Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Enzymopatie – dědičné poruchy metabolismu RNDr. Hana Zoubková, PhD Energie - 228.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Enzymopatie – dědičné poruchy metabolismu RNDr. Hana Zoubková, PhD Energie - 228."— Transkript prezentace:

1 Enzymopatie – dědičné poruchy metabolismu RNDr. Hana Zoubková, PhD Energie - 228

2

3 Změny enzymů zapříčiňující vrozené poruchy metabolismu. Jsou téměř vždy recesivní. difúzní versus makromolekulární substráty Poruchy dány: akumulací substrátu (1), deficitem produktu (2) nebo vznikem látek, které jsou pro tělo toxické (3) nebo kombinace Obecné vlastnosti enzymopatií

4 Ad 1 - hromadění molekul, bílkoviny, enzymu, které nejsou správným způsobem odbourány a vyloučeny Ad 2. nepřítomnost molekuly bílkoviny, enzymu nebo jiné látky v organismu Ad 3. vznik látek (bílkovin, enzymů nebo jiných látek), které do organismu nepatří, a způsobují jeho akutní nebo pozvolnou otravu Obecné vlastnosti enzymopatií

5 Jediný pacient může mít ztrátu funkce více než jednoho enzymu. Existue fenotypová homologie pro enzymové defekty. Netýká se několika katalytických ribonukleových kyselin.

6 V současné době se rozeznává více než 850 DPM, z nichž léčitelných nebo ovlivnitelných dietou je přibližně 100. nízkobílkovinná, bezláktózová, belepková dieta Při současné porodnosti v České republice každým rokem se narodí kolem dětí s DPM. Obecné vlastnosti enzymopatií

7 DPM AMK – hyperfenylalaninemie, Tyrosinémie, Alkaptonúrie, Homocystinurie, Cystinurie, Cystinóza, choroba javorového sirupu nebo-li Leucinóza Organické acidurie (acidemie) DPM sacharidů – Galaktosémie, deficit galaktokinázy, deficit uridindifosfát 4-epimerázy, intolerance fruktózy, deficit fructosa-1,6-bifosfatásy, glykogenosy DPM purinů a pyrimidinů – Porfyrie DPM lysozomů: Tay-Sachsova porucha DPM komplexních molekul : lysozomy, peroxisomy, DMP mitochondrií Klasifikace

8 Fenylalanin

9 Hyperfenylalaninémie Příčinou jsou ztrátové mutace v genu pro enzym fenylalanin hydroxyláza (PAH) nebo v metabolismu jejího kofaktoru tetrahydrobiopterinu. = skupina onemocnění: Fenylketonúrie PKU Variantní PKU Nefenylketonurická hyperfenylalaninémie Non-PKU

10 Fenylketonúrie – PKÚ Dána neschopností metabolizovat aromatickou aminokyselinu fenylalanin na tyrozin, ta se změní na kyselinu fenylpyrohroznovou, což je toxický vedlejší produkt, který je příčinou mentální retardace, světlá pigmentace. chromozom 12q24.1, incidence 1:5 000 a 1: živých narozených dětí, 1:6 000 v ČR, ročně je diagnostikováno okolo 10 případů

11 maso, mléko, obilniny, běžné pečivo, cereálie, většinu cukrovinek, ořechy, luštěniny, částečně ovoce a zeleninu a potraviny obsahující umělé sladidlo aspartam

12 Alelická i lokusová heterogenita 400 mutovaných alel v každém ze 13 exonů mutace, 6 mutací u 2/3 evropské populace, další 6 mutací 80% asijské populace Novorozenecký screening Test je lépe neprovádět dříve než třetí či čtvrtý den věku dítěte. Léčba PKÚ - úprava stravy – je účinná, je-li zahájena hned po narození

13

14 Tyrosin

15 Albinismus klasický, typ IA. chybění pigmentu kůže a vlasů, nedostatek produktu příčinou je nedostatek, nefukčnost tyrozinázy Typ IA - tyrozináza negativní Typ IB – tyrozináza je pozitivní, neaktivní Type II – nejrozsáhlejší, tyrozináza pozitivní, ale s mutací genu

16 Alkaptonúrie - AKU Je dána neschopností metabolizovat kyselinu homogentisovou, příčinou je nedostatek enzymu homogentizát dioxygenázy (HGD), posléze se hromadí substrát hnědo-černý pigment - alkapton v moči Ochronóza – pigmentace pojivových tkání Incidence 1:

17

18 Tyrosin

19 Je porucha metabolismu tyrosinu, porucha aktivity fumarylacetoacetát hydrolázy (FAH) hromadí se tyrosin (substrát) i toxické vedlejší metabolity, nejzávažnější 1: (jeden případ za jeden až dva roky ) Tyrosinémie typ II a III jsou vzácnější Hladina toxického metabolitu sukcinylacetonu není tak vysoká. Léčba alkaptonurie a tyrosinemie dietou a Nitisonem. Tyrosinémie typ I

20

21 Metionin Cystein

22 Odbourávání metioninu

23 Homocystinurie - sirná AMK Je dána nedostatkem cystationin β -syntázy (CBS), což způsobuje zvýšenou hodnotu homocysteinu a metioninu v moči, dochází k hromadění substrátu. Metionin není metabolizován přes homocystein na cystein. Postiženy čtyři orgánové systémy: oko, skelet (kost), cévní endotel (cévní výstelka) a centrální nervový systém

24 Ectopia lensis, nadměrná výška, délka končetin, vaskulární abnormality

25 Valin Leucin Isoleucin

26 Organické acidurie (acidemie) Skupina poruch specifických enzymů v katabolismu větvených aminokyselin leucinu, valinu a isoleucinu. Jsou dány hromaděním toxických organických kyselin (vedlejších produktů). Nastává překyselení organismu, postižen je hlavně mozek. Každým rokem se narodí v České republice do 10 pacientů s některou z organických acidurií.

