Poškození fertility a možnosti řešení u hemato-onkologických pacientů Šmardová Lenka Interní hematologická a onkologická klinika Fakultní nemocnice Brno

Úvod léčba nádorových onemocnění zanechává často trvalé následky a představuje mimo jiné vysoké riziko poškození reprodukčních funkcí ztráta reprodukčních schopností může vést u mladého pacienta k dlouhodobým psychickým dopadům a snížit kvalitu jeho života

Vliv onkologické léčby na reprodukci (1) operační (chirurgická) léčba v oblasti pánve a třísel – u mužů – poruchy erekce, ejakulace, snížení plodnosti po odstranění varlat (orchiektomii) – u žen – snížení ovariální rezervy po odstranění vaječníků (ovarektomii) ozařování (radioterapie) –zárodečné buňky jsou vysoce citlivé vůči ionizujícímu záření (poškození DNA), závislost na věku, dávce a místu ozáření – u mužů – dávky v oblasti pánve vyšší než 2 Gy vedou ke sterilitě, nad 20 Gy k hypogonadismu (snížená produkce testosteronu) – u žen do 40 let dávky v oblasti pánve vyšší než 20 Gy vedou ke sterilitě (u žen starších již po dávce 6 Gy)

Vliv onkologické léčby na reprodukci (2) léčba cytostatiky (chemoterapie) –zárodečné buňky jsou vysoce citlivé vůči účinkům cytostatik –přesný mechanismus účinku není zcela objasněn –míra poškození reprodukce závisí na věku pacienta, typu použitého cytostatika (kombinace), dosažení celkové dávky – přehled cytostatik se zvýšeným negativním účinkem na zárodečné buňky : alkylační cytostatika - cyklofosfamid, melfalan, busulfan, karmustin (BCNU), lomustin (CCNU) deriváty platiny - cisplatina vinka-alkaloidy - vinkristin, vinblastin antimetabolity – cytosinarabinosid další - procarbazin

Strategie ochrany reprodukce typ onkologické diagnózy, klinické stadium (prognóza?) plán onkologické léčby (chemo-/radioterapie, dávka a délka léčby?) věk pacienta/ky u žen gynekologická anamnéza (počet dětí, menstruační cyklus?) předchozí onkologická léčba celkový stav pacienta/ky psychická kondice a přání pacienta/ky

Poškození plodnosti po onkologické léčbě u žen předčasné ovariální selhání ~ syndrom předčasné menopauzy –vynechání menses (amonorhea) delší než 6 měsíců u ženy mladší 40 let s vysokou hladinou regulačních pohlavních hormonů (gonadotropinů – folikulostimulační a luteinizační hormon) → neplodnost (sterilita) → menopauzální (klimakterický) syndrom (zvýšené riziko srdečně-cévních onemocnění, osteoporózy, návaly horka, atd.) doživotní užívání hormonální léčby → zvýšené riziko žilních trombóz a karcinomu prsu

Možnosti ochrany reprodukce během onkologické léčby vyšetření, pohovor o možnostech ochrany reprodukce před zahájením onkologické léčby a zvážení některé z metod reprodukční ochrany na pracovišti reprodukční medicíny (gynekologie) před či v průběhu onkologické léčby: – kryokonzervace embryí či vajíček (oocytů) – kryokonzervace tkáně vaječníků – hormonální blokáda funkce vaječníků analogy gonadoliberinu (GnRH) po onkologické léčbě: – program dárcovství vajíček (oocytů) a embryí

Kryokonzervace embryí a vajíček (oocytů) provedení cyklu umělého oplodnění (IVF = in vitro fertilizace) a následně kryokonzervace embryí po jejich kultivaci v podmínkách in vitro podmínkou je dobrý klinický stav pacientky (počáteční klinická stadia) umožňující odsunutí zahájení onkologické léčby o cca 3-4 týdny a podstoupení hormonální stimulace s následným odběrem oocytů pacientka musí mít partnera, který s uvedeným postupem souhlasí (poskytnutí spermií k oplození získaných oocytů)

Kryokonzervace tkáně vaječníků možnost zachování vlastní ovariální tkáně (odběr kůry vaječníku obsahující folikuly) do období remise po onkologické léčbě tkáň je retransplantována přímo do organismu ženy (ortotopicky či heterotopicky) nebo je využita jako zdroj folikulů při jejich IVF nepředstavuje riziko pro odklad zahájení onkologické léčby (odběr laparoskopicky bez předchozí hormonální stimulace) nezajišťuje bohužel dlouhodobou produkci ženských pohlavních hormonů u žen s předčasnou menopauzou (štěp bývá funkční pouze několik měsíců) první porod zdravého dítěte po transplantaci zamražené tkáně vaječníků u 25leté ženy s Hodgkinovým lymfomem v roce 2004 v Belgii

