Obecná pravidla pro žádosti o KH a novinky v oblasti KH

Prezentace na téma: "Obecná pravidla pro žádosti o KH a novinky v oblasti KH"— Transkript prezentace:

1

2 Obecná pravidla pro žádosti o KH a novinky v oblasti KH
Státní ústav pro kontrolu léčiv Obecná pravidla pro žádosti o KH a novinky v oblasti KH Kolektiv autorů Sekce registrací odd. klinického hodnocení a odd. posuzování farmaceutické dokumentace

3 EudraCT databáze verze 8.0, EU Clinical Trial Register
PROGRAM EudraCT databáze verze 8.0, EU Clinical Trial Register Nepřijatelné žádosti o KH aneb „Co přes SÚKL neprojde“ Formální náležitosti žádosti = validace Farmaceutická dokumentace Preklinická data Klinická část dokumentace KH dle indikačních oblastí Informace pro pacienta/Informovaný souhlas Novinky v oblasti KH

4 EudraCT databáze verze 8.0
MUDr. Alena TRUNEČKOVÁ odd. klinického hodnocení

5 EudraCT – verze 8, zkušenosti s novou verzí (1)
Spuštěna , Aplikovány 2 dílčí verze (8.0.1 a 8.0.2), Nyní se připravuje verze (konec června) Veškeré info na Přístup do systému Charakteristika verze 8 Nástroj ke konverzi z verze 7 na verzi 8 Užitečné související odkazy

6 EudraCT – verze 8, zkušenosti s novou verzí (2)
Nástroj Help vlevo nahoře na liště Jsou zde i doporučená nastavení vyhledávačů, doporučené bezpečnostní nastavení Exploreru je na "medium" Při vyplňování možnost nápovědy přímo v těle formuláře

7 EudraCT – verze 8

8 EudraCT – verze 8

9 EudraCT – verze 8

10 EudraCT – pokyny pro vyplnění
EudraCT – verze 8 EudraCT – pokyny pro vyplnění Preferovaný jazyk je AJ, pokud možno - vyplnit i v ČJ pokud lze (název studie) – viz zveřejnění v CTR V případě nevyplnění některých položek zdůvodnění v průvodním dopise Kontrola vyplnění – validace, validační report Podepsaná a datovaná žádost + její aktualizace (osobou uvedenou v C.1)

11 EudraCT – pokyny pro vyplnění – sekce A
EudraCT – verze 8 EudraCT – pokyny pro vyplnění – sekce A Verze pro Czech Republic-SUKL v sekci A.1, jinak není možno nahrát do EudraCT Sekce A.6 – důležité: vyplnit správně 1. podání či resubmission Resubm. jen v případě předchozího zamítnutí nebo stažení žádosti nebo propadlého povolení! Pouhá aktualizace žádosti není „resubmission“! Nově v systému při vyplňování tohoto bodu kontrolní dotaz („are you sure?“), zda jde opravdu o resubmission

12 EudraCT – pokyny pro vyplnění – sekce D
EudraCT – verze 8 EudraCT – pokyny pro vyplnění – sekce D Vyplnit všechny hodnocené LP (1. testovaný, potom srovnávací, všechny síly) U LP dále nutno vyplnit maximální povolenou dávku ve studii, max. délku podávání a způsob podávání Definovat typ LP (zejm. D chemický a D biologický/biotechnologický) U registrovaných přípravků musí odpovídat registrační číslo skutečnosti, odkud bude LP odebírán

13 EudraCT – pokyny pro vyplnění – sekce D
EudraCT – verze 8 EudraCT – pokyny pro vyplnění – sekce D Časté dotazy – sekce D „First dose for first-in-human clinical trial“ - vyplnit pouze v případě, pokud je v sekci E „First administration to humans“ označeno „YES“ Ve validaci toto stále způsobuje obtíže, bude řešeno v rámci další dílčí verze 8.0.3

14 EudraCT – pokyny pro vyplnění – sekce E, F, G
EudraCT – verze 8 EudraCT – pokyny pro vyplnění – sekce E, F, G Vyplnění položek E.6 (scope of the trial), E.7 (trial type and phase), E.8 (design of the trial) Vyplnit délku trvání KH (E.8.9) Vyplnit charakteristiku populace v KH - sekce F (age range, gender, group of trial subjects, plánované počty) Informace o zkoušejících – sekce G (aktualizace xml. a vytištěné stránky v pdf., podepsané a datované CTA vždy při aktualizaci center) aktualizaci xml možno zaslat i em

15 EudraCT – verze 8 EudraCT – konverze Při aktualizaci údajů z verze 7 nutná konverze (na  XML Conversion Utility) Konvertovaný soubor za 3-5 min. Při problémech kontaktovat Service Desk

16 EudraCT – verze 8

17 Výhledy EudraCT (1) připravované verze 8.1 až 8.5
EudraCT – verze 8 Výhledy EudraCT (1) připravované verze 8.1 až 8.5 Zlepšení uživatelského prostředí (např. možnost používání ikony „zpět“ v IE – nyní nelze) Vyhledávání aktivní substance přes MPD (medicinal product dictionary) Určení mandatorních polí pro vyplňování CTA Kategorizace klinického hodnocení – např. adaptivní design, VHP studie apod. v CTA

18 Výhledy EudraCT (2) připravované verze 8.1 až 8.5
EudraCT – verze 8 Výhledy EudraCT (2) připravované verze 8.1 až 8.5 Vytvoření „Staging area“ pro Sponzory Zveřejnění výsledků pediatrických studií (verze 8.3) Revize věkových hranic – rozdělení „elderly“ na 65 – 80 let 80 let a více Formuláře pro Substantial Amendment a EOT v xml. formátu

19 EU Clinical Trials Register
MUDr. Tomáš BORÁŇ MUDr. Alena TRUNEČKOVÁ odd. klinického hodnocení

20 Registr klinických hodnocení EU
Registr klinických hodnocení EU (1) (EU Clinical Trials Register – CTR) Zpřístupnění dat z KH v EU veřejnosti V provozu od , data stále nejsou kompletní Informace pouze o schválených (CA i MEK) intervenčních KH, od , Fáze II-IV u dospělých z EU/EEA Všechny fáze pediatrických KH (a pokud jsou součástí PIPu - i ty mimo EU/EEA)

21 Registr klinických hodnocení EU (2)
Popis KH obsahuje: Design Informace o zadavateli Identifikaci hodnoceného LP Léčebnou oblast Status KH (schválená, ukončená) Neobsahuje: Výsledky KH (plánováno v budoucnu) Neintervenční KH Přístup k dokumentům RA nebo EK

