Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Poruchy metabolismu AMK. Struktura semináře DMP DMP Obecné mechanismy u aminoacidopathií Obecné mechanismy u aminoacidopathií Poruchy metabolismu síry.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Poruchy metabolismu AMK. Struktura semináře DMP DMP Obecné mechanismy u aminoacidopathií Obecné mechanismy u aminoacidopathií Poruchy metabolismu síry."— Transkript prezentace:

1 Poruchy metabolismu AMK

2 Struktura semináře DMP DMP Obecné mechanismy u aminoacidopathií Obecné mechanismy u aminoacidopathií Poruchy metabolismu síry jako model Poruchy metabolismu síry jako model Vybrané DMP aminokyselin vč. poruch cyklu močoviny Vybrané DMP aminokyselin vč. poruch cyklu močoviny Shrnutí Shrnutí

3 Struktura semináře DMP DMP Obecné mechanismy u aminoacidopathií Obecné mechanismy u aminoacidopathií Výskyt aminoacidopathií v ČR Výskyt aminoacidopathií v ČR Poruchy metabolismu síry jako model Poruchy metabolismu síry jako model Vybrané DMP aminokyselin Vybrané DMP aminokyselin Shrnutí Shrnutí

4 DMP- příčiny a důsledky produkt Substrát

5 Zastoupení DMP v ČR ( ) incidence pro ČR 1: různých nosologických jednotek

6 DMP- diagnostika produkt Substrát

7 Shrnutí-vyš.metody u DMP DMP- cca 500 nemocí DMP- cca 500 nemocí Diagnostika možná jen laboratorně Diagnostika možná jen laboratorně Metabolit-enzym-DNA Metabolit-enzym-DNA Metabolity: techniky monoanalytové a profilové Metabolity: techniky monoanalytové a profilové Novorozenecký screening DMP Novorozenecký screening DMP Potvrzení diagnosy enzymologicky Potvrzení diagnosy enzymologicky DNA analysa pro genetické poradenství DNA analysa pro genetické poradenství

8 Léčba DMP-kauzální

9 Léčba DMP-patogenetická Substrát produkt vedlejší produkt energie

10 Dědičné metabolické poruchy (DMP) cca 500 nosologických jednotek cca 500 nosologických jednotek enzymopathie nebo poruchy transporterů enzymopathie nebo poruchy transporterů obvykle AR dědičnost obvykle AR dědičnost incidence minimállně 1:1000 incidence minimállně 1:1000 heterozygotie pro DMP minimálně 1:15 heterozygotie pro DMP minimálně 1:15 klinický obraz: všechny orgány klinický obraz: všechny orgány klinický obraz: libovolný věk klinický obraz: libovolný věk diagnostika: neonatální x selektivní screening diagnostika: neonatální x selektivní screening část nemocí léčitelná část nemocí léčitelná prenatální diagnostika obvykle možná prenatální diagnostika obvykle možná

11 Struktura semináře DMP DMP Obecné mechanismy u aminoacidopathií Obecné mechanismy u aminoacidopathií Poruchy metabolismu síry jako model Poruchy metabolismu síry jako model Vybrané DMP aminokyselin Vybrané DMP aminokyselin Shrnutí Shrnutí

12 Struktura AMK ?

13

14

15 Aminoacidopathie-základní pathogenetické mechanismy Akumulace samotné AMK Akumulace samotné AMK Akumulace amoniaku Akumulace amoniaku Akumulace uhlíkové kostry- org.kyseliny Akumulace uhlíkové kostry- org.kyseliny Nedostatek produktu Nedostatek produktu

16 Struktura semináře DMP DMP Obecné mechanismy u aminoacidopathií Obecné mechanismy u aminoacidopathií Poruchy metabolismu síry jako model Poruchy metabolismu síry jako model Vybrané DMP aminokyselin Vybrané DMP aminokyselin Shrnutí Shrnutí

