OBALENÉ TABLETY Tabulettae obductae (OBDUKTETY) Praha 2008 (OBDUKTETY) RNDr. Jiří Sajvera  Český lékopis 2005, doplněk 2007:  pevné přípravky  jádra pokrytá jednou nebo více vrstvami různých látek  nanášenými ve formě roztoků nebo suspenzí za podmínek umožňujících odpaření rozpouštědla .

 Složení obalové vrstvy  přírodní nebo syntetické pryskyřice  gumy, želatina, cukry,  neaktivní a nerozpustná plniva  změkčovadla, polyoly, vosky  barviva  někdy chuťové a aromatické přísady a léčivé látky  Druhy  dražé – silná obalová vrstva, obvykle ze sacharosy – oblá, lesklá, barevná  hmotnost obalu 70 až 120 % hmotnosti jádra  potahované tablety – tenká vrstva, obvykle polymer – kopíruje tvar jádra  hmotnost obalu 2 až 6 % hmotnosti jádra .

OBALOVÁNÍ (OBDUKCE) TABLET  Důvody  estetické – zlepšení vzhledu, maskování nepříjemné chuti či zápachu  technologické – zvýšení stálosti, oddělení inkompatibilních látek (jedna látka v jádru a druhá v obalu), zvýšení mechanické odolnosti  terapeutické – ovlivnění uvolňování léčivých látek  identifikační – barva je charakteristickým znakem léčivého přípravku  nejstarší způsob obalování tablet je dražování .

DRAŽÉ  Původ slova dražé  Dražování v dnešním pojetí  staří Hebrejové údajně připravovali zákusky z ovoce s cukrem, zv. tragemata  z řeckého slova tragein (chroupat, mlsat) se vyvinuly termíny trageae a trageta  z nich vzniklo francouzské dragée a naše dražé  Dražování v dnešním pojetí  začíná v době rozvoje arabské medicíny v 10. století  za dražé se považují i pilulky obalené lístkovým stříbrem a zlatem, kterým Arabové přisuzují kouzelnou moc  ještě v polovině minulého století se u nás vyráběla stříbrná dražé na export  původně se dražovalo pouze sacharosou, další pomocné látky se začaly používat později .

DRAŽÉ  Zařízení  Současný stav  kotle různého tvaru z různého materiálu  teprve v polovině 19. století v USA kotle dnešního tvaru  v padesátých letech minulého století se rozšířilo lisování obalů na jádra (tablety s nalisovaným obalem, plášťové tablety); moc se neujalo  Současný stav  v polovině minulého století vznikají potahované tablety  díky rozvoji strojírenství a vzniku nových pomocných látek  dražování zaniká  ve farmaceutickém průmyslu se klasická dražé vyrábějí čím dál méně .

DRAŽOVÁNÍ  Pomocné látky  Postup  rozpouštědlo – čištěná voda (technická pomocná látka)  pojivo – sacharosa  plniva - mastek, oxid titaničiitý  barviva  leštiva – tuky, vosky, makrogoly  Postup  jádra rotující v dražovacím kotli se střídavě polévají bílou dražovací suspenzí a suší  bílá dražé se střídavě polévají barevnou suspenzí a suší  na obarvená dražé se nanese lešticí pasta .

SCHÉMA VÝROBY DRAŽÉ VODA SACHAROSA PLNIVA SIRUP JÁDRA SUSPENZE (bílá) rozpuštění SIRUP JÁDRA homogenizace SUSPENZE (bílá) nanášení sušení x dražování na bílo BARVIVA BAREVNÁ SUSPENZE homogenizace BÍLÁ JÁDRA nanášení sušení x barvení kontrola BAREVNÁ JÁDRA plnění OBALY adjustace SKLÁDAČKY otáčení LEŠTICÍ PASTA nanášení kontrola DRAŽÉ leštění DRAŽÉ .

