Doc. MUDr. Aleš Bartoš, PhD | KONFERENCE “ŽLUTÝ LIST” Česká republika, Praha, Klecany, Topolová 748, 250 67| 4. dubna 2019 Inovace pro demenci v podunajském regionu. INDEED Project Časná diagnostika a léčba Alzheimerovy nemoci Doc. MUDr. Aleš Bartoš, PhD AD Centrum, Národní ústav duševního zdraví & Neurologická klinika, UK 3. LF a FNKV, Praha Project co-funded by the European Union funds (ERDF, IPA)

| KONFERENCE “ŽLUTÝ LIST” Česká republika, Praha, Klecany, Topolová 748, 250 67| 4. dubna 2019 Inovace pro demenci v podunajském regionu. INDEED Project Obsah sdělení 1) Správná diagnostika je základní předpoklad léčby Alzheimerovy nemoci 2) Léčba Alzheimerovy nemoci Project co-funded by the European Union funds (ERDF, IPA)

Hrozba Alzheimerovy nemoci | KONFERENCE “ŽLUTÝ LIST” Česká republika, Praha, Klecany, Topolová 748, 250 67| 4. dubna 2019 Inovace pro demenci v podunajském regionu. INDEED Project Hrozba Alzheimerovy nemoci Každých 24 vteřin někdo v EU rozvine Alzheimerovu nemoc V USA každých 71 vteřin, v polovině století to bude každých 33 vteřin Project co-funded by the European Union funds (ERDF, IPA)

Mírná kognitivní porucha | KONFERENCE “ŽLUTÝ LIST” Česká republika, Praha, Klecany, Topolová 748, 250 67| 4. dubna 2019 Inovace pro demenci v podunajském regionu. INDEED Project Mírná kognitivní porucha = stařecká zapomnětlivost …„trochu zapomnětlivější než bývali dříve“ sami si stěžují na poruchu paměti paměťové funkce objektivně narušeny nejsou dementní – nejsou narušeny aktivity běžného života (soběstačnost) progrese do Alzheimerovy nemoci – 15 % za rok Project co-funded by the European Union funds (ERDF, IPA)

5 Normální stárnutí Mírná kognitivní porucha Aktivity běžného života Demence Kognitivní funkce 5 roky

Terminologie Alzheimerovy nemoci | KONFERENCE “ŽLUTÝ LIST” Česká republika, Praha, Klecany, Topolová 748, 250 67| 4. dubna 2019 Inovace pro demenci v podunajském regionu. INDEED Project Terminologie Alzheimerovy nemoci dříve: Alzheimerova nemoc = Alzheimerova demence dnes: Alzheimerova nemoc ≠ Alzheimerova demence !! Alzheimerova nemoc – 3 stadia: preklinické stadium mírná kognitivní porucha způsobená Alzheimerovou nemocí = prodromální Alzheimerova nemoc demence způsobená Alzheimerovou nemocí = Alzheimerova demence Project co-funded by the European Union funds (ERDF, IPA)

Změny mozku u Alzheimerovy nemoci | KONFERENCE “ŽLUTÝ LIST” Česká republika, Praha, Klecany, Topolová 748, 250 67| 4. dubna 2019 Inovace pro demenci v podunajském regionu. INDEED Project Změny mozku u Alzheimerovy nemoci normální mozek Alzheimerova nemoc Bartoš a Hasalíková, Poznejte demenci správně a včas, 2010 Project co-funded by the European Union funds (ERDF, IPA)

Histopatologické znaky Alzheimerovy nemoci a jejich klinické koreláty | KONFERENCE “ŽLUTÝ LIST” Česká republika, Praha, Klecany, Topolová 748, 250 67| 4. dubna 2019 Inovace pro demenci v podunajském regionu. INDEED Project Histopatologické znaky Alzheimerovy nemoci a jejich klinické koreláty a) ↑ senilní plaky … beta-amyloid ( mozkomíšní mok, amyloidový PET mozku) b) ↑ neurofibrilární smotky ..fosfo-tau protein ( mozkomíšní mok, tau PET mozku) c) ↓ neuronální ztráta …..atrofie a ztráta funkce ( CT, MR, SPECT, FDG-PET mozku) ……..celkový tau protein ( mozkomíšní mok) Project co-funded by the European Union funds (ERDF, IPA)