17 Sloučeniny síry v přírodě Země Litosféra obshauje 0.04% S Anorganické sloučeniny sulfan Fe-S clusters sulfity, sulfáty,pyrosulfáty, thiocyanáaty aj Organické sloučeniny aminokyseliny: Cys, Hcy, Tau, S-sulfo-AA, SAM, SAH peptidy/proteiny:GSH, S-S vazby Cyklus síry v přírodě

18 methylenFH 4 methionin AdoMet AdoHcy homocystein cystathionin cysteinglutathion methylFH 4 FH 4 Hcy: umol/kg/hod g/den

19 ~12 umol/l Homocystein v krvi

20 Klasifikace hyperhomocysteinemie (Kang, 1992) tHcy, mikromol/l

21 Těžká hyperhomocysteinemie tHcy, mikromol/l

22 methylenFH 4 methionin S-adenosylmethionin S-adenosylhomocystein homocystein cystathionin cystein glutathion methylFH 4 FH 4 B6B6 B6B6 B2B2 B A 1B 7 8

23 Homocystinurie z deficitu CBS- úrovně studia KlinickáBiochemická Mutace a jejich dopad na RNA a protein Populační

24 Homocystinurie z deficitu CBS Výskyt 1: až 1: AR způsob přenosu, 130 různých mutací Nástup nemoci v dětství Klinické postižení: pojivo cévní systém CNS Prenatální diagnostika

25 Pacienti s deficitem CBS

26

27 Mudd, 1985 Dislokace čoček 50% 10 let

28 Mudd, % 29 let Thromboembolie

29 Met AdoHcy Ado Hcy Cystathionin CysGSH Tau homocysteová kys. H2SH2SH2SH2S Patofysiologie

30 Metabolity transsulfurační cesty

31 Metabolity methioninového cyklu

32 Metabolity C1 poolu

33 Gen pro CBS NH2HEME CORE PLP Ca/CaM COOH/AdoMet

34 Mutace v genu pro CBS

35 Stabilita transkriptů nt od poslední hranice exon/exon NONSENSE MEDIATED DECAY: přirozený, vysoce regulovaný proces, který vede k degradaci mRNA molekul obsahujících předčasný stopkodón

36 Analysa mRNA u pacientů M C/C T/TC/T M Panel A T C genomová DNA Panel B T C mRNA Nonsense mediated decay je jednou z molekulových příčin homocystinurie

37 Vlastnosti mutantního enzymu 13 fibroblastových kultur: CBS jen jako agregát 5 mutací agreguje rovněž v E. coli mutanty neobsahují hem exprese v CHO buňkách prokazuje také agregaci ztráta hemu a agregace mutantních polypeptidů je běžným pathogenetickým mechanismem u homocystinurie

38 Fibroblasty Western blot, nativní PAGE Aggregát Tetramer Misgfolding a agregace mutantní CBS je jedním z molekulových mechanismů u deficitu CBS

39 Exprese mutant v E.coli Western blot, SDS-PAGE Janošík et al, Am J Hum Genet 2001 Janošík et al, Am J Hum Genet 2001

40 Western blot/nativní PAGE a barvení na hem Janošík et al, Am J Hum Genet 2001 Janošík et al, Am J Hum Genet 2001 Exprese mutant v E.coli

41 Vliv chaperonů

42 Skutečný výskyt deficitu CBS Hypothesa: Je homocystinurie častejší než je její udávaný výskyt ? Hypothesa: Je homocystinurie častejší než je její udávaný výskyt ? Metoda testování hypothesy: – –diagnostikovaní pacienti X – –očekávaný výskyt (dle prevalence mutací)

43 q q2q2 q

44 Incidence homocystinurie v ČR OčekávanáPozorovaná Závěr: v ČR pravděpodobně není správně diagnostikována většina pacientů s homocystinurií 1: ~1:15.000

45 Struktura semináře DMP DMP Obecné mechanismy u aminoacidopathií Obecné mechanismy u aminoacidopathií Poruchy metabolismu síry jako model Poruchy metabolismu síry jako model Vybrané DMP aminokyselin vč. poruch cyklu močoviny Vybrané DMP aminokyselin vč. poruch cyklu močoviny Shrnutí Shrnutí