Kryokonzervace ovariální tkáně Laparoskopický odběr ovariální tkáně na GPK Fakultní nemocnice Brno

Hormonální blokáda funkce vaječníků analogy gonadoliberinu (GnRH) na regulaci dozrávání buněk vaječníků se podílejí hormony produkované v mozku (podvěsek mozkový – hypofýza) zablokování produkce hormonů v hypofýze vede k dočasnému uvedení vaječníků do klidového stadia (podobně jako před pubertou) a díky tomu k menšímu nežádoucímu vlivu podávaných cytostatik zajišťuje také spolehlivou ochranu proti nežádoucímu početí v průběhu onkologické léčby

Dárcovství vajíček (oocytů) a embryí program dárcovství oocytů či embryí je určen pro manželské i partnerské páry darované vajíčko je oplozeno spermiemi partnera a vzniklá embrya jsou přenesena do dělohy pacientky resp. je možné využít zamražená a vyšetřená embrya požadavky na dárkyni vajíček: věk let částka poskytovaná na pokrytí nákladů spojených s dárcovstvím: tis. Kč vždy je zachovávána anonymita dárkyně i příjemkyně

Praktický postup vyšetření a pohovor o možnostech ochrany reprodukce laparoskopický odběr a kryokonzervace tkáně vaječníků nebo hormonální stimulace se zamražením embryí či vajíček (oocytů) ± podávání hormonů (analoga gonadoliberinu) onkologická léčba v případě remise a vzniku předčasné menopauzy možnost: 1.kryoembryotransferu rozmražených embryí či oocytů 2.retransplantace rozmražené tkáně vaječníků 3.zařazení do programu dárcovství embryí či oocytů

Historie Centra asistované reprodukce Fakultní nemocnice Brno 1982 – porod prvního dítěte „ze zkumavky“ v České Republice 1992 – zahájen program kryokonzervace embryí (1994 porod prvního dítěte po transferu rozmražených embryí) 1997 – zahájen program dárcovství oocytů a embryí

Poškození plodnosti po onkologické léčbě u mužů následkem onkologické léčby může dojít k trvalému poškození tvorby spermií (sterilita) či tvorby testosteronu někteří onkologičtí pacienti (zejména u Hodgkinova lymfomu) mívají významně porušenou tvorbu spermií již v době diagnózy nebylo nikdy prokázáno zvýšení geneticky podmíněných vrozených vad u potomků onkologicky léčených pacientů, vliv na porodní váhu apod.

Kryokonzervace spermatu odběr, vyšetření a zamražení spermatu před onkologickou léčbou rutinní metoda pro zachování možnosti reprodukce u mužů v období remise je možné zamražené spermie využít k nitroděložní inseminaci nebo umělému oplodnění (IVF) organizace odběru a zpracování vzorku (Centrum asistované reprodukce při GPK Fakultní nemocnice Brno): –podpis informovaného souhlasu a žádosti o odběr, zpracování, zamražení a uložení zárodečných buněk –sérologické vyšetření (HIV, HBsAg, anti HBc, anti HCV, syfilis) –vhodná alespoň 3denní pohlavní abstinence zamražené sperma po léčbě využívá cca 8 % mužů

Možnosti reprodukce muže po onkologické léčbě operativní odběr spermií z tkáně varlete či nadvarlete s následnou injekcí spermie do zralého vajíčka partnerky –MESA = mikroepididymální aspirace spermií –TESA/TESE = testikulární aspirace/extrakce spermií program dárcovství spermatu

Závěr (1) pacienti/ky ve fertilním věku by měli být před zahájením protinádorové léčby informování o riziku poškození reprodukce s přihlédnutím k základní diagnóze (prognóze onemocnění a plánované léčbě) by měl být navrženy možnosti její ochrany k výběru vhodné metody je nezbytně nutný vysvětlující pohovor s pacientem a případně jeho partnerem časně po stanovení onkologické diagnózy, ještě před zahájením léčby u pacientů ve fertilním věku vždy zajistit spolehlivou ochranu proti početí během onkologické léčby

Závěr (2) každá z metod ochrany reprodukčních funkcí má své výhody a limity v některých případech je možné metody kombinovat s cílem zvýšení šance na budoucí fertilitu pacienta komplexní ochrana reprodukčních funkcí vyžaduje úzkou spolupráci onkologické centra s pracovištěm reprodukční medicíny – mezioborová centra ochrany reprodukce (COR) Gynekologicko porodnická klinika a Interní hematologická a onkologická klinika Fakultní nemocnice Brno (

Děkuji za pozornost !