Gastrointestinální a jaterní komplikace hemodialýzy Jan Šperl Klinika hepatogastroenterologie Institut klinické a experimentální medicíny Praha

Vybraná témata Krvácení do gastrointestinálního traktu Pokles díky PPI Sekundární hemosideróza jater Pokles díky erytropoetinu, není třeba TRF Problematika přenosu a léčby chronických virových hepatitid Výrazný ústup ale stále problém Bulózní dermatózy a porhyria cutanea tarda Pokles díky erytropetinu, mobilizace Fe

Virové hepatitidy a hemodialýza Hepatitida B problémem v 70. letech Racionální postupy k omezení přenosu od 1972 (účinné i u HCV) Vakcinace od 1982, lamivudin od 1998 Diagnostika HCV od 1992 Vakcinace proti HCV stále není Zásadní pokles prevalence za 10 let

Rosenheim Report 1972 Doporučení pro prevenci a kontrolu HBV na dialyzačních a transplantačních jednotkách

Základem je bariérová ochrana před infikovanou krví Segregace infikovaných pacientů od infikovatelných  Oddělené přístroje  Oddělené prostory a místnosti  Vlastní personál  Vyloučení HBsAg pozitivního personálu Pravidelný screening pacientů a personálu  měsíční testování ohrožených pacientů Později (od 1982)  Vakcinace pacientů a personálu

1972 Hygienická opatření, segregace a screening osob HBV vakcinace pacientů a personálu 1982 Prevalence HBsAg+ u pacientů a personálu ,87,80, ,83, <1% EPO CAPD & domácí dialýza 5,25,2 2,62,6 0, Vyšetřování transfúzí na HBsAg 1972

Hygienická opatření, segregace a screening osob HBV vakcinace pacientů a personálu 1982 Opatření přijatá na snížení přenosu HBV byla nepochybně účinná i u HCV, přestože HCV ještě nebyl v té době znám EPO CAPD & domácí dialýza 1986 Vyšetřování transfúzí na HBsAg 1972

Vliv HCV infekce na přežití HD pacientů Espinosa et al Nephrol Dial Transplant 2001;16: pacientů  57 anti HCV pozitivních Nezávislé negativní faktory přežití  Iniciální věk (RR 1,04)  diabetická nefropatie (3,6)  transplantace (0,66)  HCV pozitivta (1,62) Kaplan-Meierova křivka přežití  52% po 8 letech u HCV negativních  32% po 8 letech u HCV pozitivních Příčiny úmrtí identické  Až na 4 HCV poz všechna úmrtí na játra (nikdo z HCV neg) Potvrzeno v meta-analýze. Fabrizi et al Aliment Pharmacol Ther 2004;20:

Impact of Hepatitis B and C Virus on Kidney Transplantation Outcome MATHURIN ET AL., HEPATOLOGY January, 1999

HBV i HCV zhoršuje přežití po transplantaci ledviny Mathurin et al Hepatology 1999;29:

Význam studie Z výsledků studie vyplývá, že dlouhodobé přežití po transplantaci ledviny je významně horší u pacientů s infekcí HBV nebo HCV Studie byla provedena v době, kdy ještě nebyla k dispozici účinná antivirotika na HBV ani HCV

Virové hepatitidy a hemodialýza Přirozený vývoj a mortalita Vyšší mortalita i nejaterní Dlouhodobý vývoj chronické hepatitidy Mortalita u HCV infekce není asociovaná s tíží jaterní choroby Vývoj HBV je modifikován dostupnou léčbou Ostatní mortalita HCV Jaterní dysfunkce HEMODIALÝZA

Virové hepatitidy a hemodialýza Infekci HBV nebo HCV pacienti obvykle akvírují v době před transplantací, kdy jsou léčeni pravidelnou hemodialýzou Virová infekce je v době hemodialyzační léčby obvykle málo aktivní ale s rychlejší progresí fibrózy jater Aktivita infekce a tím i zhoršování jaterní choroby nastává vlivem imunosupresivní léčby

Progrese fibrózy jater u chronické HCV infekce (F0-6 dle Ishaka) roky cirhóza Hemodialýza ? Imunosuprese

Epidemiologie virových hepatitid (2001) HBsAg pozitivní v populaci 0,56% Anti-HBc pozitivní v populaci 6% Mezi HD pacienty přibližně stejně Anti-HCV pozitivní v populaci 0,2-0,5% Mezi HD pacienty cca 3-5%

Prevalence HCV u HD pacientů Výrazný pokles v posledních letech V roce HD střediska v Praze více než 30% pacientů v HCV Současnost pod 5% pacientů Zásadní vliv hygienických opatření