27 „Maple syrup urine disease - MSUD“ nebo-li Leucinóza Je to porucha met. větvených α-ketokyselin, porucha příslušné dehydrogenázy v multienzymovém komplexu. Hromadí se keto - kyseliny v těle, způsobují zápach moči a ušního mazu po javorovém sirupu. Incidence 1: – , Mennonité – 1:1000

28 Galaktóza

29 Galaktosémie, klasická Neschopnost metabolizovat monosacharid galaktózu (komponentu laktózy), vznikají toxické vedlejší produkty metabolismu, které působí toxicky na játra, mozek, ledviny a oční čočky. Je dána nefunkčností Galaktózo-1-fosfát uridyl- transferázy – GALT (9.chromozom, 160 mutací) 1: až 1:70 000

30

31 Tay-Sachsova porucha G M2 -gangliozidóza, je dána neschopností degradovat sfingolipid G M2 -gangliosid, dána defektem hexozaminidázy A (HEX A). Nastává hromadění substrátu, hlavně se vyskytuje těžká infantilní forma. Vyskytuje se třešňovo-červená skvrna na sítnici oka Zvýšený výskyt (1:3600) u aškenázské židovské populace (1: , chromozom 15)

32

33 Dána mutací genů, které řídí syntézu enzymů působících při syntéze hemu. Defekty v časné fázi způsobují hromadění výchozích látek: kyselina 5- aminolevulová a porfobilinogen - důsledek je hromadění substrátu Defekty ve vyšších stupních syntézy vedou k hromadění porfyrinogenů, nastává hromadění substrátu a vedlejších produktů kožní projevy, jaterní Vrozená (kongenitální) erytropoetická porfyrie (Güntherova choroba) Porfyrie

34

35 Mutované geny jaderné Mutované geny mitochondriální Kombinace gen. informace Genetická informace od matky otce a matky Mendelovy zákony Maternální dědičnost Postižení celého těla Variabilní exprese Srovnání jaderné a mitochondriální dědičnosti

36 - 2 ribosomální RNA, 22 transferové RNA, 13 polypeptides - enzymes oxidative phosphorylation (ATP): cytochrom c oxidase, cytochrom b, components of ATPase complex, components NADH dehydrogenase and NADH reductase

37 heterogenní skupina chorob s dysfunkcí dýchacího řetězce, jsou to metabolické poruchy a neurodegenerativní či svalové choroby z nedostatek produktu. Tkáně s vysokou spotřebou ATP (mozek, svaly, játra, srdce, ledviny, endokrinní žlázy) jsou postiženy nejvíce. Postižení je multisystémové, vynímečně je postižen jeden orgán (LHON). Mitochondriální choroby

38 Defekt v mitochondriálním respiračním řetězci by se měl zvažovat u pacientů, kteří mají jakoukoli nevysvětlenou kombinaci neuromuskulárních a/nebo jiných příznaků, s progredujícím průběhem a postihující zdánlivě nesouvisející orgány. Munnich et al, OMMBD, chapter 99

39 Mitochondriální, maternální dědičnost

40  Mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS) - demence, ztráta sluchu, malý vzrůst, mrtvice v mladém věku  Leber hereditary optic neuropathy – LHON - degenerace ganglionů sítnice, atrofie očního nervu, ztráta vidění

41 Mitochondriální encefalopatie, laktátová acidóza a syndrom cerebrovaskulárních nehod (MELAS) Je hlavně asociováno s mutací (A3243G) mtDNA v genu pro tRNA Leu (UUR). Lokalizace nejčastějších mutací MELAS, MERRF, LHON, NARP syndromu

42 Variabilní expresivita typická pro mitochondriální choroby – při dělení je distribuce do dceřinných buněk náhodná, proto rozdělení mutované a normální DNA je různé Homoplazmie = buň mají jen mutantní mtDNA nebo jen normální mtDNA Heteroplazmie v buňce je směs normální a mutantní mtDNA Mutace v mtDNA

43 Mutace cca 10x častěji než v jaderné DNA, protože chybí histony a některé reparační mechanizmy. Přibližně 10% všech mitochondriálních proteinů jsou kódovány v jádře. V případě mutací v těchto genech – AR dědičnost Některé mitochondriální proteiny jsou agregáty původem z jaderných a mitochondriálních genů Mutace v mtDNA

44 Děkuji za pozornost Použitá literatura: Thompson and Thompson: Klinická genetika, 6. Vydání, 2004 Adkinson J R, Brown M.D.: Elsevier‘s Integrated Genetics, 2007


Stáhnout ppt "Enzymopatie – dědičné poruchy metabolismu RNDr. Hana Zoubková, PhD Energie - 228."

Podobné prezentace


Reklamy Google