22 Registr klinických hodnocení EU (3)
Vyhledávání Základní – spojování výrazů pomocí „AND“, „OR“, např. pneumonia AND drug name Rozšířené – hledání pomocí filtrů pro zemi, věkovou skupinu, pohlaví, fázi KH, status KH, časové rozmezí Helpdesk, dotazy:

23 Registr klinických hodnocení EU (4)
Aktuální verze 1.0.1 – spuštěna nyní v červnu 2011 Zvýšení počtu záznamů na 1 straně – z 10ti studií na 20 studií Při vyhledávání systém již nevyhledává v exclusion kritériích Status studie u zkratky každého státu

24 Registr klinických hodnocení EU

25 Registr klinických hodnocení EU

26 Výhledy - Registr klinických hodnocení
Registr klinických hodnocení EU Výhledy - Registr klinických hodnocení Harmonizace s registrem WHO a US registrem clinicaltrials.gov „Thesaurus search“ – vyhledávání i slov podobných, jako je zadané Uživatelské prostředí v národních jazycích dle volby (ale data jako taková budou stále dostupná jen v angl.)

27 EU registr KH vs. databáze KH SÚKL
Schválení od – schválená RA i MEK Fáze II až IV, u pediatrických všechny Desing, info o zadavateli, identifikace LP, léčebná oblast a status KH (schválená, ukončená…) Plánují v budoucnu zveřejňovat i výsledky – Databáze KH Schválená KH od 2008 – rozšířeno, nyní od 2004 s EudraCT No (postupně se doplňují) Při zveřejnění nečekáme na rozhodnutí MEK Vyjma I.fáze a BE Název, info o zadavateli, identifikace KH, léčebná oblast, populace, status KH, centra,

28 Obecná pravidla pro předkládání žádostí o povolení/ohlášení KH a klinická část dokumentace
MUDr. Alice NĚMCOVÁ odd. klinického hodnocení

29 Bez čeho nelze žádosti o KH přijmout (1)
Formální nedostatky dokumentace - validace Pouze elektronické předložení dokumentace Neodpovídající počty dokumentů Podpis formuláře žádosti Správné plné moci Potvrzení přidělení EudraCT number Doklad o provedení úhrady nákladů za posouzení žádosti o KH Pokud starší než 3 roky, pak nutno dodat doklad o provedené inspekci, který „potvrdí“ platnost povolení Rozdělení DOVOZ x VÝROBA x DISTRIBUCE

30 Bez čeho nelze žádosti o KH přijmout (2)
Elektronické předložení dokumentace Dle platné legislativy NE, požadavek CT-1- až po implementaci do našich právních předpisů Přikládat již nyní k žádosti Dokumentace – formální náležitosti Průvodní dopis Scientific advice; PIP Zamítnutí jinou lékovou agenturou či EK Uvést, co nepředkládají a proč Odkazy na dříve předloženou dokumentaci Uvádět prohlášení, že předložená elektronická verze dokumentace odpovídá předložené tištěné verzi dokumentace Pokud starší než 3 roky, pak nutno dodat doklad o provedené inspekci, který „potvrdí“ platnost povolení Rozdělení DOVOZ x VÝROBA x DISTRIBUCE

31 Bez čeho nelze žádosti o KH přijmout (3)
Podpis formuláře žádosti U kontaktní osoby – stejná osoba podpis CTA a průvodního dopisu Dokumentace – formální náležitosti CRF v elektronické podobě – 1 ukázkový list = označit jako CRF Nepředkládat dotazníky pro SH, deníky SH, karty pacientů, náborové letáky (pro etické komise) Doklad o přidělení EudraCT number Musí být předložen (nelze dopis s prohlášením) Číslo protokolu shodné jako v dokumentaci ! Pokud starší než 3 roky, pak nutno dodat doklad o provedené inspekci, který „potvrdí“ platnost povolení Rozdělení DOVOZ x VÝROBA x DISTRIBUCE

32 Bez čeho nelze žádosti o KH přijmout (4)
Výzva k doplnění dokumentace Přerušení SŘ – max. 90 dnů Chybí plná moc nebo nedostatečná – dopis zadavateli Odpověď nedoručena – ukončení SŘ – ukončení bez posouzení KH Plná moc Zadavatel  legal representative  předkladatel Zadavatel  legal representative  předkladatel žádosti Adresa v CTA musí být stejná jako v plné moci Adresa uvedená v CTA = adresa v obchodním rejstříku Doplnit korespondenční adresu – je-li jiná !!! Pokud starší než 3 roky, pak nutno dodat doklad o provedené inspekci, který „potvrdí“ platnost povolení Rozdělení DOVOZ x VÝROBA x DISTRIBUCE

33 Bez čeho nelze žádosti o KH přijmout (5)
Doklad o provedení náhrady výdajů Řádně označit Jiná fáze KH než uvedená v CTA ?  je problém? KH bez podávání LP = Kč (kód K-004) Resubmission - cena dle typu KH – stejná jako původní podání (pozn.: opravená CTA není resubmission) Žádost o vydání nového povolení/souhlasu (= nezahájili do 12 měsíců) = Kč (kód K-004) Pokud starší než 3 roky, pak nutno dodat doklad o provedené inspekci, který „potvrdí“ platnost povolení Rozdělení DOVOZ x VÝROBA x DISTRIBUCE

34 Bez čeho nelze žádosti o KH přijmout (6)
Součástí KH – zdravotnický prostředek (ZP) ZP s CE značkou Předložit prohlášení o shodě / Declaration of Conformity ZP – nový, nemá CE značku Bude se jednat o KH LP + KH ZP Oboje posuzuje SÚKL – jiná odd. a dle jiné legislativy KH ve SŘ, ZP ne Posuzováno současně, koordinace odd. KH Závěrečné stanovisko SÚKL zasíláno současně, 2 samostatné formuláře Myslet na potřebu 2 souhlasů EK – 1. ke KH LP + 2. ke KH ZP – vychází z jiné legislativy, nutné dva samostatné souhlasy (na jednom formuláři nebo 2 samostatných)!!! Pokud starší než 3 roky, pak nutno dodat doklad o provedené inspekci, který „potvrdí“ platnost povolení Rozdělení DOVOZ x VÝROBA x DISTRIBUCE