Mechanismus přenosu HCV u HD pacientů Není souvislost s počtem transfúzí, jejichž podávání je navíc v době erytropoetinu raritní Je souvislost s počtem invazivních výkonů včetně počtu HD Přenos jen krevní cestou V nemocnicích i vzduchem ale prostřednictvím nástroje

Zabránění přenosu HCV na HD Při otevřené manipulaci s krví se kontaminuje místnost mikrokapkami, které ulpívají na nekrytých nástrojích Zásadní je provádění všech invazivních výkonů a manipulace s krví v oddělených místnostech Provádění HD u pacientů s virovými hepatitidami v oddělených místnostech vedlo k poklesu prevalence pod 5% Odběry biologických tekutin v uzavřených systémech

Reaktivace HBV Ztráta imunitní kontroly HBV infekce, roste replikace viru, naůstá zánět v játrech, může přerůst až v jaterní selhání Ohroženi jsou HBsAg pozitivní pacienti Ohrožení jsou i HBsAg negativní pacienti, kteří hepatitidu B v minulosti prodělali (mají jen anti-HBc protilátky)

Přirozený vývoj chronické HBV infekce Yim HJ, et al. Hepatology. 2006;43:S173-S181. HBeAg+HBeAg-anti-HBe Imunitní clearanceImunotolerance ALT HBV DNA roky Imunitní kontrola (Non-replikativní fáze) HBsAg+ HBsAg- anti- HBs+ Infekce roky roků

HBV reaktivace Imunotolerance Imunitní clearance HBeAg+HBeAg- anti-HBe+ ALT HBV DNA HBeAg+ Imunosuprese Hoofnagle JH. Hepatology. 2009;49(5 suppl):S156-S roků roky

Reaktivace HCV Obvykle mírnější průběh než u HBV Rozvoj akutního selhání jater je raritní Rychlejší vývoj chronické hepatitidy do cirhózy

Jak zabránit reaktivaci HBV nebo HCV infekce po transplantaci ledviny Zabránit přenosu infekce v době léčby hemodialýzou Očkování (jen HBV, omezená účinnost) Hygienická opatření Pravidelně vyšetřovat markery virových hepatitid, zda k přenosu nedošlo HD pacienty, kteří se přesto infikovali léčit protivirovou léčbou

Jak zabránit reaktivaci HBV u ohrožených pacientů K léčbě HBV je k dispozici řada účinných perorálních antivirotik Pacienti HBsAg pozitivní začít dostávat antivirotikum ještě v době HD, aby k transplantaci přišli s negativní virémií Při vzniku rezistence změna za jiné antivirotikum Pacienti anti-HBc pozitivní začnou užívat antivirotikum současně s imunosupresivy

HBV (DNA) HEPATOCYT JÁDRO DNA reverzní transkripce trankripce DNA RNA inhibice nukleosido(ti)dovými analogy

Protivirová léčba k zabránění reaktivace HBV Základem léčby perorální antivirotika Lamivudin od 1998 Tenofovir, entakavir nyní Cílem suprese virové replikace Eliminace nelze dosáhnout Dlouhodobá léčba Doživotní (?) Vynikající tolerance léčby Lze podávat po TX HCV Cílem eradikace viru Omezená doba léčby Nedobrá tolerance léčby Základem interferon alfa Nelze podávat po TX Perspektiva od 2014 Bezinterferonové režimy

Vznik rezistence při pokračující léčbě lamivudinem má být řešen převedením na tenofovir jinak zhoršuje přežití pacientů Rezistentní mutace (n =24) Nemutovaný virus (n=95) Doba léčby (týdny) Znázorněna pokračující léčba lamivudinem při rezistenci Přestože hodnoty HBV DNA v 156. týdnu jsou signifikatně nižší než výchozí hodnoty (p<0.001) je cílem léčby negativní virémie Rezistentní mutace HBV DNA (pg/mL)

Příznový vliv léčby antivirotiky na přežití pacientů s HBV po transplantaci ledviny Mathurin et al., 1999 Ahn et al., 2007 Cosconea et al., 2012 Šperl et al., 2013 Počet pacientů Protivirová léčbažádná Lamivudin Adefovir Lamivudin Adefovir Tenofovir Entekavir Lamivudin Adefovir Tenofovir Entekavir 5-leté přežití (%) leté přežití (%)5564,497,691,9

Léčba HCV Zatím není k dispozici účinné perorální antivirotikum k dlouhodobé léčbě Dostupná léčba HCV je založena na kombinaci pegylovaného interferonu α s ribavirinem (redukovaná dávka u HD) Imunostimulační účinek interferonu α vede k rejekci a ztrátě transplantované ledviny u většiny léčených pacientů

Typy odpovědi na protivirovou terapii Týden HCV RNA (IU/mL) Nullresponse Parciální odpověď SVR Pokles o 2-Log Limit detekce PEG IFN/RBV Relaps

Léčba HCV Léčba musí proběhnout ještě během HD, před zařazením do čekací listiny na transplantaci Pacienti, kteří dosáhnou SVR jsou zbaveni viru (kompletní eliminace). Při imunosupresivní léčbě nedochází k reaktivaci.