Starší diagnostická kritéria Alzheimerovy nemoci IWG | KONFERENCE “ŽLUTÝ LIST” Česká republika, Praha, Klecany, Topolová 748, 250 67| 4. dubna 2019 Inovace pro demenci v podunajském regionu. INDEED Project Starší diagnostická kritéria Alzheimerovy nemoci IWG 2007 – pravděpodobná Alzheimerova nemoc: A) + alespoň jedno další z B),C) nebo D): A) stěžejní kritérium: progredující porucha epizodické paměti trvající nejméně 6 měsíců (stačí jen 1 kognitivní dysfunkce) + podpůrné rysy = UKAZATELE („biomarkery“): B) přítomnost mediotemporální atrofie (ztráta objemu hipokampu, entorinální kůry nebo amygdaly na MR mozku posuzované kvalitativními nebo kvantitativními přístupy) C) abnormální ukazatele v mozkomíšním moku (↑ celkový tau, ↑ fosfotau, ↓ Aβ42) D) specifický vzorec na PET mozku (hypometabolismus bilat. TP oblastí) Dubois et al., Lancet Neurol 2007; 6:734-46 Čechová, Bartoš et al., Neurol prax 2011 Project co-funded by the European Union funds (ERDF, IPA)

Hipokampální atrofie na MR mozku | KONFERENCE “ŽLUTÝ LIST” Česká republika, Praha, Klecany, Topolová 748, 250 67| 4. dubna 2019 Inovace pro demenci v podunajském regionu. INDEED Project Hipokampální atrofie na MR mozku odpovídá úbytku neuronů a poruchám paměti zde největší změny u pacientů s Alzheimerovou nemocí časně !! hipokampus: AD, MKP, kognitivně normální (→AD) < kontroly nespecifický nález: při normálním stárnutí, u jiných demencí (FTD) Hip-hop 50 % Project co-funded by the European Union funds (ERDF, IPA)

SPECT mozku – Alzheimerova nemoc mírná kognitivní porucha nové možnosti (kvantitativní) hodnocení pomocí Neurogamu – parietální hypoperfúze (g. angularis) AD Centrum ve spolupráci s prim. Píchovou, Klinika nukl. medicíny, FNKV, Praha o 3 roky později... Alzheimerova demence

Mozkomíšní mok u Alzheimerovy nemoci Likvorový triplet: 1) ↑ celkový tau (300 %) 2) ↑ fosforylovaný tau 3 ) ↓ beta-amyloid 42 (50 %)

Zobrazení histopatologických ložisek za živa: amyloidní PET mozku + tau PET mozku Amyloidní PET mozku dostupný v ČR: neurolog kognitivní centra při Neurologických klinikách splnění indikací pro komplikované a atypické formy demencí v případě: Alzheimerova nemoc jako možná diagnóza, pokud nebyla prokázána podle diagnostických kritérií NIA-AA Přetrvávající nebo postupující nevysvětlitelné kognitivní poruchy Postupující demence s atypickým počátečním stadiem Diferenciální diagnostika především frontotemporální demence (FTLD) Určení typu demence ve sporných případech, kdy nelze jednoznačně interpretovat výsledek klinického hodnocení http://www.sukl.cz/file/83663_1_1

Výzkumný rámec Alzheimerovy nemoci podle americké alzheimerovské společnosti (NIA-AA) 2018 – pro výzkum, nikoli rutinní klinickou péči zásadní posun v nazírání ze syndromologického do biologického pojetí nemoci diagnostika nikoli podle klinických projevů nemoci (tj. subj. či obj. příznaky) Alzheimerova nemoc je definována typickými patologickým procesy: 1) postmortální vyšetření 2) ukazatele (biomarkery) in vivo – 3 skupiny označené A T (N): Ukazatele Zkratky ukazatelů Mozkomíšní mok PET mozku 1) Amyloid beta v depozitech A amyloid beta 42 amyloidní 2) Tau protein patologický agregovaný T fosforylovaný tau protein tau 3) Neurodegenerace (neuronální poškození) (N) celkový tau protein FDG + MR mozku (hip-hop) 14 Jack, Bennet, Blennow, Carrillo et al. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer´s disease. Alzheimer´s and Dementia 2018;14: 535-562