35 Bez čeho nelze žádosti o KH přijmout (7)
ZP – nemá CE značku - Zákon č. 123/2000 Sb. o zdravotnických prostředcích a o změně některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů  legislativa  zdravotnické prostředky 2.2. u zdravotnických prostředků určených ke klinickým zkouškám podle zákona o zdravotnických prostředcích a přílohy č. 10 k tomuto nařízení údaje umožňující identifikaci tohoto prostředku, plán klinických zkoušek, soubor informací pro zkoušejícího, potvrzení o pojištění subjektů, dokumenty použité k získání informovaného souhlasu, Pokud starší než 3 roky, pak nutno dodat doklad o provedené inspekci, který „potvrdí“ platnost povolení Rozdělení DOVOZ x VÝROBA x DISTRIBUCE

36 Bez čeho nelze žádosti o KH přijmout (8)
prohlášení, zda zdravotnický prostředek obsahuje jako svou integrální součást látku nebo derivát z lidské krve uvedené v bodě 7.4. přílohy č. 1 k tomuto nařízení, prohlášení, zda je zdravotnický prostředek vyroben s použitím tkání zvířecího původu ve smyslu § 1 písm. b), stanovisko příslušné etické komise včetně podrobných údajů spojených s tímto stanoviskem, název právnické osoby nebo jméno, popřípadě jména a příjmení fyzické osoby, která zadává provedení klinické zkoušky, a jméno, popřípadě jména a příjmení lékaře nebo jiné pověřené osoby, která prakticky provádí klinickou zkoušku; na tyto osoby se vztahují povinnosti a odpovědnost uvedené v § 8 až 14 zákona o zdravotnických prostředcích, místo, datum zahájení a plánovaná doba trvání klinických zkoušek, prohlášení, že příslušný zdravotnický prostředek vyhovuje základním požadavkům, s výjimkou hledisek, které jsou předmětem klinických zkoušek a že s ohledem na tato hlediska byla učiněna předběžná opatření k ochraně zdraví a bezpečnosti pacienta. Pokud starší než 3 roky, pak nutno dodat doklad o provedené inspekci, který „potvrdí“ platnost povolení Rozdělení DOVOZ x VÝROBA x DISTRIBUCE

37 Klinická část dokumentace (1)
Dokumentace KH Předložit najednou – nelze v průběhu posuzování bez výzvy doplňovat jakoukoli část dokumentace Při doplňování dokumentace na žádost – nelze přidat nevyžádanou dokumentaci Komunikace ke KH pouze s kontaktní osobou nebo sponzorem (nekomunikujeme se zkoušejícími či odborníky oslovenými sponzorem bez předložení plné moci ke komunikaci!) Konzultace ke KH – opodstatněné – nutno počítat s delším časem, v průběhu posuzování vždy žádat o přerušení SŘ Pokud starší než 3 roky, pak nutno dodat doklad o provedené inspekci, který „potvrdí“ platnost povolení Rozdělení DOVOZ x VÝROBA x DISTRIBUCE

38 Požadavky na farmaceutickou dokumentaci KH
Ing. Tereza STEFFLOVÁ Ing. Kateřina SAITZOVÁ odd. posuzování farmaceutické dokumentace

39 Obsah prezentace Bez čeho nelze studii schválit
Další nedostatky v předkládané dokumentaci Formulář žádosti o klinické hodnocení Odkazy a doplnění dokumentace Dobré rady na závěr

40 Bez čeho nelze studii schválit (1)
Relevantní doklady Správné výrobní praxe (1) Doklady SVP pro všechna místa účastnící se výroby (výrobní operace jsou: výroba, primární i sekundární balení, značení, testování, propouštění šarží) Povolení k výrobě (EU/EHP) x prohlášení kvalifikované osoby (mimo EU/EHP) Povolení k výrobě musí být vystaveno pro hodnocené léčivé přípravky !! Rozlišovat VÝROBU x DOVOZ x DISTRIBUCI Pokud starší než 3 roky, pak nutno dodat doklad o provedené inspekci, který „potvrdí“ platnost povolení Rozdělení DOVOZ x VÝROBA x DISTRIBUCE

41 Bez čeho nelze studii schválit (2)
Relevantní doklady Správné výrobní praxe (2) SVP dokumenty – vždy kopie originálu + certifikovaný překlad Platnost uvedena na dokumentu, v ostatních případech platí: ne starší než 3 roky Prohlášení kvalifikované osoby by mělo být vystaveno pro jednotlivé studie – mělo by tedy obsahovat: EudraCT No., jméno přípravku, rozsah výrobních činností pro každé místo Předkládat všechny stránky a přílohy Reprezentativní šarže – stejné složení, výrobce, obal Co jsou stabilitu indikující parametry? (

42 Bez čeho nelze studii schválit (3)
Stabilitní data Nutno dodat pro dlouhodobě skladované meziprodukty, léčivou látku i pro léčivý přípravek Klinické nebo alespoň reprezentativní šarže Vždy pro nejnižší a nejvyšší sílu přípravku (nejvyšší riziko degradace) Minimálně 3-měsíční stabilitní data Sledování stabilitu indikujících parametrů

43 Bez čeho nelze studii schválit (4)
Stability po naředění (in-use stability) Fyzikálně-chemická stabilita Mikrobiologická stabilita Definovat dobu použitelnosti po rekonstituci a/nebo po naředění Sterilní filtrace – limit pro bioburden před sterilní filtrací 10 cfu/100ml, jiný limit musí být zdůvodněn a validován Co konkrétně by měli sledovat??? Možná zbytečně odborné… To stejné bioburden…

44 Bez čeho nelze studii schválit (5)
Komparabilita šarží - při změně ve výrobním procesu LL i LP (pro biotechnologické přípravky) porovnání strukturních a biologických vlastností, výsledků analýz šarží a stabilit Nelze měnit buněčné linie („cell line“) nebo vektory během probíhajícího klinického hodnocení (jedná se o nové klinické hodnocení!!!) musí být podpořeno preklinikou, nestačí jenom porovnání farmaceutických dat

45 Další nedostatky (1) IMPD není kompletní – úplně chybí informace o LL
IMPD není rozřazeno do kapitol dle evropských doporučení (CTD formát) ( Zmatečné číslování stránek (dokumentace složena z různých verzí IMPD) Chybějící SPC pro registrované přípravky – originál + překlad do aj nebo čj Chybí popis modifikace registrovaných přípravků Co je to originál SPC – SPC ze země, z jejíhož trhu bude registrovaný přípravek odebírán a nebo na jejíž registraci je odkazováno

