Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prof. Ilona Hromadníková, PhD. Oddělení molekulární biologie a patologie buňky, 3. LF UK.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Prof. Ilona Hromadníková, PhD. Oddělení molekulární biologie a patologie buňky, 3. LF UK."— Transkript prezentace:

1 Prof. Ilona Hromadníková, PhD. Oddělení molekulární biologie a patologie buňky, 3. LF UK

2  Od 10. týdne  U gravidit v riziku výskytu X-vázaných chorob nebo CAH (od 6. týdne, kvůli zahájení terapie)

3  X chromozóm – asi 500 genů  Např.: hemofilie A: X-vázaný gen pro koagulační faktor VIII  Normální alela: X H  Mutantní alela: X h GenotypyFenotypy Muži X H Ynepostižený X h Ypostižený Ženy XH/XHhomozygotní, nepostižená XH/Xhheterozygotní Xh/Xhhomozygotní, postižená

4  X-vázaná mutace je v typickém případě fenotypově exprimována  U všech mužů, kteří ji zdědili  U žen, které jsou pro mutaci homozygotní  Heterozygotní ženy – obvykle méně postiženy (v závislosti na asymetrické inaktivaci chromozómu X) Postižený muž x normální žena X h /Y x X H /X H všechny dcery přenašečky, synové všichni nepostižení Normální muž x přenašečka X H /Y x X H /X h 25% normální syn, 25% normální dcera, 25% přenašečka, 25% postižený syn

5 Hemofilie typu A  Mutace v genu F8C – deficit nebo dysfunkce srážlivého faktoru VIII  Incidence 1/5 000 – novoroz. ♂ Hemofilie typu B  Mutace v genu F9 – deficit nebo dysfunkce srážlivého faktoru IX  Incidence 1/ novoroz. ♂ Krvácení do měkkých tkání, svalů a nosných kloubů po traumatu (dny až týdny)

6 Dědičná povaha choroby známa od pradávna, výskyt v potomstvu britské královny Viktorie - přenašečka

7 Duchenneova muskulární dystrofie  Incidence 1/3300 naroz. ♂  Mutace DMD genu - dystrofin velké delece (50-70%) Muži: obvykle od 3-5 let svalová degenerace a slabost, srdeční problémy, až 1/3 z nich mentální retardace, respirační nebo srdeční selhání do 20. roku života Ženy: závisí na poměru X inaktivace, často bez projevů, kardiální abnormality Gowersův manévr

8 Beckerova muskulární dystrofie  Incidence 3-6/ narozených ♂  Mutace v DMD genu, mutované alely – produkce dystrofinu – změněný/v omezeném množství  Mnohem mírnější forma  BMD – pokud jsou pacienti v 16 letech schopni chůze

9 Mukopolysacharidóza typu II. (Hunterův syndrom)  Incidence 1/  Deficience idurinátsulfázy - enzymu pro degradaci glykosaminoglykanů v lysozomech → progresivní ukládání heparansulfátu a dermatansulfátu v buňkách → buněčné městnání, organomegálie, poškození tkání a dysfunkce orgánových systémů  Gargoylismus – hrubost obličejových rysů, psychomotorická retardace, nanismus, abnormality skeletu

10 Brutonova agamaglobulinémie  Primární imunodeficience, incidence 1/  Defekt Brutonovy tyrozinkinázy (BTK), přenos signálu v preB lymfocytech → nedochází k diferenciaci B lymfocytů → žádné zralé B lymfocyty, žádné Ig  Výrazná vnímavost vůči opouzdřeným bakteriím a enterovirům

11 Lymfoproliferativní syndrom (XLS, Duncanův syndrom)  Frekvence <1/  Mutace cytoplazmatického adaptorového proteinu SAP (T a NK buňky) - asociace s adhezivními a aktivačními lymfocytárními receptory (CD150, CD244, CD229) → tlumí jejich aktivitu  Maligní lymfoproliferace, hemofagocytóza, rozvoj hypogamaglobulinémie, projevy imunodeficience  Fatální infekce EBV (nekontrolovaná proliferace lymfocytů B), fatální infekční mononukleóza

12 Wiskott-Aldrichův syndrom (komb. defekt hum. a bun.)  Frekvence <1/  Mutace v genu WASP – cytopl. protein v hematop. buňkách, přenos signálu z povrchu b. na buněčný cytoskelet, abnormity v migraci, fagocytóze, aktivaci T a B lymfocytů  ↓trombocytů, ↓ T lymf., ↓ IgM, ↑ IgA, IgE a IgD, ekzém, zvýšená vnímavost k pyogenním bakteriím, známky autoimunity – hemolytickou anemii, vaskulitidy, polyartritidy, nespecifické střevní záněty

13 Chronická granulomatóza (defekt fagocytózy)  Frekvence <1/  Mutace v genech kódujících složky NADPH oxidázového komplexu (reakce NADPH s kyslíkem – vznik reaktivních kyslíkových intermediátů, “respirační vzplanutí“ – baktericidní účinek  Kožní abscesy, často až granulomy, rekurentní infekce epitelových povrchů  Ohrožení především bakteriemi, které produkují katalázu (rozkládá H 2 O 2 – malé množství vždy produkováno) – stafylokoky, Salmonella, Klebsiella  Fungální infekce (Aspergillus fumigatus, Candida)

