Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Pilotní studie reziduí amoxicilinu ve tkáních prasnic po injekčním podání 8.4.2011, Hradec KrálovéPokludová L., Střechová V.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Pilotní studie reziduí amoxicilinu ve tkáních prasnic po injekčním podání 8.4.2011, Hradec KrálovéPokludová L., Střechová V."— Transkript prezentace:

1 Pilotní studie reziduí amoxicilinu ve tkáních prasnic po injekčním podání , Hradec KrálovéPokludová L., Střechová V.

2 prokázat, zda u vybraných injekčních přípravků s krátkou ochrannou lhůtou (OL) dochází při jejím dodržení k nálezům převyšujícím maximální limit reziduí (MRL) zaměřena na zjišťování reziduí amoxicilinu a dalších betalaktamů po injekční aplikaci veterinárních léčivých přípravků, s obsahem těchto účinných látek, ve tkáních vyřazených prasnic Cíl a zaměření studie

3 Proč právě amoxicilin ? dlouhodobě hojně používaná účinná látka účinná látka ve formě tzv. „LA“ suspenzí s prodlouženým uvolňováním (LA = long acting) potenciál k alergizaci i po expozici reziduím (Reyns, 2008a ) nově předložené studie na prasatech vyšších váhových kategorií indikovaly nutnost prodloužení OL Velké rozpětí OL (11 – 50 dnů) u registrovaných přípravků dostupných na CZ (i EU) trhu

4 Cílová zvířata pro odběry aneb … Proč právě prasnice? Prasnice jsou zástupci tzv. nejhoršího možného scénáře z pohledu perzistence reziduí - nejvyšší váhová kategorie - největší aplikovaný objem přípravku celkově (tj. přepočet účinné látky na kg ž.hm) na jedno (většinou ale více) aplikační/ch míst/o - pokud v minulosti byly nálezy (např DHSTM), pak u této kategorie -jsou zatíženy často terapií VLP s antibiotiky -jsou dostupná identifikační data k jednotlivým zvířatům

5 Problém ? ? => různé OL x bezpečnost konzumenta OL ( Definice zákon o veterinární péči ): Období mezi posledním podáním léčivého přípravku zvířatům za běžných podmínek používání příslušného přípravku a okamžikem, kdy lze od těchto zvířat získávat potraviny tak, aby bylo zajištěno, že tyto potraviny neobsahují rezidua v množstvích přesahujících maximální limity reziduí (MRL) stanovené zvláštními právními předpisy a předpisy Evropských společenství MRL Maximální koncentrace rezidua farmakologicky účinné látky (PAS), kterou lze povolit v potravinách živočišného původu

6 Ochranná lhůta x běžné podmínky správné veterinární praxe „běžné podmínky podání“ v souladu s SPC tj. dodržení: Cílový druh (včetně váhové/věkové/produkční kategorie … např. sele vs. prasnice) Dávkování a doba podávání Místo podání + max objem na jedno aplikační místo (místo vpichu) Způsob aplikace (injekční přípravky: z pohledu reziduí v místě inj. podání: i.m. + s.c.) Zvážit také Onemocnění zvířete (např. změna metabolismu jater, ledvin v důsledku onemocnění, prasnice stresové poporodní stavy atp.)

7 Stanovení ochranné lhůty Statistická metoda (statistical approach) – výpočet OL pro každou poživatelnou tkáň; výsledná OL je stanovena dle tkáně s nejdelší deplecí. – Předpokladem je studie reziduí uskutečněná dle VOLUME 8: – Programy pro výpočet OL WT 1.4 meat a WT 1.4 milk – ke stažení na stránkách EMEA Alternativní metoda (non-statistical approach) – zejména u starých substancí, všechny tkáně pod MRL, „safety span“ (pohybuje se mezi 10 až 30 %) pro kompenzaci faktoru nejistoty a biologické proměnlivosti Aby byla možn á harmonizace ochranných lhůt v EU, je CVMP navrhov á no přednostn í použit í statistick é metody – zvl áš tě u nových substanc í Aby byla možn á harmonizace ochranných lhůt v EU, je CVMP navrhov á no přednostn í použit í statistick é metody – zvl áš tě u nových substanc í