46 Další nedostatky (2) Nedostatečné informace o ředění přípravků a o kompatibilitě s materiály použitými k podání (použitá rozpouštědla, roztoky, infuzní vaky atd.) Podmínky pro prodlužování doby použitelnosti léčivého přípravku bez předkládání doplňků musí být v IMPD přesně definované (stabilitní plán, reprezentativní šarže, plán prodlužování) a musí být schválené ze strany SÚKL Plán prodlužování: 6→12, 12 → 24, 18 → 30, 24 → 36, 36 → 48, 48 → 60, 60 → 60 Předloženy minimálně 6-měsíční stabilitní výsledky Pokud jsou informace o ředění v jiné části dokumentace, upozornit na to Doplnit plán prodlužování? specifikace (limity pro nečistoty, limity report results), validace metod

47 Další nedostatky (3) retest period = lze použít pouze u léčivé látky chemického původu, pro ostatní používat pojem shelf-life (léčivé látky biotechnologického původu a všechny léčivé přípravky)

48 Formulář žádosti (1) Registrované přípravky – uvádět relevantní odkaz na zemi, odkud bude přípravek odebírán Uvádět rozsah modifikací registrovaných přípravků do bodu D Do bodu D.3.4 se uvádí léková forma před modifikací Pokud je přípravek definován pouze léčivou látkou, musí být odebírán z českého trhu a v žádosti se vyplní v bodě D.2.1 – YES a poté se přejde rovnou k bodům D.2.2 až D

49 Formulář žádosti (2) V bodě D.9.1 se uvádí přípravky, které jsou registrované v EU, jsou odebírány z trhu členské země, jsou použity bez modifikací a nejsou tedy speciálně propouštěny pro KH V bodě D.9.2 se uvádí výrobce odpovědný za závěrečné propouštění přípravku (nezapomínat na placebo) Rozlišovat v bodě D.9.2 VÝROBCE x DOVOZCE

50 Odkazy a doplnění dokumentace
Pokud už zde byla studie se stejným přípravkem, odkaz urychlí posuzování (používat EudraCT No. a nebo číslo jednací SÚKL, ne čísla protokolů atd.) Srovnávací tabulky Vyznačené změny v IMPD Odkaz na registrované přípravky v EU/EHP, MRA, ICH – např. totožná léčivá látka

51 Dobré rady na závěr Precizní překlad připomínek
Nesnažit se připomínky vyřešit sám, zadavatel spíše pochopí, co má doplnit Pokud je schváleno samostatné prodlužování doby použitelnosti, není nutné toto dále předkládat formou doplňků Není nutné informovat SÚKL o přeštítkování doby použitelnosti každé jednotlivé šarže Pokud nebylo vyžádáno posuzovatelem, není nutné doplňovat analytické certifikáty pro nově použité šarže

52 Užitečné odkazy CHMP/QWP/185401/2004 final
CHMP/BWP/534898/2008 (draft) KLH-12 verze 2 KLH-19

53 Požadavky na preklinická data
MUDr. Lucie KRAVÁČKOVÁ odd. klinického hodnocení

54 Nedostatky v preklinice Stručný souhrn nejdůležitějších požadavků
ICH Topic M3 (R2) + KLH 9 Obsah: farmakolog. preklin. studie obecné studie toxicity, farmakokinet. st., st. reprodukční toxicity, genotox. studie, st. kancerogenicity, fototoxicity, imunotoxicity, juvenilní. tox. Biotechnologické přípravky podle ICH S6 Pro závažné onemocnění či život ohrožující - přístup case by case

55 Obecné nedostatky (1) Formálně – nepřehledné
Nejčastější nedostatky – chybí: jaké testy byly provedeny, na kterém zvířecím druhu, jaké byly použité dávky, v jakých časových intervalech, jak dlouho LP podáván, NOAEL test, chybí přepočet na ekvivalent pro dávku člověku

56 Obecné nedostatky (2) Nedostatečné studie chronické toxicity při dlouhodobém podávání přípravku Studie kancerogenicity Studie lokální snášenlivosti Nový přípravek Žádná data, pouze reference Nová výrobní varianta (rozdíl v složení LP + koncentraci) - kompletně chybějící preklinická data

57 Souhrn požadavků dle ICH M3 (R2)
Před 1. podáním člověku – general toxicity (MTD, MFD) Není třeba dosáhnout MTD, stačí MFD - snaha vyhnout se letálním dávkám u zvířat, aniž by to mělo opodstatnění Obecně by dávka pro hlodavce i nehlodavce neměla překročit dávku 1000 mg/kg/den Farmakologické studie + farmakodynamické studie (kardiovaskulární systém, CNS, respirační systém dle ICHS7A, S7B) Vždy musí být uvedeno, zda je vše souladu GLP

58 Studie akutní toxicity
Dostačující je provedení studií akutní toxicity v rámci jiných studií, např. studií chronické toxicity (není nutno provádět zvlášť) Studie akutní toxicity slouží k podpoře provedení KH ve fázi III Cílem – vyhnout se předávkování

59 Chronická toxicita (1) Délka studie závisí:
Na indikaci Na délce trvání léčby v KH Obecně – měly by být provedeny na 2 zvířecích druzích = savcích 1 druh – hlodavec 1 druh - nehlodavec

60 Studie chronické toxicity (2)
Přehled délky trvání studií: KH do 2 týdnů  studie toxicity u hlodavců 2 týdny a u nehlodavců 2 týdny KH 2-6 týdnů  studie toxicity 2-6 týdnů KH více než 6 měsíců  studie toxicity u hlodavců 6 měsíců a u nehlodavců 9 měsíců Pro pediatrickou populaci – někdy potřeba předložit studie provedené na juvenilních zvířatech

61 Studie chronické toxicity (3)
Přehled délky trvání pro registrační studie: KH do 2 týdnů  studie toxicity u hlodavců 1 měsíc a u nehlodavců 1 měsíc KH více než 2 až 1 měsíc  studie toxicity u hlodavců 3 měsíce a u nehlodavců 3 měsíce KH více než 1 měsíc až 3 měsíce  studie toxicity u hlodavců 6 měsíců a u nehlodavců 6 měsíců KH více než 3 měsíce  studie toxicity u hlodavců 6 měsíců a u nehlodavců 9 měsíců

62 Další požadavky podle ICH M3 (1)
1. podání člověku na základě dávky NOAEL Studie lokální snášenlivosti 1 dávka u 1 druhu je dostačující pro parenterální podání - nezbytné v případě pivotních KH fáze III Genotoxicita - kompletní baterie testů před zahájením fáze II

63 Další požadavky podle ICH M3 (2)
Karcinogenicita Většinou až před žádostí o registraci V případě, že se předpokládá riziko karcinogenity  i v dřívějších fázích U LP pro léčbu závažných onemocnění může být studie karcinogenity ukončena až po registraci

