Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Psychotické poruchy: Neurobiologie, přehled Jiří Horáček Psychiatrické centrum Praha 3. LF UK Praha Centrum neuropsychiatrických studií.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Psychotické poruchy: Neurobiologie, přehled Jiří Horáček Psychiatrické centrum Praha 3. LF UK Praha Centrum neuropsychiatrických studií."— Transkript prezentace:

1 Psychotické poruchy: Neurobiologie, přehled Jiří Horáček Psychiatrické centrum Praha 3. LF UK Praha Centrum neuropsychiatrických studií

2 Psychóza - ztráta kontaktu s realitou spojená s halucinacemi nebo bludy nebo (a nejčastěji) halucinacemi i bludy

3 Psychózy Funkční Organické Toxické

4 Psychotické poruchy (ICD 10) F20: schizofrenie F21: schizotypní porucha F22: trvalé duševní poruchy s bludy F23: akutní a přechodné psychotické poruchy F24: indukovaná porucha s bludy F25: schizoafektivní poruchy

5 Schizofrenie: Diagnostická kritéria (ICD 10) A: slyšení, vkládání, odnímání, vysílání myšlenek B: bludy kontrolovanosti, ovlivňování nebo prožitky pasivity C: halucinatorní hlasy D: trvalé bludy v dané kultuře nepatřičné E: přetrvávající halucinace doprovázené prchavými bludy F: zárazy, inkoherence, neologismy G: katatonní projevy (vzrušenost, negativismus, stupor) H: „negativní“ příznaky (apatie, ochuzení řeči, afektu) I: změny v chování (ztráta zájmů, sociální stažení) 1 z A-E či dva z E-I po dobu nejméně měsíce

6 Schizofrenia: course Attack (positive symptoms) Defect (negative symptoms)

7 SCHIZOFRENIE Diagnostické podtypy Paranoidní – 35-40% Hebefrenní – 10% Katatonní – 10% Nediferencovaná – 20% Reziduální – 20%

8 Neurobiologie schizofrenie

9 Kde? Makroskopické nálezy Rozšíření komor (80% studií) – prediktor špatné odpovědi na léčbu Redukce celkového objemu mozku (mozky nemocných jsou o 6% lehčí a o 4% menší nežli u zdravých kontrol) (Lawrie et al., 1998, Bullmore 2000) většina abnormalit mozku u schizofrenie je přítomná již v době nástupu nemoci Strukturální zobrazovací metody: MRI: Redukce objemu ( k r. 2000) –temporálního laloku, vč. hippokampu, amygdaly, g. parahippocampalis: 74% studií –g. temporalis superior: 100% –frontální lalok(PFC, OFC): 59% –parietální lalok: 60% další abnormity: –bazální ganglia: 68% –thalamus: 42% –mozeček: 31% (Shneton, 2001)

10 Our sample Španiel, Hájek, et al. 2002

11 VBM (voxel-based morphometry) 52 = SCH, 44 = Controls: Optimized VBM: 1.5 3T Siemens, MP-RAGE, 1 mm isovoxels, SPM5, modulated, normalized 10 mm, p < FDR (false discovery rate correction) Horáček, Španiel, snížení GM u SCH zvětšení GM u SCH

12 (Fornito, 2009) Metaanalýza- MRI volumetrické změny u schizofrenie většina abnormalit mozku u schizofrenie je přítomná již v době nástupu nemoci

13 Tloušťka a objem šedé hmoty a čas Cortical GM volume  cortical thickness  cortical surface area (gyrification index)+ no-gliosis ! Sporn, 2003 Neurovývoj Neurodegenerace

14 Dvě hlavní skupiny příznaků schizofrenie Pozitivní příznaky: Halucinace Bludy Dezorganizace myšlení a řeči (=formální por. m.) Katatonie Negativní příznaky: Emoční oploštění Alogie (ochuzení řeči) Abluie Sociální stažení

15 Dvě hlavní skupiny příznaků schizofrenie Pozitivní příznaky: Halucinace Bludy Dezorganizace myšlení a řeči (=formální por. m.) Katatonie Negativní příznaky: Emoční oploštění Alogie (ochuzení řeči) Abluie Sociální stažení Nápadnější, ale prognosticky lepší Méně morfologických abnormit Spojeny s dysfunkcí limbického systému Zvýšení dopaminu v mesolimb. dráze Prognosticky výrazně horší (=defekt) Rozšíření komor a další morf. změny Horší odpověď na léčbu AP Spojeny s dysfunkcí PFC Snížení dopaminu v mesokortik. dráze