ZAŘÍZENÍ PRO DRAŽOVÁNÍ  Klasický dražovací kotel  materiál nerez, průměr kolem 1 m vzduch  náplň desítky kg jader  plnění a vyprazdňování ručně  nanášení suspenze na jádra ručním poléváním  sušení samovolně nebo ventilátorem  zdlouhavý proces, trvání několik směn  výsledek závisí na zkušenostech obsluhy a na podmínkách  v jedné místnosti byly desítky kotlů  klasické dražovací kotle se postupně nahradily kotly válcovými  klasické kotle se snad ještě používají v potravinářském průmyslu (výroba cukrovinek) .

ZAŘÍZENÍ PRO DRAŽOVÁNÍ Tento obraz dražírny je dávnou minulostí .

ZAŘÍZENÍ PRO DRAŽOVÁNÍ odtah lopatky suspenze vzduch  Válcový dražovací buben dvouotvorový  náplň několik set kg jader  tvar válce na který přisedají dva otevřené kužele  na vnitřní stěně válcové části jsou umístěny lopatky na míchání  sušení lze urychlit přívodem vzduchu, který odchází odtahem  místo ručního polévání je možno suspenzi nastřikovat  buben spočívá na rotujících válečcích, které ho uvádějí do pohybu .

ZAŘÍZENÍ PRO DRAŽOVÁNÍ  používání otevřených dražovacích bubnů neodpovídá požadavkům Správné výrobní praxe a je nepřípustné  nahradily je bubny umístěné ve skříních  Správná výrobní praxe (SVP) anglicky Good Manuacturing Practice (GMP)  systém ochrany spotřebitelů  soubor opatření, která minimalizují riziko, že by se na trh dostal lék nevyhovujíci kvality či nevhodný pro zamýšlené použití  v ČR je SVP zakotvena v zákoně o léčivech

ZAŘÍZENÍ PRO DRAŽOVÁNÍ  Perforované bubny plášť perforovaný buben vstup vzduchu výstup vzduchu trysky lopatky  plochý válec s jedním čelním otvorem  sušicí vzduch vstupuje předním otvorem, projde vrstvou jader a perforovanou stěnou válce a odchází zadním otvorem  suspenze se na jádra nastřikuje .  buben se otáčí v uzavřené skříni, proces je oddělen od prostředí

TABLETY S NALISOVANÝM OBALEM (PLÁŠŤOVÉ TABLETY)  nejsou uvedeny v lékopise  nejsou příliš rozšířeny  výroba dvojím lisováním .

POTAHOVANÉ TABLETY  Obalování filmotvornými látkami  moderní způsob výroby obduktet  podstatou je nanesení stejnoměrného filmu na povrch jader  úspora materiálu  úspora času – proces je rychlejší  úspora na obalech, dopravě a skladovacích prostorech – jen nepatrné zvýšení hmotnosti jader  nápisy na jádrech zůstávají čitelné, což ulehčuje identifikaci přípravků .  proces je možno lépe automatizovat

POTAHOVÁNÍ TABLET  Filmotvorné látky  deriváty celulosy (např. hydroxypropylmethylcelulosa)  estery kyseliny akrylové a metakrylové (obchodní název Eudragit)  původně roztoky těchto látek v organických rozpouštědlech (ethanol, aceton, chloroform)  zachycování par a regenerace rozpouštědel je velice náročné a nákladné  dnes se užívají vodné disperze těchto látek (obdoba vodou ředitelných nátěrových hmot, známých Balakrylů) .

POTAHOVÁNÍ TABLET VE VZNOSU  Fluidace  fluidní komora je nádoba s děrovaným dnem  spodem se do komory vhání vzduch vzrůstající rychlostí  do fluidní komory se vloží jádra  rychlost vzduchu stoupá, vrstva je nehybná  při určité rychlosti (prahová rychlost fluidace) se vrstva jader zdvihne, jádra jsou nadnášena proudícím vzduchem do určité výše a vracejí se zpět  vytvořila se fluidní vrstva  další zvyšování rychlosti proudícího vzduchu (prahová rychlost úletu) vede k úletu jader z komory .