Léčba Alzheimerovy nemoci založená na důkazech | KONFERENCE “ŽLUTÝ LIST” Česká republika, Praha, Klecany, Topolová 748, 250 67| 4. dubna 2019 Inovace pro demenci v podunajském regionu. INDEED Project Léčba Alzheimerovy nemoci založená na důkazech vychází z cholinergní a glutamátergní teorie vzniku kognitivního deficitu u Alzheimerovy nemoci 2 základní skupiny: 1) inhibitory acetylcholinesterázy (IAChe) (donepezil, rivastigmin, galantamin) 2) nekompetitivní parciální antagonista glutamátových N-metyl-D-aspartátových (NMDA) receptorů (memantin) prokázána účinnost opakovanými klinickými studiemi ve srovnání s placebem nejen na kognitivní funkce, ale poruchy chování a nálady, aktivit běžného života a celkového funkčnícho stavu (ABC koncept) účinné i v léčbě vaskulární a smíšené demence Project co-funded by the European Union funds (ERDF, IPA)

Podmínky úhrady při léčbě v ČR | KONFERENCE “ŽLUTÝ LIST” Česká republika, Praha, Klecany, Topolová 748, 250 67| 4. dubna 2019 Inovace pro demenci v podunajském regionu. INDEED Project Podmínky úhrady při léčbě v ČR 1) neurolog, psychiatr, geriatr 2) Alzheimerova DEMENCE (ne nemoc) 3) počet bodů v testu Mini-Mental State Examination (MMSE) á 3 měsíce po prvních 3 měsících smí být pokles max. o 2 body v dalších měsících pak pokles o méně než 2 oproti původnímu stavu, tj. 0 či 1 bod (není podloženo studiemi, tj. chybí důkazy pro takové postupy) Project co-funded by the European Union funds (ERDF, IPA)

Léčba inhibitory acetylcholinesterázy (IAChe) v ČR | KONFERENCE “ŽLUTÝ LIST” Česká republika, Praha, Klecany, Topolová 748, 250 67| 4. dubna 2019 Inovace pro demenci v podunajském regionu. INDEED Project Léčba inhibitory acetylcholinesterázy (IAChe) v ČR pro mírná a střední stadia Alzheimerovy nemoci (od 1. 4. 2010 MMSE 25 – 13 bodů) + pozitivní efekt: uchování kognitivních funkcí asi o 1 rok, úspěch je i stacionární kognice - nežádoucí účinky (cholinergní) u 10 – 25 % pacientů: GIT: nechutenství, nauzea, zvracení, průjem, hubnutí nervový systém: nespavost, bolest hlavy, závratě ostatní: poruchy rytmu, především bradykardie, vředová choroba Project co-funded by the European Union funds (ERDF, IPA)

Synapse a mechanismus účinku tří inhibitorů acetylcholinesterázy | KONFERENCE “ŽLUTÝ LIST” Česká republika, Praha, Klecany, Topolová 748, 250 67| 4. dubna 2019 Inovace pro demenci v podunajském regionu. INDEED Project Synapse a mechanismus účinku tří inhibitorů acetylcholinesterázy Bartoš: Poznejte demenci správně a včas. Praha: Mladá fronta 2010 Project co-funded by the European Union funds (ERDF, IPA)

Titrace inhibitorů acetylcholinesteráz (IAChe) á 1 měsíc | KONFERENCE “ŽLUTÝ LIST” Česká republika, Praha, Klecany, Topolová 748, 250 67| 4. dubna 2019 Inovace pro demenci v podunajském regionu. INDEED Project Titrace inhibitorů acetylcholinesteráz (IAChe) á 1 měsíc Bartoš: Poznejte demenci správně a včas. Praha: Mladá fronta 2010 Project co-funded by the European Union funds (ERDF, IPA)

| KONFERENCE “ŽLUTÝ LIST” Česká republika, Praha, Klecany, Topolová 748, 250 67| 4. dubna 2019 Inovace pro demenci v podunajském regionu. INDEED Project Memantin (Ebixa) zcela odlišný mechanismus účinku = parciální antagonista glutamátových N-metyl-D-aspartátových (NMDA) receptorů blokuje jejich chronickou stimulaci abnormálně vysokými koncentracemi glutamátu v klidovém stavu omezení excitotoxicity – neuroprotektivní efekt – omezení influxu kalcia do neuronu Project co-funded by the European Union funds (ERDF, IPA)