16 Mikroskopické nálezy Cytorachitektonické odchylky v oblasti entorhinální kůry (Jakob et al., 1986, Arnold et al., 1991, Falkai et al. 2000, Kovalenko et al. 2004) Redukce objemu pyramidálních neuronů v hipokampu a neokortexu (Benes et al., 1991, Arnold et al., 1995, Zaidel et al., 1997, Rajkowska et al., 1998, Pierri et al., 2001, Sweet et al., 2003)

17 Schizophrenia Glantz 2006

18 Proč? Schizofrenie = funkční „konektopatie“ Narušená: Lokální konektivita (nadměrný synaptický pruning → snížená dentridická arborizace→zvýšená neurální densita. Odchylná funkce glutamatergních synapsí) Intrahemisferální k. (frontotemporální rozpojení, patologie WM) Interhemisferální k. (narušená funkční lateralizace) Globální k. daná dyssynchronizací v thalamokortikálních okruzích

19 1) Nadměrná synaptická eliminace  hustota trnů a  dendritů pyramidových buněk PFC (Glantz, 2000, Garey 1998, Lewis, 99, Black, 1999) In vivo 31P MRS:  PME a  PDE (Pettegrew et al., 1991; Stanley et al., 1995; McClure, 1998)  mRNA pro synaptofyzin DLPFC (Karson 99, Glantz, 97, Honer, 99,Lenden, 99)  objemu mozku (Arango,, 99, Mc Carlkey, 99,Pearlson, 99)

20 % prořezaných synapsí Počet detekovaných slov Spontánní halucinování v tichu Processing „externí“ řeči 80% 40% 90% 60% 30% Efekt synaptického prořezání na halucinace Počítačový model (Hoffman a McGlashan, 1997)

21 2) Narušená lateralizace CNS u schizofrenie  19 studií preference HK- vyšší prevalence smíšené preference HK a leváctví u schizofrenie  39 studií anatomické asymetrie - snížená asymetrie planum temporale a Sylviovy fisury  ↓ lateralizaci pro řeč v testu dichotického slyšení (Sommerová 2001)  fMRI:↓ funkční lateralizace při řečovém testu (Sommerová et al., 2001a, Weiss et al., 2004)

22 Asymmetries of anatomical structures in the human brain

23 PRENATÁLNĚ POSTNATÁLNĚ 3) Porucha dozrávání DLPFC se „spící“ poruchou fronto-limbického spojení a dyskonekční teorie MATURAČNÍ PROCESY Weinberger, Lipska, 1995

24 Regionální metabolismus a schizofrenie Dyskonekční hypotéza Hypometabolismus v prefrontálním ctx Hypermetabolismus v mediotemporálním ctx (PET centrum Nemocnice Na Homolce a Psychiatrické centrum Praha) (Ústav nukleární medicíny VFN a 1. LF UK Praha a Psychiatrické centrum Praha).

25 Patologie bílé hmoty u schizofrenie Redukce počtu a funkce oligodnedrocytů potvrzena: Ultrastrukturálně (Uranova et al., 2001) Cytoarchitektonicky (Hof et al., 2003, Uranova et al., 2004) Mikroarray (Hakak et al., 2001) MRI: Snížení objemu bílé hmoty prefontální kůry (Sanfilipo et al., 2000, Buchanan et al., 1998, Sigmundsson et al., 2001, Breier et al., 1992) DTI (Diffusion Tensor Imaging): snížená anisotropie bílé hmoty v obl. PFC, temporoparietální, parietookcipitální oblasti, cingulu (Buchsbaum et al.,1998, Lim et al., 1999, Shihabuddin et al.,2000, Agartz et al., 2001)

26 4) Porucha neurotransmise a neuromodulace glutamát dopamin

27 Glutamatergní hypotéza schizofrenie: NMDA hypotéza- důkazy 1.Hypofunkce NMDA receptorů: důsledkem je abnormální neuronální vývoj, synaptická plasticita a neurodegenerace 2.Antagonisté NMDA receptorů - PCP, ketamin: intoxikace připomínající sch více nežli LSD a tryptaminy 3.Facilitace glycinového místa NMDA receptoru zlepšuje klinický stav nemocných