46 Přehled aminoacidopathií Aromatické AMK Aromatické AMK Větvené AMK Větvené AMK Sirné AMK-již probráno Sirné AMK-již probráno Jiné AMK Jiné AMK Poruchy cyklu močoviny Poruchy cyklu močoviny

47 Metabolismus aromatických AMK

48 PAH

49 BH4 jako kofaktor PAH

50 HPA/PKU

51 HPA/PKU U nás výskyt 1:6000 U nás výskyt 1: % HPA způsobené poruchami pterinového mtbl 1-2% HPA způsobené poruchami pterinového mtbl Novorozenecký screening Novorozenecký screening Neléčená HPA- mentální retardace, typický zápach Neléčená HPA- mentální retardace, typický zápach Maternální HPA Maternální HPA Léčba dietou Léčba dietou

52 Mutace v PAH genu

53 Dieta u PKU/HPA

54 Metabolismus aromatických AMK

55 Tyrosin

56 Tyrosinemie I

57 Deficit fumaratacetoacetasy Deficit fumaratacetoacetasy Akutní průběh v kojeneckém věku Akutní průběh v kojeneckém věku Hepatorenální postižení s akutní jaterní dysfunkcí a Fanconiho syndromem Hepatorenální postižení s akutní jaterní dysfunkcí a Fanconiho syndromem Chronicky ci jater a ca v cirhose Chronicky ci jater a ca v cirhose Léčba dietou a NTBC, transplantace jater Léčba dietou a NTBC, transplantace jater

58 Tyrosinemie II Vzácné onemocnění Vzácné onemocnění Deficit tyrosinaminotransferasy Deficit tyrosinaminotransferasy Dyskeratinizace rohovky a plosek dlaní/nohou Dyskeratinizace rohovky a plosek dlaní/nohou Léčba dietou Léčba dietou

59 Další poruchy metabolismu aromatických AMK Hawkinsinurie Hawkinsinurie Deficit 4-OH-fenylpyruvátdioxygenasy Deficit 4-OH-fenylpyruvátdioxygenasy Histidinemie Histidinemie Poruchy mtbl tryptofanu Poruchy mtbl tryptofanu

60 Metabolismus větvených AMK

61 MSUD

62 MSUD Deficit dehydrogenas větvených oxokyselin Deficit dehydrogenas větvených oxokyselin Perakutní manifestace, intermitentní varianty Perakutní manifestace, intermitentní varianty Koma, zvláštní zápach po karamelu/javorovém sirupu Koma, zvláštní zápach po karamelu/javorovém sirupu Léčba akutních dekompensací Léčba akutních dekompensací Léčba dlouhodobá- dieta Léčba dlouhodobá- dieta

63

64

65 IVA

66 IVA Deficit IVA-CoA DH Deficit IVA-CoA DH Perakutní/intermitentní průběh Perakutní/intermitentní průběh Koma s acidosou a ketonurií, zápach zpocených nohou Koma s acidosou a ketonurií, zápach zpocených nohou Léčba akut.dekompenací Léčba akut.dekompenací Léčba dlouhodobá-dieta, karnitin, glycin Léčba dlouhodobá-dieta, karnitin, glycin

67 Propionová a methylamalonová acidemie Žádný typický zápach Žádný typický zápach Defekt mtbl propionyl CoA Defekt mtbl propionyl CoA Léčba dietou, B12, sterilisací střeva Léčba dietou, B12, sterilisací střeva

68 Metabolismus propionátu

69 Metabolismus sirných AMK methylenFH 4 methionin homocystein cystathionin cystein glutathion methylFH 4 FH 4 B6B6 B6B6 B2B2 B A 1B 7 8