14 SCID vázaný na X-chromozóm (SCID-X1)  Téměř ½ těžkých kombinovaných defektů imunity  Defekt v genu kódující γ C (CD 132) řetězce receptoru pro IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL- 21 → defekt v cytokinových signálních cestách  Nefunkční T i B lymfocytární systém – 0 T a NK b., B lymfocyty přítomny – ale 0 produkce protilátek Receptorová rodina – společná signalizační podjednotka Hořejší, Bartůňková (2001)

15 Hypoh y drotická ektodermální dysplázie  Incidence 1/  Mutace v EDA genu – ektodysplazin A, protein signální kaskády, kritický pro interakci ektodermu a mezodermu během embryonálního vývoje  Hypotr y chóza: řídký vlas, hypoh y dróza: snížená tvorba potu, hypodoncie: chybění zubů, hypertermie

16 Barthův syndrom (kardioskeletální myopatie)  Frekvence <1/  Mutace v BTHS genu pro tafazzin (TAZ, acetyltransferáza), účast v mitochondriálním lipidovém metabolizmu – v biosyntéze kardiolipinu  Kardiolipin – vnitřní mit. membrána, srdeční a svalová tkáň, vysoká elektrická izolace  Abnormální mitochondrie, nedostatečná produkce ATP Myopatie, kardiomyopatie, neutropenie, růstová retardace, smrt může nastat již v kojeneckém věku, a to na kardiální selhání či na sepsi při agranulocytóze

17 Hydrocephalus, X-vázaný (nejčastější ze zděděných)  Frekvence <1/  Mutace v L1CAM (L1 cell adhesion molecule), především v nervovém systému  Edém mozku, mozkomíšní mok se hromadí v komorovém systém → mentální retardace

18 Rettův syndrom  Mutace v MECP2 genu (protein vážící se na methyl-CpG, funkční v inaktivaci X chromozómu)  Neurologické onemocnění, mentální retardace, autismus, skolióza, epilepsie až u 75% dětí  Postiženy výhradně ženy, pro muže je letální in utero

19 Kongenitální adrenální hyperplázie  Deficience 21-hydroxylázy, neschopnost biosyntézy kortizolu → kompenzační kongenitální adrenální hyperplázie a zvýšená produkce androgenů – maskulinizace vnějšího genitálu u ♀ „Ženský pseudohermafroditismus“ – normální ovariální tkáň, ale obojetný nebo dokonce vnější mužský genitál  U 25% - jednoduchá virilizace, 75% těžší forma vedoucí k nadměrným ztrátám soli až k úmrtí novorozenců  Dexamethason - zabraňuje virilizaci zevního ženského genitálu, nutné podávat od týdne

20  Amplifikace paternálních alel pomocí real- time PCR SRY gen (sex determining region) -1 kopie DYS 14 gen (TSPY1- testis specific protein) – variabilní počet kopií  Od 10. týdne 99% senzitivita a 100% specificita u detekce SRY genu, opakování  V 6. týdnu může být výsledek falešně neg.

21  SRY kóduje TF (patří do rodiny high mobility group (HMG)-box family of DNA-binding proteins) - testis- determining factor (TDF) – určení pohlaví Vývoj gonád  3. týden vznik genitální lišty  3. – 6. týden migrace prvopohlavních buněk ze stěny žloutkového vaku podél dors. mesenteria  Indukce proliferace coelomového epitelu a primárních pohlavních provazců  Od 7. týdne – exprese TDF – působí proliferaci prim. provazců do hloubky → medulární provazce - základ tubuli seminiferi a rete testis

22 Vývoj testes  Spermatogonie  Podpůrné Sertoliho buňky  Odděleny mezenchymem → intersticiální Leydigovy buňky, od 8. týdne vylučují testosteron

23  Pseudogen genu pJA923, který kóduje TSPY (testis- specific protein, Y encoded)  Interindividuální variace min. 50 – 200 kopií/Y chr.  TSPY exprese v spermatogoniích a spermatocytech, přesná funkce není známa  Aberantní exprese TSPY u karcinomu varlat, prostaty

24  X–vázaná onemocnění – ženské plody jsou pouze přenašečky, není nutná CVS a/nebo AMC, pozdější konfirmace UZ  Indikace k neinvazivnímu vyšetření v 10. – 12. týdnu, dále dle potřeby  Mužské plody – 50% riziko přítomnosti mutace a tedy 50% riziko onemocnění – indikace k CVS nebo AMC k potvrzení nebo vyloučení mutace

25  CAH – léčba dexametazonem co nejdříve u gravidit s plodem ženského pohlaví - zabránění malformaci zevního ženského genitálu  Vyšetření pohlaví plodu od 6. týdne neinvazivně  CAH – plody mužského pohlaví, možnost vysadit terapii (dexamethason)


Stáhnout ppt "Prof. Ilona Hromadníková, PhD. Oddělení molekulární biologie a patologie buňky, 3. LF UK."

Podobné prezentace


Reklamy Google