Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Signální cesty u plicního karcinomu: kam nás vedou? Tony Mok Prince of Wales Hospital Chinese University of Hong Kong Hong Kong, China.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Signální cesty u plicního karcinomu: kam nás vedou? Tony Mok Prince of Wales Hospital Chinese University of Hong Kong Hong Kong, China."— Transkript prezentace:

1 Signální cesty u plicního karcinomu: kam nás vedou? Tony Mok Prince of Wales Hospital Chinese University of Hong Kong Hong Kong, China

2 Odpověď (výstup) Co víme o léčebných cílech? Význam (vstup)

3 Hlavní cíle klinických výzkumných programů EGFR VEGF IGF-1R mTOR

4 mRNA translace Zjednodušený pohled na signální cesty Extracelulární signály Buněčná membrána Intracelulární signály Skupina ErbB EGFR, HER2/neu IGFR, cytokiny, atd. Fosfolipidy, např. LPA Aktivace tyrosinkinázy ●Buněčný cyklus ●Cyklin-dependentní kinázy a transkripce genů metabolismus/degradace cestou ubiquitin-proteasom (molekulární garde : HSP90) PDGFR, c-KITR Raf1 MEK ERK PI3k Akt mTOR Buněčný cyklus P P P P Ras

5 Charakteristické znaky nádorů: počet možných léčebných cílů roste s našimi znalostmi o biologii nádorů Neomezený růst buněk Necitlivost k protirůstovým signálům Snížená citlivost k apoptóze Neomezený replikační potenciál Tvorba a zachování cév (angiogeneze) Invaze a metastazování Hanahan, et al. Cell 2000 Nádor EGFR

6 Signální cesta EGFR – skupina ligandů a membránových receptorů EGFR ErbB1 HER1 HER2 ErbB2 neu HER3 ErbB3 HER4 ErbB4 Doména vážící ligand Transmembránová část Tyrosinkinázová doména EGF TGF-  Amphiregulin Betacellulin HB-EGF Epiregulin Hereguliny Betacellulin Salomon, et al. Hematol 1995 Woodburn. Pharmacol Ther 1999

7 Tarceva Angiogeneze Metastazování Adheze Invaze Cítivost k jiným lékům (např. k chemoterapii) Proliferace Apoptóza Etessami, Bourhis. Drugs Future 2000 Moyer, et al. Cancer Res 1997 Harari, Huang. Semin Radiat Oncol 2002 Inhibice fosforylace tyrosinkinázy má řadu protinádorových účinků X

8 K Delece L858R Inserce G719X 3,2% 48,2% 42,7% 3,7% Kinázová doména P-smyčka  C helix A-smyčka Exony Mitsudomi, et al. Int J Clin Oncol 2006 Mutace EGFR predominantně na exonech 19 and 21 C-lalok Aktivační smyčka N N-lalok P-smyčka Štěrbina pro vazbu ATP C  C helix

9 VEGF Hanahan, et al. Cell 2000 Nádor Charakteristické znaky nádorů: počet možných léčebných cílů roste s našimi znalostmi o biologii nádorů Neomezený růst buněk Necitlivost k protirůstovým signálům Snížená citlivost k apoptóze Neomezený replikační potenciál Tvorba a zachování cév (angiogeneze) Invaze a metastazování

10 Angiogeneze je nezbytná pro růst a maligní progresi nádorů Adapted from Poon, et al. JCO 2001 Stádia nádoru v nichž hraje roli angiogeneze Premaligní nádor Maligní nádor Růst nádoru Vaskulární invaze Mikro- metastázy Růst metastáz Angiogenní přepnutí

11 Hanahan, Folkman. Cell 1996 = Pro-angiogenní faktory (např. VEGF, PlGF, bFGF, IL-8) = Anti-angiogenní faktory (např. thrombospondin-1, angiostatin, IFN-  /  ) Vypnuto Angiogenní přepnutí Angiogeneze je přísně regulovaná rovnováha Zapnuto

12 Inhibice VEGF: aktivní program vývoje inhibitorů angiogeneze VEGF VEGF receptor-2 Protilátky proti VEGF (např. Avastin ® ) Protilátky inhibující receptory VEGF Solubilní receptor VEGF (např. VEGF-TRAP) Malé molekuly – inhibitory tyrosinkinázy receptoru VEGF (např. sunitinib, sorafenib, vatalanib, vandetanib) Ribozymes (např. angiozyme) Migrace, permeabilita, syntéza DNA, přežití Lymfangiogeneze Angiogeneze