POTAHOVÁNÍ TABLET VE VZNOSU  Tvorba filmu na jádrech  jádra se uvedou do fluidního stavu  filmotvorná disperze se na jádra nastřikuje  buď proti směru proudícího vzduchu  nebo ve stejném směru jako proudící vzduch  pro potahování tablet se užívá protiproudového způsobu  tablety se v komoře pohybují jednak nahoru, jednak padají ke dnu  při pohybu vzhůru se na ně nastřikuje disperze a v proudu vzduchu se suší  tableta se dostane opět ke dnu komory do dosahu trysky a postup se opakuje .  rozhodujícími faktory pro úspěšný průběh potahování jsou rychlost proudícího vzduchu, jeho teplota a přívod kapaliny

POTAHOVÁNÍ TABLET V PRŮMYSLU  Buben typu Coater  používá se pro všechny způsoby obalování tablet  horizontálně uložený válcový nebo kuželový perforovaný buben  kanály přivádějí vzduch výlučně pod obalovaná jádra ve směru proti otáčení bubnu  vlhký vzduch se odvádí širokým otvorem ve středu bubnu, kde je též umístěno postřikovací zařízení  Přednosti  šetrný pohyb jader a velmi intenzivní sušení umožňuje homogenní nános tekutiny  uvnitř bubnu jsou konstantní tlakové poměry  systém je uzavřený, chod stroje je tichý .  provoz je řízen počítačem

PRŮMYSLOVÁ ZAŘÍZENÍ .

ENTEROSOLVENTNÍ TABLETY Tabulettae enterosolventes  Český lékopis 2005, doplněk 2007:  tablety se zpožděným uvolňováním  odolné vůči žaludeční tekutině a uvolňující účinnou látku až ve střevní tekutině  připravují se z granulí potažených enterosolventním obalem nebo enterosolventní obdukcí tablet  Princip  využívá se vlastností trávicích šťáv: v žaludku je prostředí kyselé, ve dvanáctníku neutrální nebo mírně alkalické  enterosolventní obal je tvořen látkou nerozpustnou v kyselém prostředí čili acidorezistentní

 Acidorezistentní filmotvorné látky  estery celulosy (acetátftalát, obchodní název Celoftal  estery kyseliny akrylové a metakrylové (Eudragit)  Výroba  nanášení disperze acidorezistentních látek na granulát nebo tablety  Použití  léčivá látka se v kyselém prostředí rozkládá  léčivá látka narušuje žaludeční sliznici  léčivou látku je třeba dopravit do střevního traktu .

TABLETY S ŘÍZENÝM UVOLŇOVÁNÍM (RETARDETY) Tabulettae cum liberatione modificata  Český lékopis 2005, doplněk 2007:  obalené nebo neobalené tablety  připravené pomocí vybraných pomocných látek nebo postupů  léčivá látka se uvolňuje vhodnou rychlostí, na určitém místě a v určitém čase  Rozdělení  tablety s prodlouženým uvolňováním  tablety se zpožděným uvolňováním  tablety s pulzním uvolňováním .

 Tablety s prodlouženým uvolňováním čas c (opt)  Tablety s prodlouženým uvolňováním  označení RETARD CR (Controlled Release) SR (Slow Release)  terapeutická hladina léčivé látky je zabezpečena na určitou dobu  je možno snížit frekvenci podávání neretardovaného preparátu c (opt) čas  Tablety se zpožděným uvolňováním  léčivá látka se uvolňuje po určité předem stanovené době  nutnost podávat léčivo v noci (astmatické záchvaty, projevy předčasného probouzení) .

