Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Chronické hepatitidy u dětí - přehled Vladimír Volf Klinika dětí a dorostu 3. LF UK a FNKV Praha tel. 267162560 e.mail:

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Chronické hepatitidy u dětí - přehled Vladimír Volf Klinika dětí a dorostu 3. LF UK a FNKV Praha tel. 267162560 e.mail:"— Transkript prezentace:

1 Chronické hepatitidy u dětí - přehled Vladimír Volf Klinika dětí a dorostu 3. LF UK a FNKV Praha tel e.mail:

2 Chronická hepatitida. pokračující zánět jater - nedojde k restituci jaterního parenchymu v časovém období (6-12 měsíců ). chronická perzistující hepatitida (CPH). chronická aktivní hepatitida (CAH). virová hepatitida. autoimunitní hepatitida. poléková hepatitida (ATB, INH, cytostatika )

3 Chronická hepatitida. granulomatozní hepatitida. nespecifická reaktivní hepatitida (IBD). ostatní chronická jaterní onemocnění - deficit alfa-l- antitrypsinu, Wilsonova choroba, cystická fibroza, metabolické onemocnění. hepatopatie u kojených dětí

4 Chronická hepatitida C - celosvětový zdravotnický problém. HCV infikováno 175 mil. obyvatel. vysoký výskyt v USA - 4 mil. obyvatel tisíc úmrtí ročně (USA). hlavní příčina chronických onemocnění jater ( cirhóza, karcinom ). v České republice není cílený registr. počet infikovaných jedinců roste exponenciálně. v závislosti na parenterální aplikaci drog

5 Virus hepatitidy C (HCV) je RNA virus - tvořený asi 9500 nukleotidy. celý genom HCV je tvořen větším počtem genů, které mají různé funkce. genom HCV je nestabilní - vznik intragenomických mutací - různé virové kmeny. nutné vždy stanovit genotyp. průběh onemocnění HCV je přímo závislý na genotypu viru

6 Prevalence HBV je v ČR 0,3% v ČR hlášeno ročně 500 nových případů HBV do chronicity přechází 5 – 10 % HBV nepatří mezi běžné indikace jaterní transplantace léčba jednoznačně zvyšuje kvalitu života „cost effective“ – při splnění standardních postupů je terapie levnější než péče o pokročilá jaterní onemocnění se všemi komplikacemi

7

8

9 . odhad - u IUD HCV infekce v ČR infikovaných. ve zbývající populaci asi infikovaných. v přepočtu 1 HCV infikovaný jedinec na obyvatel. většina dlouhou dobu nediagnostikována - asymptomatický nebo mírný klinický nespecifický průběh ( časná fáze HCV ). u více jak 2/3 infikovaných ireverzibilní změny jaterního parenchymu

10 . přirozený průběh neléčené HCV - zrádný a nepříznivý. bez ohledu na klinický průběh – prakticky vždy progrese z akutního stadia do chronického. u jedinců s nepříznivým genotypem 1 - průběh rychlý a riziko cirhózy a karcinomu zvýšené. intenzivní, aktivní vyhledávání nemocných s rizikovými faktory

11 Rizikové faktory a rutinní testování : 1. i.v. aplikace drog 2. sexuální promiskuita, rizikové sexuální chování 3. krevní převody 4. vertikální přenos z matky na plod. až 90% nově diagnostikovaných HCV v přímé souvislosti s rizikovými faktory

12 Riziko růstu chronických komplikací (CDC):. jaterní dekompenzace o 279 %. jaterní cirhóza o 61 %. hepatocelulární karcinom o 68 %. indikace k transplantaci jater o 528 %. úmrtí o 223 %

13 Rozdílný pohled na management hepatitid B a C. klinicky vyznačené symptomy nemusejí korelovat se stupněm jaterního postižení. dlouhé časové období mezi přenosem infekce a rozvojem chronického jaterního postižení s komplikacemi ( let). využití histologických, biochemických a virologických markerů v diagnostice a zhodnocení před a po terapii

14 Hladina aminotransferáz. diagnostický marker. marker hodnotící úspěšnost terapie. hladina aminotransferáz před léčbou nemá velký prognostický význam - často horší odpověď u pacientů s normálními hodnotami JT

15 Jaterní biopsie. nutné stanovení grading ( zánětlivá aktivita) a stading ( stupeň fibrózy ). mírná forma ( bez fibrotických změn ) - nízké riziko rozvoje jaterní cirhózy do 20 let. těžká forma ( fibrotické změny ) - rozvoj jaterní cirhózy do 10 let. hodnocení podle Knodella nebo Ishaka

