Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

1 Faktory ovlivňující účinky toxických látek (TL).

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "1 Faktory ovlivňující účinky toxických látek (TL)."— Transkript prezentace:

1 1 Faktory ovlivňující účinky toxických látek (TL)

2 2 Faktory ovlivňující účinek TL Faktory se vztahem k toxické látce fyzikální a chemické vlastnosti TL současně podávaná potrava Faktory se vztahem k toxické látce i k organizmu dávka kombinace TL opakované podání faktory podmiňující pozdní účinky Faktory se vztahem k organizmu věk, pohlaví hmotnost, tělesná konstituce cirkadiální rytmy patologické stavy organismu

3 3 –látky rozpustné v tucích - snadno pronikají pokožkou sliznicemi, snadno se kumulují ve tkáních, často bývají neurotoxické –látky rozpustné ve vodě - při vstupu zažívacím traktem snadněji zvyšují svoji koncentraci v tělních tekutinách –těkavé látky - rychle zvyšují svou koncentraci v ovzduší, snadný a rychlý prostup do organismu přez respirační trakt –aerosoly - průnik do organismu závislý na velikosti částic –vliv pH na disociaci slabých elektrolytů - disociovaná forma slabého elektrolytu (iont) obvykle hůře prostupuje přes biomembrány než forma nedisociovaná Fyzikální faktory ovlivňující účinek TL

4 4 Chemické vlastnosti ovlivňující účinek TL látky rozpustné v tucích s b.v °C - vyvolávají při inhalaci vysokých koncentrací narkózu, při delší expozici nižším koncentracím stav podobný chronickému alkoholizmu org. kyseliny, aldehydy a fenoly o malé molekulové hmotnosti - zpravidla lokálně dráždí aromatické uhlovodíky s větším počtem kondenzovaných jader než dvě - zpravidla mívají karcinogenní účinky aromatické aminy a nitrosloučeniny se dvěma a více benzenovými jádry - zpravidla mívají karcinogenní účinky

5 5 alkylační činidla a jejich prekurzory - zpravidla karcinogenní, poškozují krvetvorbu, kontaktně poškozují pokožku a sliznice sloučeniny a metabolity tvořící nedisociované komplexy s Cu a Fe - zpravidla blokují tkáňové dýchání jednoduché aromatické aminy a nitrosloučeniny - zpravidla vyvolávají cyanózu a methemoglobinemii estery kyseliny dusité a dusičné -snižují krevní tlak a rovněž mohou vyvolat cyanózu a methemoglobinemii organické sloučeniny odvozené od kyselin fosforu - inhibují cholinesterázu, čímž vyvolávají těžké nervové příznaky těžké kovy a organokovové sloučeniny - zpravidla poškozují játra a ledviny a působí neurotoxicky Chemické vlastnosti ovlivňující účinek TL

6 6 přístup využívající moderní statistické přístupy a databázové systémy k odhadu účinku toxické látky na základě její chemické struktury QSAR - quantitative structure - activity relationship využívá se například i při plánování výroby nových látek kromě toxikologie velký význam ve farmakologii přístup snižující nutnost provádění nových experimentů na živých organismech časopis „QSAR  Combinatorial science“ - Wiley Interscience

7 7 Toxikokinetické interakce Vliv potravy na účinek TL zpomalení absorpce ovlivnění biologické dostupnosti TL –změna pH trávících šťáv –tvorba nevstřebatelných komplexů –adsorpce TL na částicích potravy –kompetice o transportní mechanismy –zpomalení vyprazdňování žaludku (tuky) –ovlivnění biotransformačních pochodů –ovlivnění pH moči Toxikodynamické interakce ????????