28 Kinázy, fosfatázy  TF RNA polymeráza RNA Proteiny Glu, glycin Specifické kinázy foforylace Na + Ca ++ Glutamát a neuroplasticita Neuroplasticita: adaptivní změny v průběhu života Krátkodobé změny: depolarizace Dlouhodobé změny: genová exprese a syntéza proteinů CaM kinasa + calcineurin f.- CREB Proteiny remodelace synapsí zesílení oslabení Schizofrenie: snížená flexibilita, kognice, paměť

29 Schizofrenie:  Neurovývojové onemocnění  Defektní konektivita  Snížená synaptické denzita  Redukce synapsí (trnů) a neuropilu  Porucha konektivity fronto-temporální  Snížení konektivty se projeví po pubertě-pruning Maximální chronicita Nástup příznaků Prodromy 40% 50% 60% 70% Redukce synaptické denzity Věk, roky Vážná SCH Norma Střední SCH Mírná SCH

30 Glutamatergní teorie schizofrenie GABA NMDA/Gly B Glut GABA NMDA/Gly B GABA PFC STR Thalamus Glut GABA Glut Psychóza Cortex Glut GABA Non-NMDA VTA/PC-SN GABA NMDA/Gly B DAGlut GABA PFCD2/D3 NACC, STR (Millan, 2005, Konradi 2003 )

31 NMDA L-Ca 2+ kanál Ca 2+ pumpa Glutamát a neurotoxicita mitochondrie Ca 2+ Caspase-3  Cytochrom c DNA fragmentace  membr.pot.  ATP  ROO ˙ AA Např.: Konradi, Hakers, 2003, Schinder, 1996, Choi, 1987, …

32 Schizofrenie: neurovývoj a neurodegenerace Good Psychopathology Poor Age (years) Premorbid Prodroma l Progression Stable Relapsing J. A. Lieberman, Good Psychopathology Poor Age (years) Premorbid Prodroma l Progression Stable Relapsing J. A. Lieberman, 2000

33 Thompson et al., 2001 Neurodegenerativní aspekty schizofrenie

34 Thompson et al., 2001 Neurodegenerativní aspekty schizofrenie

35 Role monoaminů v neuromodulaci Modulace korového zpracování informací (Glu a GABA) Ovlivnění poměru: Signál/šum Dopamin Serotonin Noradrenalin

36 Key DA Pathways (a) The nigrostriatal pathway. (b) The mesolimbic pathway. (c) The mesocortical pathway (dorsolateral prefrontal cortex & ventromedial cortex). (d) The tuberoinfundibular pathway. (e) The thalamic DA pathway

37 Role dopaminu ve zpracování informací (signál/šum) Hypodopaminergní stav PFC Hyperdopaminergní stav Nc.Acc. Cíl terapie: zvýšitDsnížit D (Spitzer, 1995)

38 Drugs That May Induce Psychosis Amphetamines Marijuana Hallucinogens Cocaine NMDA antagonists

39 Genetické vlivy a schizofrenie Riziko výskytu schizofrenie v populaci: 1% Riziko výskytu u pokrevních příbuzných 10% Riziko výskytu u jednovaječných dvojčat 50%

40 Jaké geny? Genetické vazebné studie Asociační studie

41 Jaké geny? A/ synaptická struktura a funkce: dysbindin (DTNBP1), neuregulin 1 (NRG 1) B/ glutamátergní (Glu) neurotransmise: oxidáza D-animokyselin (DAAO) a aktivátor DAAO (G72), metabotropní glutamátergní receptor 3 (GRM3) C/ monoaminergní a cholinergní transmise: D2, D3, 5-HT2A, COMT, transportér pro serotonin (SERT) a regulátor G-proteinové signalizace 4 (RGS4), α-7 N ACHE rec. D/ vývoj mozku: brain derived neurotrophic factor (BDNF), myelin-associated glycoprotein (MAG), Forkhead box P2 (FOXP2) a gen lateralizace LMO4. Horáček, 2006

42 Endofenotyp V populaci úzce spojen s vlastním onemocněním Má dědičných charakter Je přítomen, i když nejsou manifestní projevy nemoci V rámci rodin agreguje s vlastním onemocněním Je přítomen i u nepostižených členů rodiny (Gottesman, 2003)

43 Model povodí v patofyziologii schziofrenie Gen: COMT Gen: DISC1 Dopamin v PFC Endofenotyp I: pracovní paměť Endofenotyp II: ? Endofenotyp III: ? Endofenotyp IV: ? Fenotyp schizofrenie Vliv prostředí