 Tablety s pulzním uvolňováním c (opt) čas  léčivá látka se uvolňuje nárazovitě v určitých intervalech  podávání např. při vývoji tolerance na danou léčivou látku  Retardety podle technologického řešení  typ zásobníkový – jádro a obal – jádro je tuhá (kapalná) léčivá látka – obal je polymer, který řídí uvolňování léčivé látky  typ matricový – léčivá látka je dispergována v určitém objemu polymeru  Pomocné látky  tuky, vosky, vyšší alifatické kyseliny a alkoholy  deriváty celulosy .  sloučeniny odvozené od kyseliny metakrylové  nejrůznější polymery

ZÁSOBNÍKOVÝ TYP  Uvolňování léčivé látky  podle povahy řídící membrány  rozpouštění, difúze nebo osmóza  Uvolňování na základě rozpouštění  obal je nerozpustný v žaludku, rozpouští se až v tenkém střevě  uvolňování se prodlužuje o čas potřebný k pasáži žaludkem (enterosolventní tablety)  obal je rozpustný v žaludku i v tenkém střevě uvolnění je možné až po jeho úplném rozpuštění  dobu uvolnění lze nastavit tloušťkou obalu polymer (obal) jádro (zásobník) .

ZÁSOBNÍKOVÝ TYP  obal je jako celek nerozpustný, jsou v něm však látky, které se v gastrointestinálním traktu rozpouštějí  vzniklými póry do zásobníku vstupují trávicí šťávy  ze zásobníku začíná vystupovat roztok léčivé látky roztok léčivé látky už ze zásobníku vystoupil .

ZÁSOBNÍKOVÝ TYP  Uvolňování látky difúzí  membrána je propustná, trávicí šťávy se dostávají do tablety, rozpouštějí léčivé látky a roztok vychází membránou  Uvolňování na základě osmózy  membrána je polopropustná, voda proniká do zásobníku a rozpustí léčivou látku na nasycený roztok s určitým osmotickým tlakem  polopropustná membrána roztok ven nepropustí  takové zásobníky mají v membráně malý otvor pro výstup roztoku léčivé látky  aby tento výstup byl plynulý, přidává se do zásobníku chlorid sodný jako osmoticky aktivní látka .

NĚKOLIK SLOV NA ZÁVĚR Práce TABLETY OBALENÉ je slibovaným dalším výstupem projektu Technologie lékových forem. Z klasické technologie obalování tablet cukrem, dražování, přechází k moderní formě filmem potahovaných tablet a pojednává o enterosolventních tabletách a tabletách s řízeným uvolňováním. Závěr minulého sdělení Tablety platí – dalším výstupem bude zkoušení a hodnocení tablet. Připravováno je pokračování projektu s tématy Mikroformy a Granulace. Praha, srpen 2008 autor

MATRICOVÝ TYP  Matrice  Polymer se nerozkládá  matrice je skelet z polymeru, v němž je rozptýlena léčivá látka  polymer je v biologickém prostředí nerozpustný nebo se v něm rozkládá, je tedy biodegradovatelný  Polymer se nerozkládá  léčivá látka se uvolňuje rozpouštěním a difúzí  v organizmu zůstane nerozpustný skelet tvaru tablety, který je z těla vyloučen stolicí  léčivá látka se uvolní nejdříve z povrchu, pak z vnitřních vrstev; proto je uvolňování zpočátku rychlejší: . .

MATRICOVÝ TYP  Polymer je biodegradovatelný  Kombinace  polymer se rozkládá a rozpouští, současně se rozpouštějí uvolněné částice léčivé látky  matricový typ z biodegradovatelného polymeru je výhodnější pro hůře rozpustné léčivé látky  Kombinace  jednotlivé techniky je možno podle potřeby kombinovat – např. matricový a zásobníkový typ  matrice z nerozpustného polymeru uvolňuje zprvu léčivou látku rychleji  obdukce vhodným polymerem zajistí rovnoměrné uvolňování  matrice funguje jako zásobník .