64 Další požadavky podle ICH M3 (3)
Studie reprodukční toxicity – studie mužské fertility před fází III KH Imunotoxicita – dle ICH S8 před fází III Pro pediatrickou populaci je nezbytné mít Testy chronické toxicity, Bezpečnostní studie farmakologie, Standardní baterie genotoxických testů, Studie reprodukční toxicity, Studie na juvenilních zvířecích modelech case by case Fotosenzitivita- před fází III

65 Preklinické studie u žen + antikoncepce (1)
Vymezení skupiny žen, které již nemohou mít děti (non WOCBP) Podstoupily bilaterální tubální ligaturu, hysterektomii, bilaterální salpingektomii nebo ooforektomii Jsou v postmenopauze (definováno jako 12 měsíců bez menses bez jakýchkoliv léčebných příčin - definice podle ICH M3)

66 Preklinické studie u žen + antikoncepce (2)
Vymezení skupiny žen, které jsou ve fertilním věku (WOCBP) Je důležité charakterizovat a minimalizovat riziko nechtěnému se vystavení pro embryo nebo fetus včetně WOBCP v klinickém hodnocení 2 přístupy Provést studie reprodukční toxicity a charakterizovat vlastní riziko přípravku a učinit nejvhodnější opatření během vystavení se WOBCP v KH Eliminovat riziko vhodnými opatřeními k zabránění těhotenství při účasti v KH

67 To znamená následující:
Trvalé sledování negativity těhotenských testů, vstup do studie po menstruální periodě Kontinuální použití vysoce spolehlivé antikoncepční metody

68 Metody antikoncepce Bariérové metody: kondom nebo okluzivní klobouček (diafragma nebo cervik. klob.) se spermicidní pěnou,gelem/krémem Použití bariérové metody bez spermicidu nemůže být považováno za spolehlivou bariérovou metodu Tyto metody jsou závislé na správném použití uživatelem s indexem spolehlivosti (Pearl index) 3-20

69 Nebariérové metody antikoncepce
Hormonální metody: Kombinovaná hormonální antikoncepce p.o., Hormonální náplasti, Inj. progesteronová antikoncepce, Hormonální implantační s.c. – (Pearl index ) Intrauterinní tělísko (IUD)- (měď. nebo MIRENA) Chirurg. antikoncepce - (mužská vasektomie, u ženy tubální ligace, bilaterální ooforektomie, hysterektomie, salpingektomie – Pearl ) Přírodní metody – pro KH neakceptovatelné

70 Vysoce spolehlivé metody antikoncepce
Podle ICHM3(R2)- def. jako metody samotné nebo v kombinaci, které mají procento selhání < 1 % za rok a jsou použity správně a trvale Dále je třeba brát zřetel na možné interakce s použitým přípravkem versus hormonální léčba Mezi tyto metody patří: IUD, komb. hormon. antikoncepce p.o., inj., implantáty, tubální ligace, HE, OE, vazektomie (1 partner během celé studie)

71 Závěr: Vzhledem ke skutečnosti, že žádná metoda není 100% spolehlivá, je pro KH nezbytné používat v KH fáze I, II, III jednu vysoce spolehlivou metodu antikoncepce + 1 doplňkovou metodu, tj. bariérovou se spermicidem WOBCP - zařazení do fáze I nebo II v případě, že jsou provedeny studie fertility a vyhodnocení reprodukční toxicity (mělo by být provedeno v rámci studií chronické toxicity) Podle ICHM3 - zařazení fertilních žen do KH, které by nedodržovaly vysoce spolehlivou metodu antikoncepce, by bylo možné pouze v případě negat. nálezů u studií reprodukční toxicity a negativity standardní baterie testů genotoxicity Pro jakýkoliv registrovaný přípravek – antikoncepce dle SPC, přípravek ale musí být široce používán

72 KH dle indikačních skupin, typů přípravků a výběru SH
MUDr. Tomáš BORÁŇ MUDr. Lucie KRAVÁČKOVÁ MUDr. Alice NĚMCOVÁ MUDr. Alena TRUNEČKOVÁ odd. klinického hodnocení

73 Respirace Indikační oblast
Guidelines:  Regulatory  Human medicines  Scientific guidelines  Clinical efficacy and safety  Respiratory system Doporučení – hl. na oblast CHOPN a asthma bronchiale Zařazení pacientů s těžkou formou onemocnění – řádné zdůvodnění = zhodnocení risk/benefit Nutné zařadit sledování exacerbací onemocnění a nastavit vhodná kritéria pro předčasné vyřazení ze studie Nutné zajištění záchranné/úlevové medikace (SABA – krátce působící beta agonisté) Nezapomínat na inhalátory – přiložit prohlášení o shodě!!! (viz dříve zdravotnické prostředky)

74 Respirace Indikační oblast NEPŘIJATELNÉ:
Převedení kompenzovaného pacienta na méně účinnou léčbu (srovnávací nebo placebo) Např. přechod z kombinované léčby IKS (inhalačním kortikosteroidy) + LABA (dlouze působící beta agonisté) na samotné LABA u asthma bronchiale Zařazení pacientů s těžkou formou onemocnění do placebové skupiny (kde hrozí výrazné zhoršení stavu) Zařazení dětí do placebové skupiny, existuje-li běžně dostupná léčba Zařazování pacientů starších 65 let do KH fáze II a IIb – pokud již nebyla ověřena účinnost na skupině let

75 Alergologie Indikační oblast NEPŘIJATELNÉ:
Léčby sezónní pylové alergie 1 rok k průkazu účinnosti - efekt léčby po 1 roce není průkazný a nemusí být znatelný, běžně doporučována léčba 3-5 let, nelze povolit „krátkodobou léčbu“ bez zajištění kontinuity Toto může platit obecně i u jiných dlouhodobých terapií Nejčastější nedostatky: Konkomitantní léčba Režimová opatření Chybí záchranná/úlevová medikace Nedostatečně nastavená kritéria pro vyřazení v průběhu KH

76 Onkologie, hemato-onkologie
Indikační oblast Onkologie, hemato-onkologie Guidelines:  Regulatory  Human medicines  Scientific guidelines  Clinical efficacy and safety  Antineoplastic and immuno-modulating agens Časté nedostatky: Chybí výčet předchozích KH včetně relevantních dat V preklinice výskyt malignit  chybí opatření v rámci stávajícího KH Není uvedena modifikace léčby, premedikace, lékové interakce Nedostatečná observace SH po aplikaci LP hl. v raných fázích KH, včetně zajištění angioresuscitační péče  vhodnost volby zařízení = centra (nemocnice vs. ambulantní zařízení vs. nestátní zdravotnická zařízení) Nedostatečná kontrolní vyšetření