Léčba HCV u HD pacientů SVR lze dosáhnout až u 70% pacientů Celosvětově se před transplantací ledviny léčí jen asi 5% HCV infikovaných pacientů Důvodem neléčení jsou nežádoucí účinky a odklad transplantace díky dlouhé léčbě Odmítnutí léčby (nebo její neúspěch) není absolutní kontraindikací první transplantace ledviny, nutno ale počítat s možnými komplikacemi

Závěrem k virových hepatitidám u HD pacientů Nutno důrazně a denně trvat na dodržování hygienických opatření k zabránění přenosu Pacienty, kteří se ale infikovali nutno aktivně vyhledávat (pravidelný screening) Infikované pacienty nutno léčit, zejména kandidáty transplantace ledviny

Příčiny krvácení do GIT u HD pacientů Urémie „per se“ (uremická hemoragická dietéza) jen na počátku HD léčby Medikace (salicyláty, NSAID, warfarin) Heparinizace během HD Souběžná gastrointestinální onemocnění

Zdroje krvácení Hemoragická gastropatie až v 60% endoskopickým nálezem u HD pacientů Angiodysplázie asi jedna pětina krvácení u HD pacientů Esofagitida, duodenitida, vředové léze Syndrom Mallory-Weissův Varixy jícnu, žaludku či portální gastropatie

Diagnostika krvácení Příznaky: meléna, hematemeza, hypotenze, hypovolemický šok Laboratoř: anémie, hyposiderémie Lokální nález: endoskopie Lokalizace nezmámého zdroje: angiografie Obě metody jsou současně i terapeutické

Prevence krvácení Účinná hemodialýza Racionální farmakoterapie Miminalizace léčby NSAID a salicyláty Současná profylaxe PPI (omeprazol), zejména u pacientů s vředovou anamnézou Eradikace helicobacterové infekce není jednoznačně doporučována

Léčba krvácení Endoskopické ošetření zdroje Ošetření zdroje při angiografii Chirurgická léčba PPI (omeprazol) i.v. kontinuálně Terlipressin při varikózním krvácení Eradikace helicobacterové infekce jako prevence recidivy krvácení Omezení heparinizace během HD

Další gastrointestinální komplikace Divertikulitida při divertikulární nemoci Ischemická nekróza střeva Chronická a akutní cholecystitida Ascites (necirhotický)

Chronická a akutní pankreatitida Hyperfosfatémie u HD pacientů, následná hypokalcémie Sekundární a terciární hyperparatyreóza Viscerální (extraoseální) kalcifikace včetně pankreatu Akutní pankreatitida při hyperparatyreóze nebo poléková Významný podíl i etylické etiologie

Sekundární hemosideróza jater Nedostatek erytropoetinu vede nejen k anémii ale i k akumulaci železa v játrech V erytrocytech se akumuluje volný protoporfyrin Časté krevní převody zvyšují zásoby železa Snížení zásob železa v organismu lze dosáhnout krevními ztrátami Léčba desferoxaminem má řadu nežádoucích účinků a je velmi drahá

Sekundární hemosideróza jater Zvýšení jaterních enzymů Porucha proteosyntézy v játrech Ojediněle přechod v cirhózu Laboratorně vysoké Fe, ferritin Jaterní biopsie s depozity železa Odlišení od hereditární hemochromatózy vyšetřením mutace HFE genu

Sekundární hemosideróza jater - léčba Mobilizace železa v játrech lze dosáhnout vysokou dávkou erytropoetinu Venepunkce u HD pacientů obtížné, lze nejvýše ml 1-2x za měsíc Nepodávat železo Nepodávat transfúze

Bulózní dermatózy a porhypria cutanea tarda Bulózní dermatóza znamená vznik puchýřů na kůži vystavené dennímu světlu Častěji neporfyrická, nejspíše fotozentivita způsobená léky (furosemid?) Vyšší koncentrace porfyrinů v plazmě u všech HD pacientů (cca 20x) ale nevyvolává bulózní dermatózu HD ale vede k rychlejší manifestaci dosud latentní porpfyria cutanea tarda (porfyriny v plazmě vyšší více než 100x) Pro dg. porphyria cutanea tarda je rozhodující vyšetření stolice na porfyriny a přítomnost izokoproporfyrinu

Porfyriny v moči (A) a ve stolici (B) u PCT