13 Preklinické důkazy účinnosti: anti-VEGF léčba inhibuje růst nádoru Anti-VEGF vedla k regresi cév a inhibovala růst nádor na modelu s myší Anti-VEGF MAb (A4.6.1) Kontrola Warren, et al. J Clin Invest 1995 Objem nádoru (mm 3 ) Až 90% redukce růstu xenoimplantátu lidského kolorektálního karcinomu u myši Doba (dny) Kontrola Kontrolní MAb (200 µg) Anti-VEGF MAb (10 µg) Anti-VEGF MAb (50 µg) Anti-VEGF MAb (100 µg) Anti-VEGF MAb (200 µg) MAb – monoklonální protilátka

14 Anti-VEGF vede k regresi cévní sítě Anti-VEGF MAbKontrolní MAb Redukce velikosti mikrometastáz na modelů s myší 1 Preklinické důkazy Courtesy of Martin Reck Zmenšení nádoru Úprava symptomů –Zlepšení dušnosti Klinické důkazy (chemoterapie + Avastin) Nádor Warren, et al. J Clin Invest 1995 MAb – monoklonální protilátka

15 Anti-VEGF léčba vede k normalizaci cévní sítě Anti-VEGF léčba normalizuje existující nádorovou cévní síť –zvyšuje expozici leků v nádoru „Normalizovaná“ nádorová cévní síť Abnormální cévní síť Jain. Nat Med 2001

16 Trvalá inhibice VEGF vede ke kontrole nádoru Anti-VEGF inhibuje vznik nových nádorových cév *Anti-VEGF lék: AG (inhibitor tyrosinkinázy VEGF); terminální poločas 2–5 hodin Mancuso, et al. J Clin Invest 2006 CD31 RIP-Tag2 nádor bez léčby AG , 7 dní 2 dny po ukončení léčby7 dní po ukončení léčby

17 Avastin: první a jediný lék přímo inhibující VEGF Avastin –není cytostatikem a je synergní s dosavadní léčbou –inhibuje angiogenezi novým mechanismem účinku –je jediným anti-VEGF v současné době dostupným k léčbě pokročilého NSCLC Avastin VEGF X Růst Proliferace Migrace Přežití X

18 Tarceva a Avastin: kombinace cílená na nádor a jeho cévní síť Nádorová buňka Tarceva Avastin Blokáda syntézy angiogenních proteinů (např. VEGF, TGF-  ) v nádorové buňce Vazbou na VEGF inhibuje odpověď endotelových buněk na tento angiogenní protein VEGF TGF-  Endotelové buňky Inhibice růstu nádorových buněk EGFR Herbst, et al. JCO 2005

19 CílLátkaSpolečnsot IGF1RR1507 (MAB)Roche CP751,871 (MAB)Pfizer MK-0646 (MAB)Merck AMG 479 (MAB)Amgen OSI 906 (TKI)OSI MEK/P13K/mTORAZD 6244 (TKI)AZ RAD 001 (TKI)Novartis OSI 027 (TKI)OSI BEZ235 (TKI)Novartis C-metAMG 102 (MAB)Amgen Metmab (MAB)Genentech HDAC (Histone deacetylate)SAHA (Suberoylanilide hydroxamic acid)MSD SNDX 275 (entinostat)Syndax HSP (Heat shock protein)PX 478Biomira OGX-427 (antisense)OncoGeneX Pro-apoptotic receptorAMG 655 (MAB to DR 5)Amgen ABT-263 (Bcl-2 inhibitor)Abbott Ostatní cíle v signálních cestách MAB = monoklonální protilátka, TKI = inhibitor tyrosinkinázy

20 Hypotalamiký GHRH Hypofýzový GH PI3kRaf MEK ERK Akt TOR IRS IGF-1 IGF-1R IGF-2 IGF-1R IGFBP 1–6 neoglukogeneze Shc Negativní zpětná vazba IGF-2 IGF-1 IGFBP 1–6 Proliferace buněk Zvýšená motilita Přežití IGF-1R ve fyziologickém a nádorovém růstu