77 Onkologie, hemato-onkologie
Indikační oblast Onkologie, hemato-onkologie NEPŘIJATELNÉ: Zařazení placebové skupiny v případě, že existuje účinná dostupná léčba Nový LP bez prokázané účinnosti v 1. linii léčby (při existenci dostupné léčby v 1. a někdy i 2. linii léčby) Upozornění: Integrované protokoly (fáze I/II, II/III) V případě, že nejsou dostupná relevantní data  je nutné jako podstatný dodatek/substantial amendment výsledky předložit výsledky 1. části KH ke schválení SÚKL Výsledky 1. části KH mohou vést k modifikaci designu  např. změna četnosti kontrol; změna sledovaných parametrů; změna zařazovacích/vyřazovacích kritérií pro 2. část KH; změna (nebo i zvolení) dávek LP pro 2. část KH

78 Infekční onemocnění (ATB, antimykotika)
Indikační oblast Infekční onemocnění (ATB, antimykotika)  „Note for guidance on evaluation of medicinal products indicated for treatment of bacterial infections.“ Požadavek na kultivační ověření původce infekce  není možná léčba „naslepo“ Nastavení kritérií pro vyřazení v průběhu KH pro případ selhání léčby Jasné stanovení intervalů léčby: ANO: 8 – 16 – 24 hod. NE: ráno – v poledne – večer (před spaním) Jasné doporučení pro případ, že vynechají dávku…

79 Infekční onemocnění (ATB, antimykotika)
Indikační oblast Infekční onemocnění (ATB, antimykotika) Potřeba nových antibiotik – guideline pro vývoj ATB se bude upravovat – jednání na celoevropské úrovni Požadavek na léčbu adekvátními ATB (platí i pro srovnávací LP): Jako srovnávací léčba nejsou přijatelná tzv. záložní ATB (např. vankomycin), pokud není v zařazovacích kritériích přesně definovaná skupina pacientů s jednoznačnou indikací této léčby (např. pokud by byli zařazeni pacienti, u kterých selhala předešlá ATB léčba nebo u kterých byla prokázána rezistence na běžně používaná ATB – např. infekce MRSA) Geografické rozdíly v ATB politice (např. USA vs. EU, ale i mezi státy EU) a ve výskytu rezistentních kmenů Mohou být i rozdílná stanoviska LEK – dle rozdílné ATB politiky jednotlivých zdravotnických zařízení

80 Infekce (ATB, antimykotika)
Indikační oblast Infekce (ATB, antimykotika) NEPŘIJATELNÉ: Léčba systémově podanými antibiotiky u onemocnění, která ji běžně nevyžadují (např. léčba rýmy) Je-li indikovaná topická antibiotická léčba (např. lehká kožní infekce) – nepřijatelné podávat systémovou antibiotickou léčbu Zařazení dětí do placebové skupiny, existuje-li běžně dostupná léčba Zařazování pacientů starších 65 let do KH fáze II a IIb – pokud již nebyla ověřena účinnost na skupině let

81 Reumatologie, GIT Indikační oblast
TBC – požadavky na screening u anti TNF biologické léčby (1): Např. u indikací: revmatoidní artritida, ulcerózní colitis, Crohnova choroba… Uvést do dokumentace  Screening bude proveden dle platných lokálních (národních) guidelines a doporučení a v souladu s místní praxí V ČR = provádění PPD kožních testů v kalmetizačních centrech nebo pneumologických centrech (rozdíl proti zahraničí) K zařazení pacienta s nejednoznačným nálezem při screeningu TBC do KH  požadavek vyjádření erudovaného odborníka (pneumolog)

82 Reumatologie, GIT Indikační oblast
TBC – požadavky na screening u anti TNF biologické léčby (2): Pozitivita kožní indurace (nikoli erytému!) při PPD testu v rámci TBC screeningu u pacientů zařazovaných do KH je s ohledem na bezpečnost pacienta 5 mm. Riziko: výrazná imunosuprese + současný styk s aktivní TBC v nedávné době; anamnéza nedostatečně léčené TBC v minulosti; současný výskyt stavů zvyšující riziko TBC Alternativa PPD kožního testu = krevní testy (např. quantiferonový test)  může provést i hodnotit zkoušející lékař  při nejednoznačnosti výsledku nutno zajistit k zařazení pacienta do KH vyjádření pneumologa

83 GIT Indikační oblast NEPŘIJATELNÉ:
Pacienta se středně závažnou až závažnou ulcerózní kolitidou není možné zařadit do placebové skupiny, u které bude vysazena veškerá souběžná terapie pro toto základní onemocnění.  „Guideline on the development of new medicinal products for the treatment of ulcerative colitis.“

84 Neurologie (1) Indikační oblast
Guidelines:  Regulatory  Human medicines  Scientific guidelines  Clinical efficacy and safety  Nervous system Doporučené postupy a standardy pro léčbu – Česká lékařská společnost JEP, Česká neurologická společnost Hlavní indikační oblasti: roztroušená skleróza, Parkinsonova choroba, epilepsie  chronická onemocnění Vždy zajištění dlouhodobé léčby, vysazení předchozí léčby pouze v případě její neúčinnosti V případě užití placebové větve posuzujeme nebezpečí zprodlení léčby Pokud indikace vyžaduje – definovat možnost užití záchranné medikace

85 Neurologie (2) Indikační oblast ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA
Léčba relapsu – vždy v Protokolu definovat, jak bude relaps léčen (relaps MUSÍ být léčen !!!): standardně 1g methylprednisolonu po dobu 3 – 5 dní včasné zahájení léčby relapsu V případě dlouhodobé léčby a placebové větve – v kritériích vyřazení z KH uvést „nedostatečná účinnost léčby (závažná progrese onemocnění)“ Etické aspekty aplikace injekčního placeba s.c., i.m. – pacient musí být dostatečně informován

86 Psychiatrie (1) Indikační oblast
Guidelines:  Regulatory  Human medicines  Scientific guidelines  Clinical efficacy and safety  Nervous system Doporučené postupy, odkazy – Česká psychiatrická společnost – nyní se pracuje na aktualizaci postupů, dále Česká lékařská společnost JEP Hlavní indikační oblasti: Deprese, schizofrenie, GAD, demence, nespavost