8 8 Jed “Všechny látky jsou jedy, nic není nejedovaté. Pouze dávka způsobuje, že látka přestává být jedem.” Paracelsus (16.století n.l.) Toxický účinek porucha homeostáze organismu způsobená toxickou látkou (jedem?) podmínkou je dostatečně dlouhé setrvání dostatečně vysoké koncentrace TL v místě účinku Toxický účinek se projeví pokud –absorpce > metabolická degradace a/nebo eliminace –chemická látka způsobuje ireversibilní změny organismu (neexistuje opravný mechanismus) –rychlost negativních změn je větší než rychlost jejich oprav Místo a způsob expozice kůže, GI, respirační trakt injekce Dávka (mg/kg) s,l,g g, % Forma Absorpce Distribuce na TS Reabsorpce Metabolická aktivace Presystémová eliminace Exkrece Distribuce z TS Metabolická inaktivace Transport Místo účinku Cílová molekula protein, lipid, DNA,... Porucha homeostázy Účinek (smrt, změna v produkci enzymů, změna růstu,... Toxická látka Aktivní metabolit podle Klaassen a Watkins (2003)

9 9 Toxický účinek negativní změna ve fungování biologického systému –na úrovni molekulární, buněčné nebo orgánové či na úrovni organismu –symptomy lokální účinek  systémový účinek reverzibilní účinek  ireverzibilní účinek okamžitý účinek  opožděný účinek stupňovitý účinek (z hlediska úrovně určitého faktoru - např. koncentrace neurotransmiteru)  kvantální účinek (odezva „všechno nebo nic“) letální účinek  neletální účinek

10 10 Dávka množství TL vstupující do organismu obvykle se udává v mg/kg (hmotnost toxické látky) / (hmotnost organismu) někdy pouze jako hmotnost podané látky v mg Expozice charakterizována frekvencí a dobou dávkování Akutní < 24hod obvykle 1 dávka Subakutní1 měsícopakované podání Subchronická1-3 měsíce opakované podání (< 10% života org.) Chronická> 3 měsíceopakované podání (> 10% života org.) Akutní účinek toxické látkyChronický účinek toxické látky

11 11 Podmínky umožňující vyčíslit vztah dávka - účinek 1. Existuje vztah mezi reakcí organismu a podanou látkou 2. Velikost odpovědi je úměrná dávce –existuje specifické vazebné místo (receptor) s kterým tox. látka reaguje za vzniku specifické odezvy –míra odezvy je úměrná koncentraci tox. látky v receptorovém místě –koncentrace tox. látky v receptorovém místě je úměrná dávce 3. Existují metody měření dávky i účinku

12 12 Biomarkery markery v biologických systémech s dostatečně dlouhou dobou života, které umožňují lokalizovat kde v systému došlo ke změně a umožňují tuto změnu kvantifikovat biomarkery na různých úrovních organizace biol. systémů –molekulární  buněčné  tkáňové  individuální kategorizace biomarkerů podle funkce –biomarkery dávky (expozice) - toxická látka nebo její metabolit, případně látka vznikající po interakci tox. látky s receptorem –biomarkery účinku (efektu) - měřitelná změna v biochemii, fyziologii či chování organismu vznikající v důsledku expozice tox. látce –biomarkery citlivosti - indikátor vrozené nebo získané schopnosti organismu reagovat určitým způsobem na expozici toxické látce Molekula (např. DNA) Enzym (např. CYP 450) Organela (např. mitochondrie) Buňka Tkáň Orgán Jedinec Populace Vzrůstá citlivost biomarkerů Vzrůstá množství a rozmanitost biomarkerů v reakci na daný podnět Klesá možnost jednoduché intervence v reakci na projevy toxicity Historicky nejstarší biomarkery Vzrůstá účinnost pochopení komplexních dějů

13 13 Křivky dávka účinek popisují vztah mezi zvyšující se dávkou TL a odezvou organismu (individuální KDÚ) či organismů (populační KDÚ) mohou mít podobu aditivní (+ kolik) či kumulativní závislosti (celkem kolik) Přecitlivělí jedinci Normální jedinci Odolní jedinci