8 Statistická metoda – úskalí Dostatečné množství relevantních dat – min 3 časové body Např. jsou-li hodnoty pod LOQ dosazuje se LOQ – min počet zvířat/1 čas bod – splnění parametrů homogenita dat normální rozložení linearita Např. data z místa injekční aplikace často vykazují velkou variabilitu, jak v rámci jednoho časového bodu odběru, tak v rámci celé studie (např. 30 den hodnoty nižší než 35 den atp.)

9 Alternativní metod y - úskalí U starých substancí se staršími studiemi event. u nových substancí nebo v případech, kde prokazatelně nelze hodnotit statisticky Lze použít: první časový bod, kdy byly všechny hodnoty ve všech poživatelných tkáních pod MRL (pokud tomu odpovídají vstupní data)- Preferováno je použití : Časový bod, kdy kdy byly všechny hodnoty ve všech poživatelných tkáních pod MRL + „safety span“ 10 – 30 % např. pro kompenzaci biologické variability – Problém nastává např. v případě, že v posledním časovém okamžiku studie nejsou všechny hodnoty pod MRL

10 Studie

11 Metodika PLÁN do konce listopadu prasnic vzorkovat 16 amoxicilinů (včetně amox v kombinaci) 10 jatek játra, ledviny, sval (místo vpichu a okolí) SKUTEČNOST do 17. prosince prasnic vzorkováno (74 amoxicilinové) 41 betalaktamů 10 jatek játra, ledviny, sval (místo vpichu a okolí)

12 Porážky - z celkového počtu 159 porážek, na kterých byly v roce 2009 poráženy prasnice -vybráno 10 porážek vhodných k provedení studie Hlavní kritéria výběru: -střední porážecí kapacita (průměr 840 ks prasnic ročně) -rovnoměrnost porážení prasnic v průběhu roku -různorodost dodavatelů (průměr cca 12 větších dodavatelů) Důležitý faktor: -schopnost personálního zajištění chodu studie

13 Přípravky Výběr přípravků - registrované VLP s amox -dle frekvence použití (interní údaje ÚSKVBL) -primární „checklist“ doprovázející prasnici - abecední řazení - prostor pro doplnění jiného VLP s amox (16 VLP na trhu) - prostor o záznamech dalších inj. VLP aplikovaných v posledních 2 měsících

14 „checklist“

15 Laboratorní analýza Screening pro analýzu reziduí amoxicilinu: Použita mikrobiologická 6 plotnová metoda – svalovina z okolí místa vpichu – játra – ledviny Konfirmace: Pozitivní screeningové nálezy konfirmovány metodou kapalinové chromatografie s hmotnostní detekcí (HPLC/MS/MS).

16 Analyzované vzorky 1. svalovina z místa vpichu* g 2. svalovina z okolí místa vpichu** 500 g 3. játra 500 g 4. ledviny 500 g Vzorek svalu z místa vpichu byl homogenizován celý Vzorky svalu mimo místo vpichu, jater a ledvin byly před homogenizací rozděleny na polovinu (½ screen + ½ konfirm) * Místo vpichu = předpokládané místo vpichu ** Okolí místa vpichu = předpokládané okolí místa vpichu Takto bylo odebíráno nikoliv za účelem kontroly metodiky, ale za účelem zvýšení pravděpodobnosti záchytu cca 900 g svaloviny

17 MRL vs. parametry analýzy MRL : sval, játra, ledviny:50 μg/kg Parametry metody: LOD, LOQ (μg/kg): svaljátra ledviny LOD 5,25,9 5,8 LOQ 15,6 17,7 17,4 Rozhodovací limit (CCα) a detekční schopnost (CCβ) dle Rozhodnutí Komise 2002/657/EC (μg/kg): svaljátra ledviny CCα 51,951,1 52,0 CCβ 53,9 52,2 53,3