87 Psychiatrie (2) Indikační oblast
DEPRESE, SCHIZOFRENIE, GENERALIZOVANÁ ÚZKOSTNÁ PORUCHA Pokud v KH placebová větev nebo fáze II KH (nedostatečně ověřená účinnost přípravku) – nelze zařazovat pacienty s těžkým stupněm onemocnění léčených ambulantně V každém případě pacient pod dohledem jiné dospělé osoby v průběhu KH: Buď přímo ve společné domácnosti Někdy stačí každodenní kontakt (dle závažnosti onemocnění, designu studie) Občas v rámci designu poslední 2 týdny vysazení léčby a sledování potenciálního návratu symptomů deprese a symptomů z vysazení přípravku – etický aspekt Děti – nelze placebová větev, ani pokud je KH v rámci PIPu

88 Psychiatrie (3) Indikační oblast ALZHEIMEROVA CHOROBA (AD)
Preklinika – doložení účinnosti na validních modelech AD Před zahájením dlouhodobých studií vyžadována krátkodobá studie u pacientů s AD (zdraví senioři ve fázi I nejsou adekvátním modelem) Do dlouhodobých studií s placebem zařazovat pouze pacienty, u nich je předchozí léčba neúčinná Každodenní dohled jiné dospělé osoby (resp. podle závažnosti onemocnění společná domácnost) – zajištění pravidelného užívání medikace, dodržování požadavků Protokolu

89 Psychiatrie (4) Indikační oblast Informace pro pacienty - specifika:
Rozsah, formulace, velikost písma – dle tíže onemocnění adekvátně přizpůsobit !!! Při středně těžké až těžké závažnosti – maximálně několik stran Minimalizovat Informace o různých podstudiích Informace pro opatrovníky – možno v plném rozsahu, adekvátně vysvětlit roli opatrovníka

90 Dermato-venerologie Indikační oblast NEPŘIJATELNÉ:
Guidelines:  Regulatory  Human medicines  Scientific guidelines  Clinical efficacy and safety  Dermato-logicals NEPŘIJATELNÉ: Nasazení systémové léčby u pacientů, kteří by byli indikováni k lokální/topické léčbě (např. Th metotrexátem u pacientů s lupénkou jen při závažném stavu a po selhání předešlé topické léčby) Časté nedostatky: Nedostatečně definovaná konkomitantní léčba Často nutno standardizovat i používanou léčebnou kosmetiku, užívání potravinových doplňků a bylinných přípravků Event. omezení denního režimu – slunění, pobyt u moře…

91 Typ léčivého přípravku
Vakcíny  „Guideline on clinical evaluation of new vaccines.“ Guidelines:  Regulatory  Human medicines  Scientific guidelines  Multidisciplinary  Vaccines NEPŘIJATELNÉ: Nedostatečná předchozí data !!! Nedostatečně zdůvodněné nové očkovací schéma Např. zkrácené podání 3 dávek vakcíny na dnů bez vědeckého zdůvodnění a preklinických dat Placebo u dětské populace (volba vhodné jiné vakcíny) POZOR: podání hodnocené vakcíny nesmí kolidovat povinnému očkování dle očkovacího kalendáře

92 Léčba bolesti (1) Indikační oblast
Guidelines:  Regulatory  Human medicines  Scientific guidelines  Clinical efficacy and safety  Nervous system Doporučené postupy a standardy pro léčbu – Česká lékařská společnost JEP, Česká neurologická společnost Hlavní indikační oblasti: Nádorová bolest Nemaligní bolest migréna, neuropatická bolest, pooperační bolest

93 Léčba bolesti (2) Indikační oblast NÁDOROVÁ BOLEST
Maximální zajištění kontroly bolesti, vysazení předchozí medikace nesmí snížit komfort pacienta V případě placebové větve – dostatečné pokrytí léčby bolesti v rámci záchranné medikace V případě nedostatečné účinnosti léčby – vyřazení z KH Třístupňový analgetický žebříček WHO:

94 Léčba bolesti (3) Indikační oblast NEMALIGNÍ BOLEST
Opioidy pouze v případě dodržení postupů pro léčbu nemaligní bolesti I zde lze obecně aplikovat třístupňový analgetický žebříček WHO určený pro farmakoterapii nádor. bolesti V Protokolu přesně definovat kritéria nasazení silných opioidů, u opioid-naivní pacienti mohou být zařazeni pouze v případě těžkého stupně bolesti Protokol musí být pružný v možnosti vysazení opioidů v případě, že již u pacienta nejsou potřeba (uvést do kritérií vysazení léčby) Do Informací pro pacienty uvést aspekty léčby opioidy

95 Léčba bolesti (4) Indikační oblast NEMALIGNÍ BOLEST
Šetrný přístup k pacientům – za účelem hodnocení míry bolesti nelze aktivně bolest vyvolávat (např. po operaci) Záchranná medikace (např. benzodiazepiny, paracetamol) – definovat dávky dle schválených SPC pokud je paracetamol podáván déle než 10 dní kontinuálně, denní dávka max. 2,5 g (pokud kratší dobu, lze až 4 g)

96 Pediatrická klinická hodnocení (1)
Dle zařazené populace Pediatrická klinická hodnocení (1) § 52, odst. 3) zákona č. 378/2007 Sb. o léčivech a změnách některých souvisejících zákonů (zákon o léčivech), ve znění pozdějších předpisů: Zkoušející je povinen zajistit, aby se klinické hodnocení neprovádělo na a) osobách 1. zbavených způsobilosti k právním úkonům nebo jejichž způsobilost k právním úkonům je omezená, 2. jejichž informovaný souhlas nelze zajistit vzhledem k jejich zdravotnímu stavu, 3. které nejsou občany České republiky, nebo 4. mladších 18 let b) těhotných nebo kojících ženách c) osobách závislých, kterými se rozumějí osoby 1. ve vazbě nebo ve výkonu trestu odnětí svobody, nebo 2. jimž je poskytována zdravotní péče bez jejich souhlasu; provádění klinického hodnocení na těchto osobách je přípustné pouze tehdy, když se od něho předpokládá preventivní nebo léčebný přínos pro tyto osoby.