16 Chronická HBV

17 Chronická HCV

18 Hepatocelulární Ca

19 Virologie ( PCR ). stanovení přítomnosti a hladiny viru. stanovení genotypu. monitorování během léčby. nepřímá závislost mezi hladinou viru a jaterní biopsií. hladina viru má zpočátku vyšší výpovědní hodnotu než JT

20 testy k průkazu protilátek v séru: primární screening – Elisa – průkaz anti HCV- nevýhoda- a/ pozitivní až za 7-8 týdnů od primární infekce b/ nízká citlivost u imunosuprimovaných jedinců rekombinantní imunoblot ( RIBA ) – protilátky proti individuálním HCV antigenům – vyšší specifita

21 přímý kvalitativní průkaz HCV RNA přímý kvalitativní průkaz HBV DNA kombinace jednotlivých metod a interpretace výsledků

22

23 Chronická HBV HbsAg pozitivní pacienti s perzistující aktivní virovou replikací ( HBV DNA v séru více jak 10 5 kopií / ml ) HbsAg pozitivní pacienti s trvalým nebo dočasným útlumem replikace viru: a/ koinfekce s virem hepatitidy D, HBV pod 10 3 kopií / ml b/ koinfekce s virem hepatitidy C ( většinou vysoká HCV RNA a nízká HBV DNA )

24 Chronická HBV c/ inaktivní nosiči HBsAg. HBV DNA v rozmezí 10 3 – 10 5 kopií / ml d/ pacienti, u kterých se střídají fáze aktivní replikace a klidu – hlavně HBeAg-minus mutantní virus Okultní HBV infekce – nelze prokázat HBsAg v séru, lze prokázat protilátky proti HBV ( anti HBc nebo anti HBs )

25 Infekce HBeAg-minus mutantním virem velmi častá ve Středomoří a v Asii v ČR výskyt asi v 10% v důsledku mutace v precore oblasti genomu HBV – netvoří se HBeAg – ale virus se aktivně replikuje typické je střídání fází aktivní replikace a klidu

26 Cíl terapie suprimovat replikaci viru než dojde k ireverzibilnímu postižení jater iniciálním cílem je sérokonverze HBeAg/anti HBe a negativizace HBV DNA nebo HCV RNA a indukce remise jaterní choroby konečným cílem je úplná eliminace viru a s tím spojená zábrana přechodu do cirhózy nebo hepatocelulárního karcinomu

27 Biologická aktivita interferonů. IFN jsou sekreční bílkoviny - součást imunitního systému. tvořeny lymfocyty, fibroblasty, neutrofily, makrofágy a epiteliálními buňkami. podnětem přítomnost cizorodé nukleové kyseliny( virová infekce ), buňky ( nádory ) nebo antigenní molekuly (mikrobiální antigen)

28 Biologická aktivita interferonů. mechanismus účinku - navázáním INF na receptorové molekuly - kaskáda nitrobuněčných pochodů - ovlivnění aktivity genů a biologické funkce buněk a tkání. účinky protivirové, imunomodulační, antiproliferační a cytotoxické. přímý inhibiční vliv INF na tvorbu DNA a virových proteinů

29 Léčba. v posledních letech kombinovaná terapie ( centrálně registrována od roku 1999 ) jak u naivních tak u relabujících pacientů. nové technologické postupy - modifikace molekuly rekombinantního interferonu alfa připojením polyetylenglykolu ( PEG ). vytvořena nová molekula - odlišné farmakokinetické parametry a vyšší protivirová aktivita

30 Léčba Příznivá odpověď na kombinovanou terapii:. HCV genotyp ( 2,3 lépe než 1 ). virová zátěž - menší než 10 na 2 kopií/ml. věk pod 40 let. ženy

31 Pegylovaný interferon:Nový standard interferonové léčby. konjugát interferonu alfa 2b a polyetylenglykolu (PEG) - mol. hm. 12kDa (pegintron)-40kDa(pegasys). pegylací molekuly interferonu - a/ zpomalení clearence b/ prodloužení plazmatického poločasu ze 4 hod na 40 hod. c/ změna farmakodynamického profilu ( aplikace 1 x týdně )

32 . pegylace je standardní metoda ke zpomalení clearence účinné látky a snížení imunogenicity proteinových molekul. neznamená zvýšené riziko nežádoucích účinků. nemění sekundární ani terciární strukturu molekuly interferonu alfa - 2b. peg. interferon je rychle rozpustný, čirý, bezbarvý roztok