44 Interakce genů a prostředí

45 Gene-environment interaction model genetic vulnerability + inf.   morphological damage   risk of SCH Další rizikové faktory prostředí: Infekce (pre- nebo postnatální) Rodinná konstelace a komunikační vzorce Drogy Porodní komplikace

46 Příběh chřipkové epidemie pandemie A2 influenzy 1988 Finsko (oblast Uusimaa): nárůst výskytu u dětí, které ve 2. trimestru byly vystaveny pandemii (Mednick 1988) 88% nárůst schizofrenie v UK u dětí narozených v 5. měsíci po vrcholu pandemie (O’Callaghan, 1991)

47 Infekce a schizofrenie Interakce genů a prostředí NemocOR (RR)„Attributabe proportion“ Influenza3,014% IgG T.gondii2,613% Perikonc.inf.p.c.* 5,06% *endometritis, cervicitis, pánevní záněty, HSV 2 (OR=3), vaginitis, syphilis, condylomata, gonorrhea…. (Brown, 2010)

48 Role cytokinů v patofyziologii Infekční aktivace cytokinů Porucha neurovývoje Neurodegenerace Migrace monocytů Aktivace mikroglie IL-1  Trvalá nadprodukce IL-1 , TNF a IL-6 (Bilbo a Schwarz, 2009)

49 The regional gray matter volume reduction in schizophrenia for the whole sample, T. gondii positive and T. gondii negative subjects. Significant results (p ≤ 0.05, FWE, cluster  50 voxels) are displayed on study specific 3D template and mean image slices. Legend: L or R, left or right hemisphere; sch or con, schizophrenia or control subjects, the bar in the lower left corner represents T value for slices. SCH sample: GM TG+ < TG– : bilat. caudate, median cingulate, thalamus and occipital cortex and left cerebellum. GM TG+ > TG– : 0 Controls: GM TG+ < TG– : 0 GM TG+ > TG– : 0 Horacek et al., WJBP, 2011 in press (doi: / )

50 Úvod k terapii

51 Interakce 5-HT, D a Glu Substantia Nigra A9 Ventrální tegmentum A10 STRIATUM Limbický systém PFC — 5-HT — D — Glu — GABA Mediální Raphe Dorzální Raphe Ereshfski, 1999

52 Interakce serotonin a dopamin Inhibiční 5-HT2 rec. Dop. 5-HT Dop. VTA PFC

53 Interakce serotonin a dopamin Inhibiční 5-HT2 rec. Dop. 5-HT Dop. VTA PFC SDA (Kuroki a kol., 1999)

54 Role dopaminu ve zpracování informací (signál/šum) Hypodopaminergní stav PFC Hyperdopaminergní stav Nc.Acc. Cíl terapie: zvýšitDsnížit D (Spitzer, 1995)

55 Role dopaminu ve zpracování informací (signál/šum) Normodopaminergní stav PFC Normodopaminergní stav Nc.Acc. (Spitzer, 1995) Efekt léčby by nahradil vývojovou dyskonekci PFC - limb. systém

56 Dopamin D 2 inhib PKA P P D2 antagonisté Glutamát a dopamin D 2 rec. – inhibice NMDA R D2 antagonisté- agonizace NMDA (Cepeda 2001, Koga, 2000) Glu ve VT A zvyšuje výdej dopaminu (Meltzer, 1997) Na + Ca 2+ Neuroplasticita Neurotoxicita

57 D2 pozitivní příznaky, EPS, PRL M1 – kognice,paměť… 5-HT2A negativní příznaky, EPS 5-HT1A deprese a anxieta, negativní příznaky, EPS H1 sedace, hmotnost  1 hypotenze, sex. dysfunkce pozitivní efekt negativní efekt

58 Obsazení D 2 receptorů haloperidolem 11 C-Racloprid PET Scan Současný MRI Scan Před Léčbou Haloperidol 2 mg/d (74% okup.) 11 C-Racloprid PET Scan

59 Okupance 5-HT2 a D2 receptorů (Farde 1995)


Stáhnout ppt "Psychotické poruchy: Neurobiologie, přehled Jiří Horáček Psychiatrické centrum Praha 3. LF UK Praha Centrum neuropsychiatrických studií."

Podobné prezentace


Reklamy Google