97 Pediatrická klinická hodnocení (2)
Dle zařazené populace Pediatrická klinická hodnocení (2) Guidelines:  Regulatory  Human medicines  Scientific guidelines  Multidisciplinary  Paediatrics NEPŘIJATELNÉ: Nedostatečná předchozí data !!! Placebo u dětské populace KH fáze II u dětské populace, kde není opodstatněné (mohou být zařazeni pacienti let) Samotná KH farmakokinetiky Léčba v KH neodpovídá léčbě, kterou by pacienti dostali v běžné praxi

98 Pediatrická klinická hodnocení (3)
Dle zařazené populace Pediatrická klinická hodnocení (3) Kdy lze zařadit placebovou skupinu: Pokud všichni dostávají standardní léčbu a hodnocený přípravek je k ní přidán navíc Pokud neexistuje standardní léčba a v běžné praxi by byli pacienti bez medikamentózní léčby Masti u atopické dermatitidy v klidovém stádiu, kdy je proti testovanému přípravku jako placebo použit masťový základ

99 Informace pro pacienta Informovaný souhlas
MUDr. Alice NĚMCOVÁ odd. klinického hodnocení

100 Obecná doporučení (1) Informace pro pacienta
Délku textu přizpůsobit zdravotnímu stavu pacienta Obsah a formulace textu přizpůsobit schopnosti chápání cílové skupiny (Alzheimerova choroba, demence, akutní stav ohrožující život např. IM, CMP..) Dětské verze – dle věkových skupin 6-7 až 11 let (až když dítě chodí do školy) 12 až 15 let 16 až 18 let Informace pro pečovatele / osoby ve společné domácnosti

101 Obecná doporučení (2) Informace pro pacienta
Nová verze IP/IS – vyznačení provedených změn + nové číslo verze a datum Dodatečné důležité informace – lépe volit „Dodatek k IP než novou verzi IP, v případě nové verze vyznačení změn pro pacienta (např. barevně odlišit nebo tučné písmo nebo barevné odlišení části textu) Kontrola textu před předložením IP/IS na SÚKL a EK (viz následující ukázky z předložených dokumentů)

102 Nevhodné výrazy / nepřijatelné formulace: (neupravené citace textů)
Informace pro pacienta Nevhodné výrazy / nepřijatelné formulace: (neupravené citace textů) 3 lžičky krve 1 ½ polévkové lžíce krve Množství krve odpovídající ½ odměrky sirupu proti dětskému kašli Konstitucionální projevy Poradenské a finanční vztahy Pokud přestanete užívat hodnocený přípravek, budou i nadále zjišťovány údaje o vašem zdravotním stavu, pokud informace neposkytnete Vy, budou získávány od jiných osob.

103 Doslovné překlady, stavba vět:
Informace pro pacienta Doslovné překlady, stavba vět: „...Účelem této studie je srovnat na Vás a na Vašem CD20-positivním, indolentním NHL,.....“ „...Aby Váš lékař mohl stanovit typ Vašeho onemocnění, jak bude Vaše tělo reagovat na léčbu....jsou součástí Vašich běžných zdravotních vyšetření....“ „...tento vzorek...toto vyšetření...tyto projevy....“ „...v důsledku Vaší účasti ve této studii...“ „… studijní lékař nebo člen studijního týmu určí, které…bude studijné a bude….podán studijní přípravek…“

104 Doslovné citace předložených textů (1):
Informace pro pacienta Doslovné citace předložených textů (1): „...Je důležité, sdělit doktorovi o Vaše úvahy, aby mohl vyhodnotit potenciální rizika....“ „...Dalším důvodem, proč se doktorovi zmínit je, že se musíte prodiskutovat následnou péčí a další vyšetření, která budou pro Vás co nejpřínosnější.“ „...procedurami používaných v této studii...“ „Řada nežádoucích účinků pomine krátce po té jak přestanete užívat to, co je způsobuje.“ „Během této studie, Vám budou odebírána malá množství krve ze žíly na testy, které umožní studijnímu doktorovi vidět jak se máte.“

105 Doslovné citace předložených textů (2):
Informace pro pacienta Doslovné citace předložených textů (2): „...vzorky jsou odebírány během rutinních odběrů pro.....Takže by zde nemélo být další píchnutí jehlou, jenom bude odběr o něco delší. Při každém odběru můžete pociťovat krátký pocit nepohody z píchnuté jehly do Vaší paže.“ „...Nechci darovat vorky... Pokud se nechcete t zúčastnit, jenom zakřížkujete tento čtvereček...“ „Zkoušející lékař Vás požádá, abyste vysadil zakázané léky, které s Vámi podrobně prohovoří.“

106 Textové a gramatické chyby, cizí výrazy:
Informace pro pacienta Textové a gramatické chyby, cizí výrazy: „...neobvykléjaterní funkce… „ „… na slunečnízáření…“ „ …protonež se rozhodnete…“ „…navedlejší účinky…“ „…jimipověřeným zástupcům…“ „…V žádném případě byste neměl(a) byste mít pocit...“ „…anonymizovanéúdaje mohou…“ „…odkrývatnikomu dalšímu…“ Aspirace, konstitucionální projevy, indolentní, experimentální, relaps, ataka….

107 Co k tomu říci na závěr? Informace pro pacienta
IP/IS jsou vizitkou firmy, vizitkou osoby, která vyřizuje žádost o povolení/ohlášení KH Není omluvou, že překlad provedla jiná společnost, centrála či překladatelská firma Co si myslet o dokumentu, kdy první 4 strany textu jsou samostatně na listu vždy 1 stana a další zbytek textu je tištěn oboustranně. Na prvních 4 stranách chybí zápatí, tzn. bez uvedení čísla verze, data verze, čísla strany… Jak jednat s žadatelem, když i po opravách textu zůstávají gramatické chyby, překlepy, textové chyby, zkrácení textu je provedeno formou zmenšení písma… Odpovědnost za předloženou dokumentaci, tedy i IP/IS má předkladatel žádosti !!!

108 Užitečné rady na závěr:
Upozornění vycházející z nálezů při inspekcích SKP: Datum vydání souhlasu/povolením KH není stejné jako nabytí právní moci Pozor, aby nebyl zařazen 1. SH před nabytím právní moci U rozhodnutí je 15 dnů na odvolání, U ohlášení bez výzvy lze uplatnit po uplynutí 60 dnů od oznámení přijetí KH) Podpisy IP/IS hl. u pediatrických KH by měla být data podpisu rodičů i dětí shodná (i lékaře)

109 Užitečné rady na závěr:
Mějte na paměti, že pokud nezahájíte KH do 12 měsíců od vydání souhlasného stanoviska / povolení SÚKL  je třeba požádat znovu o povolení s předstihem 30 dnů, úhrada jako za amendment Pokud žádáte po datu souhlasu + 12 měsíců  je třeba předložit novou žádost; plná úhrada nákladů a do CTA označit „Resubmission A“

110 Závěr: Nekvalitní nedostatečnou dokumentací, vědomým nepředložením požadovaných dat, dokumenty s nepřijatelnými chybami, které předkládáte bez oprav znovu, zbytečnými telefonáty a k ničemu nevedoucími konzultacemi, ubíráte čas posuzovatelům  tím i sami sobě !!!

111 Název prezentace Děkujeme za pozornost