33 . spektrum, frekvence a závažnost nežádoucích účinků u Pegintronu je podobná jako u Intronu A. nejčastější je flu - like syndrom. nejvýraznější při zahájení léčby. přímá závislost na koncentraci dávky. častější lokální zánětlivé reakce v místě podání u Pegintronu

34 Dávkování. 0,5 - 1,5 ug/kg 1 x týdně s.c. alespoň 24 týdnů. při negativitě HCV RNA do 48 týdnů. redukce dávky - v případě výrazných nežádoucích účinků - snížit dávku o 50%. při přetrvávání nežádoucích účinků - vysadit

35 Ribavirin. syntetický purinový nukleosid - strukturálně podobný quanosinu. aktivní in vitro i in vivo proti širokému spektru DNA i RNA virů. intracelulární proces inhibice replikace viru. velmi dobře tolerován, potencionálně teratogenní

36 Ribavirin. komplikace - reverzibilní hemolytická anemie. účinný pouze při kombinované terapii. dávkování mg / den p.o.. nemění farmakokinetické parametry Pegintronu

37

38 Lamivudin. nukleosidový analog - nitrobuněčně se biotransformuje na lamivudin trifosfát. ukončuje syntézu řetězce viru hepatitidy B. velmi dobře se vstřebává ze střevní sliznice. v kombinaci se zidovudinem v léčbě HIV. nežádoucí účinky - bolesti hlavy, břicha, kašel, malátnost

39 Adefovir dipivoxil dostupný pouze v USA v rámci studií doporučená dávka – 10 mg 1 x denně účinný i u pacientů HBeAg negativní mutanty zatím nebyl prokázán vznik rezistence ani při dlouhodobém podávání doba léčby nebyla jednoznačně stanovena

40 Interleukin 12. cytokin s protinádorovou a imunomodulační účinností. produkován aktivovanými T lymfocyty. zvyšuje hladinu NK buněk, efektorových T lymfocytů - cytotoxické a cytolytické účinky. vedlejší účinky - zvýšená propustnost kapilár, hypotenze, horečka, nefrotoxicita

41 Gancyclovir. syntetický analog nukleosidu quaninu s tlumivým účinkem na herpetické viry. po průniku do buňky enzymaticky přeměněn na trifosfát - zastaví tvorbu DNA. vedlejší účinky- neutropenie, trombocytopenie, exantémy, bolesti hlavy, křeče, psychické poruchy

42 Hodnocení úspěšnosti léčby. kompletní odpověď: normalizace JT, negativní PCR, zlepšení histologického nálezu. částečná odpověď: snížení JT o více jak 50 % proti výchozí hodnotě, ostatní parametry beze změny

43 Hodnocení úspěšnosti léčby. žádná odpověď: snížení JT o méně jak 50 % proti výchozí hodnotě, ostatní parametry beze změny. progrese: vzestup JT včetně zhoršení ostatních parametrů

44 Hodnocení úspěšnosti léčby. biochemická odpověď až ve 33 % ne zcela odpovídá odpovědi virologické. úspěšnost léčby je rozhodující do 3. měsíce. nelze vždy brát za jediný cíl eradikaci viru. důležité je i zpomalení progrese onemocnění vzhledem k chronickým komplikacím

45 Finanční rozpočet léčby. l amp. Intron A Kč - týdně 3 x t.j Kč - 48 týdnů terapie Kč. l amp. pegylovaného interferonu Kč - 48 týdnů terapie Kč. l balení Ribavirinu Kč/ l měsíc - t.j Kč. kombinace Intron A + Ribavirin Kč. kombinace Pegintron + Ribavirin Kč

46 Autoimunitní hepatitida. chronický zánět jater neznámé etiologie s typickými imunními a autoimunními fenomény. výrazná tendence ke vzniku jaterní cirhózy. většinou postiženy mladé ženy. může být i u straších pacientů - spíše opožděná diagnostika

47 Autoimunitní hepatitida Výskyt. Skandinávie a Velká Británie - 20% chronických hepatitid. ČR 2-5% všech chronických hepatitid. Německo 17/ obyvatel

48 Autoimunitní hepatitida Patogeneze. buňkami zprostředkované imunitní postižení hepatocytů. u geneticky disponovaných osob - působením faktorů zevního prostředí ( hepatitida A, EBV, HSV, morbilly ). léčba interferonem. většinou je však spouštěcí mechanismus nejasný

