Vliv akutního hladovění a diabetes mellitus 2. typu na inzulínovou rezistenci a energetický metabolismus u obézních MUDr. František Duška (školitel: prof.

Prezentace na téma: "Vliv akutního hladovění a diabetes mellitus 2. typu na inzulínovou rezistenci a energetický metabolismus u obézních MUDr. František Duška (školitel: prof."— Transkript prezentace:

1 Vliv akutního hladovění a diabetes mellitus 2. typu na inzulínovou rezistenci a energetický metabolismus u obézních MUDr. František Duška (školitel: prof. MUDr. Michal Anděl, CSc) 3. lékařská fakulta Unverzity Karlovy, Praha

2 Úvod Klinický problém: Velmi variabilní odpověď pacientů s T2DM na nízkokalorické režimy U některých „prolomení inzulínorezistence“, ketogeneze, redukce hmotnosti U některých přetrvává inzulínorezistence, proteokatabolismus, neredukují hmotnost

3 Úvod U zdravých nediabetiků vede akutní hladovění ke zhoršení tolerance glukózy (Hoffmeister, 1890) ▫Porucha postprandiální sekrece inzulínu (Fink, 1974, Unger, 1976) ▫Zhoršení citlivosti k inzulínu (Mansel, 1990) Jde o přirozený důsledek přestavby metabolismu na utilizaci tuku a šetření glukózy a potažmo tělesných proteinů

4 Úvod: hladovění a T2DM T2DM alteruje klíčové regulace při hladovění: ▫Bazálně zvýšené NEFA, které nestoupají (Roden, 1996, Hawkins 2003) ▫Bazální hyperglukagonemii, bez vzestupu při hladovění (Gannon, 1996) ▫Při hladovění spíše klesá HGO (Glauber, 1987) a glukoneogeneze (Wajgnot, 2001) Po hladovění u T2DM je popisován pokles lačných glykémií i plochy pod křivkou oGTT (Jackson, 1971, Hendon, 1983, Belfiore, 1987, Watts, 1990)

5 Úvod: proteokatabolismus a T2DM Teorie šetrného genu (Neel, 1962, Cahill, 1966, Ozanne&Hales, 1998) : inzulínorezistentní sval ▫šetří glukózu, a tím vytváří selekční výhodu při hladovění ▫predisponuje k rozvoji T2DM za časů nadbytku Přítomnost T2DM zvyšuje proteokatabolismus při nízkokalorických dietách (Gougeon,1994) ▫Striktní kontrolou glykémie lze ztráty snížit (Gougeon 1997, 1998, 2000)

6 Cíle Jaký je vliv akutního hladovění na citlivost k inzulínu u T2DM? Jaké faktory ovlivňují u T2DM poměr ztráty beztukové hmoty a tělesného tuku v akutní fázi hladovění u diabetiků? Existuje fyziologické vysvětlení, proč by pro některé pacienty mohla být hladovka prospěšná?

7 Metody: subjekty ParametrT2DMOBP N (pohlaví)10 (M=6, Ž=4)10 (M=4, Ž=6)NS Věk (let) 54,5±5,052,8±6,7NS BMI (kg/m 2 )37,0±7,537,5 ± 4,8NS Trvání T2DM11,1±7,9 let (norm. oGTT)- Lačný C-peptid (pM)979±401 (min.:418 pM) 1198±318NS

8 Design studie Prospektivní, otevřená, kontrolovaná Design: 60 hodin úplného hladovění za hospitalizace  vyšetření inzulínové senzitivity izoglykemickým clampem (před a po hladovění)  nepřímá kalorimetrie á 12 hod  energetické substráty v plazmě á 2 hod  antropometrie, endokrinní testy

9 Výsledky: energetické substráty T2DMOBp T2DMp OB 12 hod36 hod60 hod12 hod36 hod60 hodANOVA Glykémie [mM] 10,8  2,7*10,4  3,0 * 10,4  3.3*5.2  0.44,9  0,44.4  0,4 NSp<0,001 NEFA [mM] 0,63  0.24 * 0,56  0,240,59  0,130,41  0.140,43  0,170,41  0,16 NS 3-HB [mM] 0,17 *  0,020,42  0,24 * 0,90 *  0.100,03  0.000,20  0,220,72  0,12 p<0,001 Albumin [g/l] 38,9  4,639,1  3,841,4  4,238,3  4,339,8  2,940,6  2,1 NS Laktát [mM] 1,5  0,61,2  0,5 * 1,4  0,4 * 1,3  0,31,1  0,10,9  0,4 NSp=0.031 TG [mM] 2,44  0,632,46  0,912,56  1,332,11  0,662,01  0,761,89  0,78 NS * označuje signifikantní (p<0,05) rozdíl mezi T2DM a OB (oboustranný t-test).

10 Výsledky: hormonální změny T2DMOBp T2DMp OB 123660123660ANOVA Celk.IGF-1 [  g/l] 186  81 * 118  80131  49113  61106  67126  63 p <0,01NS Free IGF-1 [  g/l] 1,2  1,00,7  0,60,8  0,70,7  0,51,0  1,00,7  0,4 NS IGFBP-1 [  g/l]20  12 * 18  10 * 20  88484959513  9 NS IGFBP-3 [mg/l] 3,6  1,43,1  1,9 * 3,2  0,93,5  0,93,8  0,53,7  0,6 NS Glukagon [  g/l]41  1143  1349  20341334134315431549214921 NSp<0,01 C-peptid [pmol/l] 979  401919  329896  2791198  3181019  272914  329 NSp<0.01 TSH [mU/l]2,4  2,12,5  1,52,7  1,702,0  0,91,8  0,51,7  0,4NS