21 IGF-1R Transmembránový tyrosinkinázový receptor Ze 70 % strukturálně homologní s receptorem insulinu Exprimovaný mnoha buněčnými typy Aktivovaný růstovými faktory IGF-1 a IGF-2 Aktivace IGF-1R spouští několik signálních cest IGF-2IGF-1 Modulace biologické dostupnosti prostřednictvím proteáz IGFBPs a IGFBP IGF-1 IGF-1R IGF-2 IGF-2R PIP 2 PIP 3 PI Akt Žádná signalizace P PP IRS1 SOS1 SHC GRB2 P13K SHP2 RAS-GTP GAP Raf MEK ERK PTEN AktivníInativní TOR 4EBP1 P S6K 40S 60S 3’ Translace 5’ eIF4E ELK1 Jádro SRF ELK1 mRNA

22 Osa IGF u NSCLC Patogeneze –zvýšení IGF-1, snížení IGFBP3 je spojeno se zvýšeným rizikem nádorů 1 –transgenní overexprese IGF-1 indukuje spontánní plicní nádory u myši 2 Exprese proteinů –nejvyšší IGF-1R u dlaždicového podtypu (AQUA IHC) 3 Prognóza –snížená exprese IGFBP3 souvisí se špatnou prognózou resekovaného NSCLC stádia I 4 –aktivace IGF-1R u lidského NSCLC 1 Yu, et al. JNCI 1999; 2 Frankel, et al. Am J Phys Lung Cell Mol Phys Unpublished data. Pfizer Global R&D, New London, CT 4 Chang, et al. CCR 2002 (a), CCR 2002 (b), Oncogene 2004

23 Vysoká exprese IGF-1R u non-adenokarcinomů Merrick, et al. ASCO 2007 Ve většině vzorků NSCLC jiného histologického typu než adenokarcinom je střední až vysoká exprese IGF-1R Nádory dle histologické skupiny (%) NízkáNízká / střední Střední / vysoká Vysoká Adenokarcinom Jiná histologie Exprese IGF-1R

24 Protilátka proti lidskému IGF-1R R1507 inhibuje růst nádoru in vivo Farmakokinetická data z modelu s xenoimplantátem H322M u myši 6 x i.p. aplikace p týdnu v dávkách 0,06; 0,6 a 6 mg/kg Hladina v séru (3 dny po poslední dávce): ~80 µg/ml (6 mg/kg) ~7 µg/ml (0,6 mg/kg) a 0,1 µg/ml (0,06 mg/kg) 1,400 1,200 1, Doba (od injekce nádoru) Objem nádoru (mg) Vehikulum R1507 0,06 mg/kg R1507 0,6 mg/kg R mg/kg

25 Ukončení PD? Ano Ne Populace nemocných Druhá a třetí linie po předchozím benefitu z léčby Tarcevou Následná PD Souhlas s povinnou biopsii během 4 týdnů od zahájení léčby NO21746: studie fáze II „proof of concept“ a hodnocení biomarkerů u NSCLC Pokračující Tarceva 150 mg p.o. denně + R mg/kg týdně Primární cíl: proporce nemocných s PFS po 12 týdnech Sekundární cíle: PFS, OS, klinický benefit, trvání odpovědi, ORR PET odpověď po 4 týdnech CT každé 4 týdny PET po 4 týdnech Stupeň 1: 13 nemocných Zhodnocení proporce PFS po 12 týdnech dle výsledku Stupeň 2: zařazení dalších 30 pac. Pokračování léčby

26 Sekundární cíle PFS, OS, ORR, CBR, trvání odpovědi Primárná cíl proporce nemocných s PFS po 12 týdnech TÝDNĚ KAŽDÉ 3 TÝDNY Tarceva 150 mg p.o. denně + placebo týdně Tarceva 150 mg p.o. denně + placebo à 3 týdny n=50 2:1 1:1 PD? Ano Ne NO21160: randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze II s 2./3. linií léčby NSCLC RANDOMIZACERANDOMIZACE RANDOMIZACERANDOMIZACE RANDOMIZACERANDOMIZACE Tarceva 150 mg p.o. denně + R mg týdně n=50 Tarceva 150 mg p.o. denně + R mg à 3 týdny n=50 Stratifikace – léčba bude určena dynamicky centrum anamnéza kouření (nekuřák vs kdykoli kouřil) histologie (dlaždicový vs jiný) pohlaví Ukončení Pokračování léčby