14 14 Parametry odvozené z KDÚ práh účinku –teoretická dávka při níž dojde k nástupu sledovaného toxického účinku (např. úmrtí první myši), nachází se mezi hodnotami NOAEL a LOAEL –podprahové dávky nezpůsobují daný toxický účinek LOAEL (Lowest Observed Adverse Efect Level) –nejnižší experimentální dávka při níž pozorujeme sledovaný toxický účinek, na KDÚ je y > 0 NOAEL (No Observed Adverse Efect Level) –nejvyšší experimentální dávka, při níž stále ještě nepozorujeme sledovaný toxický účinek, na KDÚ je y = 0 –např. pro genotoxické karcinogeny a mutageny nemá KDÚ práh účinku, neexistuje tedy „bezpečná“ dávka Dávka Účinek žádný účinek rostoucí účinekmaximální účinek Práh účinku Dávka Účinek žádný účinek rostoucí účinekmaximální účinek Práh účinku genotoxický karcinogen mutagen Dávka Účinek žádný účinek rostoucí účinekmaximální účinek Práh účinku NOAEL LOAEL

15 15 Parametry odvozené z KDÚ referenční dávka (RfD) –denní dávka dané látky, kterou je možno celoživotně přijímat bez následků na zdraví RfD = NOAEL/( UF  MF) –vypočteno pro nejzávažnější účinek a nejcitlivější jedince –udává se v (mg/kg)/den –zavedeno EPA, dostupné na adrese –pouze pro látky (účinky) s prahem směrnicový faktor(SF) –denní příjem látky zvyšující pravděpodobnost onemocnění o 1% –např. pro karcinogeny a genotoxické mutageny RfD - Kadmium (Cd) RfD - Benzen SF - Benzen

16 16 Parametry odvozené z KDÚ Pro srovnání toxicity různých látek (vzorků) se užívají parametry odvozené pro 50 % efekt, neboť jsou zatíženy nejmenší chybou LD 50 –dávka (mg/kg) po jejímž podání zemře 50 % pokusných objektů –strychnin LD 50 (orálně, potkan) = 2,35 mg/kg –např. databáze HSDB na TOXNET –http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/htmlgen?HSDB LC 50 –koncentrace látky ve vzduchu (ppm, %, mg/m 3 ) po jejíž expozici trvající vymezenou dobu (obvykle 4h) zemře 50 % pokusných objektů –NH 3 LC 50 (inhalačně, 2 h, myš) = 3,310 mg/m 3 ED 50 –efektivní dávka - u 50 % objektů vyvolá požadovaný terapeutický účinek TD 50 –toxická dávka - u 50 % objektů vyvolá nežádoucí toxický účinek Dávka Účinek (% úmrtí) žádný účinek rostoucí účinekmaximální účinek LD LD 99 Dávka Účinek (%) TD LD 50 ED 50 spánekbezvědomí smrt Dávka Účinek (% úmrtí) LD LD 50 látka 2látka 1 práh LD 50 (potkan, p.o.) LD L0 (člověk, p.o.) Ethanol mg/kg mg/kg Methanol mg/kg 428 mg/kg NaCl mg/kg mg/kg Acylpirin mg/kg mg/kg THC 666 mg/kg - Kofein 192 mg/kg 192 mg/kg Kokain 99 mg/kg mg/kg Nikotin 60 mg/kg 60 mg KCN 10 mg/kg mg Strychnin 2,35 mg/kg mg Nikotin 1,0 mg/kg TCDD 0,1 mg/kg Botulin 0,0001 mg/kg Terapeutická šíře TS TS = LD 50 - ED 50 Terapeutický index TI TI = LD 50 /ED 50 Hranice bezpečnosti MS MS = LD 1 / ED 99

17 17 Vztah dávka - účinek 3) Porovnání toxicity dvou látek Účinnost (potency) - čím je celkové množství látky potřebné k dosažení daného efektu menší, tím větší je účinnost Pokles průměrného krevního tlaku (%) Látka A Látka B Dávka (mg) Větší účinnost Větší maximální účinek

18 18 Interakce mezi TL chemické reakce mezi jednotlivými tox. látkami změny v absorpci, distribuci a exkreci soutěž o receptory

19 19 Aditivní účinek alkohol + sedativa  tlumivý účinek na CNS  organofosfáty - účinek různých organofosfátů na CNS bývá aditivní halogenované insekticidy + halogenovaná org. rozpouštědla –závislost na místě účinku - aditivní efekt z hlediska hepatotoxicity a antagonistický z hlediska neurotoxicity + =

