 2. typ)

46 Metabolické změny ve stáří a jejich důsledky Celkově snížený příjem potravy (chrup, snížené chuťové a čichové vjemy, často nechutenství – léky, vlivy sociální) Kvalitativní změny – hypovitaminózy, nedostatek stopových prvků - Často subklinické stavy – podporují pokles odolnosti, výkonnosti metabolizmu - Bývá porucha glukózové tolerance (důsledek inzulinové rezistence) -  ketogeneze (při nedostatečném příjmu potravy vede k proteokatabolizmu) - Úbytek svalové hmoty – pokles fyzické aktivity - Pokles detoxikační schopnosti jater a funkce ledvin - Hůře zvládá běžná onemocnění (modifikované projevy)


Stáhnout ppt "Patofyziologicky významné poruchy metabolizmu II Přednáška z patologické fyziologie 29. 11. 2004."

Podobné prezentace


Reklamy Google