11 : -  - T2DM, -  - OB

12 Energetický metabolismus Hodiny hladovění T2DM (n=10)OB (n=10)ANOVA 12243648601224364860 T2DMOB Energet. výdej [kJ.den -1.m -2 ] 3194  256 3264  310 * 3229  296 3107  289 3174  349 * 3027  339 3078  3 61 2994  320 3085  312 2954  204 NS Ox. sacharidy [g.den -1.m -2 ] 99  77 30  29 45  42 23  43 10  12 * 140  93 116  138 89  77 53  54 52  60 p=0,02NS Oxid. lipidy [g.den -1.m -2 ] 131  65 178  81 159  46 162  50 173  52 99  39 126  45 140  41 164  37 157  49 NSp=0,01 Oxid. proteiny [g.den -1.m -2 ] 26  724  824  724  824  7 * 31  923  1018  519  1016  7NSp<0,01 * označuje signifikantní (p<0,05) rozdíl mezi T2DM a OB (oboustranný t-test).

13 Výsledky – inzulínová rezistence převzati p<0.04 p<0.03 p=0.07 p<0.05

14 Výsledky – prediktory změny IR

15 Výsledky: vliv hyperinzulinémie na hladinu NEFA v plazmě T2DMOB Před hladověnímPo hladověníPřed hladověnímPo hladovění Bazálně 558  186 * 634  189 * 317  76410  157 1. fáze clampu 339  255 * (54%)427  217 * (70%)121  69 (40%)207  106 (52%) 2. fáze clampu332  248 * (51% * )374  251 * (60% * )73  30 (25%)106  54 (30%) Hodnoty v  mol/l. * ) významný (p<0,05 ) rozdíl mezi T2DM a OB (dvoustranný t-test) Ve 2. fázi clampu je suprese NEFA významně (p<0,05) nižší u T2DM než u OB, a to před i po hladovění. Hladovění signifikantně neovlivňuje supresi hladiny NEFA ani u jedné ze skupin (i když je patrný trend ke zhoršení citlivosti).

16 Výsledky - proteokatabolismus Hodiny hladovění

17 Výsledky – faktory, určující rychlost katabolismu proteinů u T2DM - + Glykémie T=3,2 ( p=0,048 ) Katecholamin y T=5,9 ( p=0,010 ) Inzulinémie T=-5,1 ( p=0,014 ) Ketolátky T=-6,6 ( p=0,011 ) Faktory s vlivem na katabolismus proteinů mezi 48.-60. hodinou hladovění: Součástí modelu, ale vliv je NS po adjustaci na ostatní faktory: +: 3-MH, NEFA -: - Bez vlivu: věk, BMI, M-hodnota C-peptid GH (plocha pod křivkou) glukagonemie glutaminemie Vlastnosti regresní rovnice R 2 =0,92; F=17,1; p=0,02

18 Výsledky – faktory, určující rychlost katabolismu proteinů u OB - + Inzulinémie T=-5,24 ( p=0,034 ) NEFA T=10 (p=0,01) Součástí modelu, ale vliv je NS po adjustaci na ostatní faktory: +: 3-MH, glykémie -: 0 Bez vlivu: věk, BMI, M-hodnota C-peptid GH (plocha pod křivkou) glukagonemie glutaminemie ketolátky Vlastnosti regresní rovnice R 2 =0,96; F=32,5; p=0,03

19 Závěry: Jaký je vliv akutního hladovění na citlivost k inzulínu u T2DM? Pacienti s T2DM reagují na hladovění zhoršením citlivosti glukózového metabolismu k inzulínu ▫odpověď je predikovatelná podle bazální citlivosti k inzulínu: čím vyšší citlivost k inzulínu bazálně, tím větší zhoršení za hladovění Pacienti T2DM mají v porovnání s OB zhoršenou schopnost inzulínu suprimovat plazmatické NEFA a hladovění tuto schopnost nevýznamně dále snižuje

20 Závěry: Jak přítomnost T2DM ovlivňuje katabolismus proteinů a jaké faktory ovlivňují u T2DM poměr ztráty beztukové hmoty a tělesného tuku v akutní fázi hladovění u diabetiků? Přítomnost T2DM alteruje snižování katabolismu proteinů v průběhu hladovění Děje se tak vlivem hyperglykémie a relativního deficitu cirkulujícího inzulínu a ketonů

21 Závěry: Existuje fyziologické vysvětlení, proč by pro některé pacienty mohla být hladovka prospěšná? Velikost a složení vzorku nedovoluje silné závěry, ale zdá se, že: ▫drastická redukce hmotnosti je pro T2DM nevhodná (zhoršuje IR, vyšší ztráty N) ▫lze ji připustit u 10-20% pacientů s nejtěžší inzulinorezistencí, a to za striktního udržování euglykémie inzulinoterapií

22 Publikační výstupy: Originální články: ▫Duska F et al.: Effects of acute starvation on insulin resistance in obese patients with and without type 2 diabetes mellitus. Clin Nutr. 2005 Dec;24(6):1056-64 (IF = 2,30) ▫Duska F et al: Analysis of factors influencing nitrogen balance during acute starvation in obese subject with and without type 2 diabetes. Clin Nutr 2007 [in print] (IF = 2,30) Ostatní: ▫Duska F et al.: Acute starvation impairs insulin resistance in type 2 diabetic patients: Diabetologia 46: Aug 2003 (Suppl. 2): 573 ▫přednášky a s tím spojené publikace v nerecenzovaných sbornících (Diabetol. dny Luhačovice, věd konf. 3. LF UK etc.)

23

24