27 CP-751,871 monoterapie (možnost) Pokročilý, dosud neléčený NSCLC (n=150) PD TCI (možnost) TC: paklitaxel/karboplatina TCI: paklitaxel/karboplatina Stupeň 1: CP-751,871 (10 mg/kg) Stupeň 2: CP-751,871 (20 mg/kg) CP-751,871 monoterapie 2:1 n=97 n=53 Karp, et al. ASCO 2008 Stupeň 3: rozšíření u dlaždicového ca (n=30) TCI: paklitaxel/karboplatina CP-751,871 (20 mg/kg) Inhibice IGF-1R: randomizovaná studie fáze II paklitaxel/karboplatina ± CP-751,871 u pokročilého NSCLC

28 TC samotný (n=53) TCI (10 mg/kg) (n=48) TCI (20 mg/kg) (n=49) Dlaždicový (jedno rameno) Dlaždicový (randomi- zace) Adeno- karcinom Nespecifi- kovaný ORR (%) Paklitaxel/karboplatina ± CP-751,871: četnost odpovědí dle dávky a histologie

29 Podklady pro léčbu cílenou na mTOR u plicního karcinomu Mutace PTEN se vyskytuje vzácně Cesta PI3K/Akt je u lidského NSCLC často aktivována Overexprese p-Akt přispívá je špatné prognóze 1 Konstitutivní aktivace signální cesty přispívá k resistenci na chemoterapii, radiaci 2 a inhibitory tyrosinkinázy EGFR 3 Inhibice mTOR –zvyšuje citlivost nádorových buněk l chemoterapii 4 a radiaci 5 –má úlohu v předcházení chemoresistence 6 1 David, et al. Clin Cancer Res 2004; 2 Brognard, et al. Cancer Res Engelman, et al. PNAS 2005; 4 Mondesire, et al. Clin Cancer Res Shinohara, et al. Oncogene 2006; 6 Wu, et al. Mol Cancer 2005

30 VHL Normoxie HIF-1  /VHL Ubiquitinace Degradace (26S proteasom) Aktivní HIF-1  Nukleární translace Zvýšená transkripce CXCR4 Hypoxie Hypoxie + GF Normoxie + GF Růstový faktor (např. EGF) Receptor (např. EGFR) PI3-kináza Akt mTOR HIF-1  translace LY Wortmannin LY Wortmannin PTEN Rapamycin CXCL12 PI3-kináza Migrace/Metastazování Zvýšená exprese CXCR4 na povrchu buněk Temsirolimus Everolimus Aktivace receptoru růstového faktoru a hypoxie působí synergisticky na vznik metastáz cestou aktivace CXCR4

31 Inhibitory mTOR u NSCLC: klinická data AutorRežimNOdpověď Medián PFS Papadimitrakopoulou 1 RAD 00185ORR 5,3 % SD 44,7 % 11,3 týdne Papadimitrakopoulou 2 RAD Tarceva 921 CR 10 PR 47 SD NR Kris 3 RAD gefitinib 25ORR 16 %NR 1 Papadimitrakopoulou, et al. ASCO Papadimitrakopoulou, et al. ASCO Kris, et al. ASCO 2007

32 Temsirolimus v monoterapii NSCLC: probíhající studie FázeLinieStádiumCíle IBNeoadjuvantníI–IIIAPrimární: stanovení CXCR4 v nádoru a krvi; patologická odpověď Sekundární: biomarkery II1. linieIIIB (s výpotkem) nebo IV Primární: RR; toxicita Sekundární: PFS po týdnech; TTP a OS; biomarkery

33 Zlepšené výsledky léčby nemocných VEGF: klíčový mediátor nádorové angiogeneze EGFR: vitální úloha v růstu a progresi nádoru Léčba cílená na VEGF a EGFR: zlepšuje výsledky u nemocných s NSCLC


Stáhnout ppt "Signální cesty u plicního karcinomu: kam nás vedou? Tony Mok Prince of Wales Hospital Chinese University of Hong Kong Hong Kong, China."

Podobné prezentace


Reklamy Google