Memantin – mechanismus účinku | KONFERENCE “ŽLUTÝ LIST” Česká republika, Praha, Klecany, Topolová 748, 250 67| 4. dubna 2019 Inovace pro demenci v podunajském regionu. INDEED Project Memantin – mechanismus účinku Bartoš A. Léčba Alzheimerovy nemoci. In Štětkářová et al., Moderní farmakoterapie v neurologii, 2015 Project co-funded by the European Union funds (ERDF, IPA)

| KONFERENCE “ŽLUTÝ LIST” Česká republika, Praha, Klecany, Topolová 748, 250 67| 4. dubna 2019 Inovace pro demenci v podunajském regionu. INDEED Project Léčba memantinem v ČR pro středně těžkou až těžkou Alzheimerovu nemoc (MMSE 17-6 bodů) již u MMSE 19-18 bodů při intoleranci inhibitorů acetylcholinesterázy možná kombinovaná léčba (memantin + inhibitory acetylcholinesterázy): MMSE 17 – 13 bodů titrovat dávku od 5 mg až na 20 mg výhoda: 1 tbl. 1x denně existuje perorální roztok (výhoda u nespolupracujících) velmi dobře snášen, bez lékových interakcí Project co-funded by the European Union funds (ERDF, IPA)

| KONFERENCE “ŽLUTÝ LIST” Česká republika, Praha, Klecany, Topolová 748, 250 67| 4. dubna 2019 Inovace pro demenci v podunajském regionu. INDEED Project První očkování tau proteinem prvního pacienta poprvé v Národním ústavu duševního zdraví 29.6. 2016 Project co-funded by the European Union funds (ERDF, IPA)

| KONFERENCE “ŽLUTÝ LIST” Česká republika, Praha, Klecany, Topolová 748, 250 67| 4. dubna 2019 Inovace pro demenci v podunajském regionu. INDEED Project Časná diagnostika Alzheimerovy nemoci = brzká léčba = největší prospěch pro pacienta Brunovský, 2012 situace v ČR: přes 50% pacientů je stále diagnostikováno pozdě (ve středním až těžkém stadiu demence)!! Vyhnálek, Bartoš et al. Diagnostikujeme a léčíme demence správně a včas? Výsledky průzkumu ve světle nových doporučení. Neurologie pro praxi 2011 Project co-funded by the European Union funds (ERDF, IPA)

Diagnostika – Závěr – poselství sdělení | KONFERENCE “ŽLUTÝ LIST” Česká republika, Praha, Klecany, Topolová 748, 250 67| 4. dubna 2019 Inovace pro demenci v podunajském regionu. INDEED Project Diagnostika – Závěr – poselství sdělení (nové případy Alzheimerovy nemoci) nová diagnostická kritéria: ukazatele (biomarkery) založena na neurobiologických změnách předcházejících propuknutí demence stěžejní klinické vyšetření a názor kognitivní testování pomocné vyšetřovací metody: CT / MR mozku, likvorové vyšetření, SPECT, PET mozku v klinické praxi: buď důkladně vyšetřujeme v daný časový okamžik nebo dlouhodobě sledujeme a klinicky opakovaně vyšetřujeme Project co-funded by the European Union funds (ERDF, IPA)

Léčba – Závěr – poselství sdělení | KONFERENCE “ŽLUTÝ LIST” Česká republika, Praha, Klecany, Topolová 748, 250 67| 4. dubna 2019 Inovace pro demenci v podunajském regionu. INDEED Project Léčba – Závěr – poselství sdělení Alzheimerovu nemoc nelze vyléčit ani zastavit progresi léčba dvěma skupinami kognitiv: 1) inhibitory acetylcholinesterázy (donepezil, rivastigmin), 2) memantin přechodné zlepšení příznaků zlepšení kvality života pacienta a pečujících osob začít co nejdříve (při demenci malý efekt) ale u nás regulační omezení pro úhradu léčby pojišťovnami (MMSE 25 bodů a méně) Project co-funded by the European Union funds (ERDF, IPA)

Aktuální kritéria Alzheimerovy nemoci NIA-AA | KONFERENCE “ŽLUTÝ LIST” Česká republika, Praha, Klecany, Topolová 748, 250 67| 4. dubna 2019 Inovace pro demenci v podunajském regionu. INDEED Project Aktuální kritéria Alzheimerovy nemoci NIA-AA 2011 – vychází z předchozích kritérií + kategorizace ukazatelů: 1) ukládání beta-amyloidu – beta-amyloid v likvoru, amyloidní PET mozku 2) neurodegenerace – tau v likvoru, FDG-PET, MR mozku McKhann, Knopman et al., Alzheimer´s and Dementia 2011, 263-269 Project co-funded by the European Union funds (ERDF, IPA)