20 20 Antagonistický účinek a) fyziologický antagonismus –vasodilatanty + vasopresory b) chemický antagonismus –kovy + chelatační činidla c) dispoziční antagonismus –toxická látka + absorpční uhlí d) receptorový antagonismus –CO + O 2 Potenciace potenciace hepatotoxického účinku CCl 4 isopropanolem warfarin - kompetice na albuminu

21 21 Synergický účinek kuřáci mají 10 - krát větší riziko onemocnění rakovinou plic než nekuřáci při obrábění azbestu vzrůstá riziko onemocnění rakovinou plic 5 - krát větší kuřáci obrábějící azbest mají riziko onemocnění rakovinou plic 53 - krát větší než zbytek populace

22 22 Opakované podání látky 1) Zesílení toxického účinku kumulace toxické látky v těle - druhá dávka je absorbována dříve, než je první dávka úplně vyloučena kumulace poškození - organismus se nestihne plně regenerovat po podání jedné dávky předtím, než je vystaven dávce druhé 2) Zeslabení toxického účinku vznik tolerance (návyku) –mechanismy toxikokinetické –mechanismy toxikodynamické

23 23 Vznik tolerance adaptace organismu na určitou látku, k dosažení určitého účinku je třeba zvýšit dávku 1) mechanismus toxikokinetický - změny v rychlosti, míře a kvalitě absorpce, distribuce, biotransformace a exkrece –As 2 O 3 se při opakované expozici méně vstřebává –barbituráty indukují enzymy vlastní biotransformace –Cd indukuje tvorbu metalothioneninu 2) mechanismus toxikodynamický - změna účinnosti dané látky –změna počtu a funkce receptorů –změna v produkci a exocytóze neurotransmiterů morfin, nitroglycerin apod.

24 24 Inhibitory biotransformačních enzymů E + S ES E + P k1k1 k -1 k2k2 kompetitivní reversibilní inhibice EIEI E + S ES E + P +I+I +I+I EISEIS nekompetitivní reversibilní inhibice substrátová kompetice E + S 1 ES E + P 1 +S2+S2 ES 2 E + P 2 E + S ES E + P +I+I EISEIS +I+I kombinovaná inhibice

25 25 Induktory biotransformačních enzymů k1k1 k2k2 CYP450 CYP450 3A4,5,7, 2B6 CYP450 1A2 CYP450 2E1 CH 3 CH 2 OH

26 26 Lék nebo Toxikant biotransformovaný Lék nebo Toxikant aktivní neaktivní aktivní neaktivní více účinný TOXICKÝ méně účinný

27 27 Věk a účinek TL Děti nižší hmotnost snížená vazba TL na plazmatické proteiny nevyvinutý enzymatický systém pro biotransformaci TL nevyvinutá hematoencefalická bariéra snížená exkrece ledvinami růst zubů a kostí - poškození antibiotiky Senioři snížená vazba TL na plazmatické proteiny snížená mobilita střev, snížená absorpce v GIT snížená účinnost biotransformace snížená exkrece ledvinami

28 28 Další faktory Pohlaví ženy citlivější z důvodu nižší hmotnosti, menstruace - látky dráždící CNS a zvyšující prokrvení pánevních orgánů, gravidita - poškození plodu Patologický stav organismu postižení ledvin - snížené vylučování látek postižení jater - změny v rychlosti a účinnosti biotransformace, Hmotnost dávka - mg/kg kumulace látek v tucích srdeční činnost Genetický polymorfismus geneticky determinované odchylky ve struktuře biotransformačních enzymů

29 29 Další faktory Cesty vstupu xenobiotika do organismu enterální aplikace (přez zažívací trakt) - toxický účinek může být zvýšen dobrou rozpustností látek v žaludečních šťávách a obsahu žaludku (některé škodliviny mohou být v žaludku výrazně pozměněny), toxická látka prochází játry (v játrech může být detoxikována, pozměněna, může se ukládat) parenterální aplikace (mimo zažívací trakt) - toxická látka se dostává do velkého krevního oběhu mimo detoxikační bariéru jater

30 30


Stáhnout ppt "1 Faktory ovlivňující účinky toxických látek (TL)."

Podobné prezentace


Reklamy Google