70 Jiné aminoacidopathie

71 GA 1 Deficit glutarylCoA DH Deficit glutarylCoA DH Neurotoxicita s MR a dystonií Neurotoxicita s MR a dystonií Typický vlnovitý průběh Typický vlnovitý průběh Léčba dietou Léčba dietou

72 Deficit prolidasy Vylučování iminodipeptidů Vylučování iminodipeptidů Sekundární porucha imunity Sekundární porucha imunity Typické vředy na končetinách Typické vředy na končetinách Léčba lokální a suplementací prolinu Léčba lokální a suplementací prolinu

73 Hyperorniothinemia Deficit OAT Deficit OAT Pozdní nástup ve 4.deceniu a dále Pozdní nástup ve 4.deceniu a dále Typická degenerace retiny Typická degenerace retiny Léčba pyridoxinem a dietou Léčba pyridoxinem a dietou

74 NKH Deficit glycin štěpícího systému Deficit glycin štěpícího systému Někdy prenatální začátek, typicky časně po porodu Někdy prenatální začátek, typicky časně po porodu Těžká hypotonie a epilepsie Těžká hypotonie a epilepsie Léčba málo účinná: blokáda NMDA receptoru Léčba málo účinná: blokáda NMDA receptoru

75 Poruchy cyklu močoviny ?

76

77 Původ dusíků v molekule močoviny

78 Význam cyklu močoviny Detoxikace amoniaku Detoxikace amoniaku Synthesa argininu Synthesa argininu

79 Amoniak Tvoří amonný kationt Tvoří amonný kationt Fysiologická koncentrace okolo 50 umol/l Fysiologická koncentrace okolo 50 umol/l Poruchy vědomí nad cca 150 umol/l Poruchy vědomí nad cca 150 umol/l Koma nad umol/l Koma nad umol/l

80 Amoniak Gln je transportní forma amoniaku mezi periferními tkáněmi a játry Gln je transportní forma amoniaku mezi periferními tkáněmi a játry Vznik deaminací Gln Vznik deaminací Gln Interkonverze mezi Gln a Glu, Asp a Asn Interkonverze mezi Gln a Glu, Asp a Asn

81 Hyperamonemie je stav vyžadující urgentní zásah

82 Algoritmus vyšetření hyperamonemie

83 Poruchy cyklu močoviny

84 Poruchy cyklu močoviny-výskyt

85 OTC-klinická variabilita

86 Letalita OTC

87 OTC-pathogenesa a léčba

88 OTC-léčba Nízkobílkovinná dieta Nízkobílkovinná dieta Esenciální AMK Esenciální AMK Benzoát Benzoát Fenylbutyrát Fenylbutyrát Zvládání akutních atak Zvládání akutních atak

89 Struktura semináře DMP DMP Obecné mechanismy u aminoacidopathií Obecné mechanismy u aminoacidopathií Poruchy metabolismu síry jako model Poruchy metabolismu síry jako model Vybrané DMP aminokyselin Vybrané DMP aminokyselin Shrnutí Shrnutí

90 Aminoacidopathie-základní pathogenetické mechanismy Akumulace samotné AMK Akumulace samotné AMK Akumulace amoniaku Akumulace amoniaku Akumulace uhlíkové kostry- org.kyseliny Akumulace uhlíkové kostry- org.kyseliny Nedostatek produktu Nedostatek produktu

91 Shrnutí aminoacidopathie Skupina cca nemocí Skupina cca nemocí Mechanismy: různá toxicita a koncentrace metabolitů Mechanismy: různá toxicita a koncentrace metabolitů Klinické příznaky velmi variabilní Klinické příznaky velmi variabilní Diagnostika biochemická- speciální Diagnostika biochemická- speciální Léčba velmi často možná a účinná Léčba velmi často možná a účinná Prenatální diagnostika možná Prenatální diagnostika možná


Stáhnout ppt "Poruchy metabolismu AMK. Struktura semináře DMP DMP Obecné mechanismy u aminoacidopathií Obecné mechanismy u aminoacidopathií Poruchy metabolismu síry."

Podobné prezentace


Reklamy Google