18 Výsledky I 18 dnů Nejkratší skutečný čas od posledního podání 64 dnů Nejdelší skutečný čas od posledního podání 59 dnů Nejdelší skutečný čas od posledního podání, kdy byla detekována rezidua ve svalovině v místě inj. podání i jeho okolí

19 Výsledky II Reálný čas porážky po posledním podání inj. přípravku s amox – počty pozitivních: 18 – 29 dnů 5 prasnic pozitivních: IS a/nebo SIS (+ 1 játra) 30 – 42 dnů1 prasnice pozitivní: IS 43 – 59 dnů8 prasnic pozitivních: IS a/nebo SIS IS = injection site, SIS = surrounding of injection site

20 Výsledky III Zjištěná rozmezí hladin pozitivních vzorků: (MRL = 50 µg/mg) Předpokládané místo vpichu (IS): 56.3 µg/mg – 3412 µg/mg amox Předpokládané okolí místa vpichu (SIS): 166 µg/mg – 1237 µg/mg amox

21 Počet pozitivních prasnic => určeny ke konfiskaci, vyloučeny z lidské spotřeby pozn. pouze „amoxicilinové“

22 Pozitivní výsledky – vzorky svaloviny pozn. sval jako celek bez rozlišení místa odběru

23 VLP obsahující betalaktamy zachycené ve studii – procentuální rozložení četnosti

24 Výsledky

25 Je konzument skutečně ohrožen ? Využití masa z porážených zvířat Tepelná stabilita event. reziduí amox – Alergizující potenciál původního amox – Alergizující potenciál metabolitů Chronická vs. akutní expozice

26 Závěry Po zpracování výsledků studie byli informováni držitelé rozhodnutí o registraci přípravků, u kterých byly zjištěny nálezy reziduí V současnosti probíhá přehodnocení ochranných lhůt u skupiny přípravků obsahujících amoxicilin

27 Návrh řešení Stanovit ochrannou lhůtu pro prasata: OL: Prasata do XX kg: YY dnů Prasata nad XX kg: ZZ dnů U přípravků, kde nejsou dostupná data pro prasata vyšších váhových kategorií bude OL: Prasata do XX kg: YY dnů Nepoužívat u prasat nad XX kg v důsledku možné perzistence reziduí v místě injekčního podání.

28 Důvody pro výše uvedený přístup změny OL Ochrana zdraví konzumenta Zachování spektra ATM přípravků včetně starších substancí ( … zvážení perspektivy otázky rezistence při nadužívání přípravků s krátkou OL – např. cefalosporinů 3.generace) Nediskriminující podmínky pro různé přípravky a jejich držitele V praxi => veterinární lékař by neměl použít VLP off- label, pokud je na trhu adekvátní VLP (zde vztahujeme na přípravky s kratší OL u menších prasat vs. přípravky s delší OL, které jsou pro vyšší váhové kategorie)

29 Závěry pro praxi Nutno sledovat změny !  texty SPC, PI  v rámci změn registrace změny i v dávkování a OL V případě nutnosti použití přípravku off- label => včetně např. situací, kdy byl aplikován větší objem do jednoho místa podání než je uvedeno ve schváleném SPC => je nutno zvážit délku ochranné lhůty => odpovídající navýšení => legislativa uvádí nejméně 28 dnů => ale u injekčních přípravků (zejména suspenzí, přípravků na olejové bázi, LA přípravků) je nutné výrazné navýšení OL Nutno informovat chovatele => návaznost IPŘ Zlepšit hlášení NÚ v rámci farmakovigilance

30 DĚKUJEME …hlavně účastníkům projektu …


Stáhnout ppt "Pilotní studie reziduí amoxicilinu ve tkáních prasnic po injekčním podání 8.4.2011, Hradec KrálovéPokludová L., Střechová V."

Podobné prezentace


Reklamy Google