49

50 Autoimunitní hepatitida Klinický průběh. od prakticky asymptomatické formy - těžká hepatitida s akutním začátkem a s fulminantím průběhem. nejčastější chronická hepatitida s tendencí přechodu do cirhózy. vždy od počátku chronický průběh. nespec. projevy - únava, artalgie, anorexie, sekundární amenorhoea

51 Autoimunitní hepatitida Biochemické nálezy. aktivita JT vyšší než bilirubin a ALP. vzácně však může být obraz cholestázy. typická hypergamaglobulinemie. biochemická aktivita nemusí korelovat s histologickou aktivitou

52 Autoimunitní hepatitida Histologické nálezy. jaterní biopsie nezbytně nutná. infiltrace portálních prostor mononukleáry. přecházejí do okolí - periportální infiltrát - piece-meal nekrózy. časté infiltráty z plazmatických buněk. přemosťující nekrózy s tvorbou portoportálních a portocentrálních sept. časný nález fibróza a cirhotická přestavba

53 Autoimunitní hepatitida Sérologické nálezy. přítomnost cirkulujících autoprotilátek - 3 typy autoimunitních hepatitid

54 Autoimunitní hepatitida I. Typ AIH. nejčastější. mladší věková kategorie, častější cirhóza. pozitivní ANA, ASMA. velmi specifické protilátky proti aktinu (AAA) - málo dostupné. tkáňová typizace DR3 a DR4. v 60% pozitivní pANCA a cANCA. ve 2/3 pozitivní dsDNA - horší reakce na imunosupresivní léčbu

55 Autoimunitní hepatitida I. Typ AIH. hypergamaglobulinemie. pozitivní LE buňky. negativní PCR HBV DNA a HCV RNA

56

57

58

59 Autoimunitní hepatitida II. typ AIH. 2 podtypy. IIa - autoimunitního původu, mladé ženy s hypergamaglobulinemií. dobře reaguje na léčbu kortikoidy. přítomen antigen DQ2. IIb - vyskytuje se i u mužů, spojen s infekcí HCV. dobře reaguje na léčbu interferonem. přítomen antigen DR7

60 Autoimunitní hepatitida II. typ AIH. přítomnost protilátek proti jaterním a ledvinným mikrosomům anti LKM - 3 podtypy LKM 1-3. protilátky proti jaternímu cytosolovému polypeptidu - anti LC - vyskytují se u 2/3 pacientů. koncentrace anti LC kopíruje aktivitu onemocnění

61

62

63

64 Autoimunitní hepatitida III. typ AIH. přítomnost protilátek proti solubilnímu jaternímu antigenu - anti SLA. postihuje převážně ženy. podle některých autorů se jedná pouze o podtyp I. typu AIH

65

66

67 Autoimunitní hepatitida Překryvné syndromy. u některých pacientů jsou přítomny histologické a laboratorní nálezy, které svědčí jak pro AIH tak pro primární biliární cirhózu, primární sklerozující cholangitidu nebo chronickou virovou hepatitidu - není znám původce. léčba podle převažující složky jaterního postižení

68

69 Autoimunitní hepatitida Průběh a prognóza. většina příznivě reaguje na imunosupresivní léčbu. u 20% špatná - jaterní cirhóza. u žen s AIH snížená fertilita - možná fertilizace in vitro. velkou vzácností rozvoj hepatocelulárního karcinomu

70 Autoimunitní hepatitida Léčba. Kortikoidy 60 mg/den - postupné snižování na mg/den. Azathioprin 50 mg/den - pouze v kombinaci. Cyklofosfamid nebo 6-merkaptopurin. celková doba léčby měsíců - podle aktivity JT. transplantace jater - fulminantní autoimunitní hepatitida, jaterní cirhóza

71 Autoimunitní hepatitida Léčba. u mírných a asymptomatických forem pouze observace. u II. typu AIH b s prokázanou HCV infekcí - interferon s ribavirinem. nutno zvážit podání prednisonu - interferon může vést k exacerbaci AIH

72

73 Autoimunitní hepatitida Prognóza. u nás častější mírné formy - aktivita ustupuje po imunosupresivní terapii. vysoká počáteční histologická a laboratorní aktivita - horší reakce na imunosupresivní léčbu - rychlý rozvoj jaterní cirhózy a jaterního selhání

74 Skórovací systém pro dg. AIH pohlaví žena +2 muž 0 biochemické nálezy v séru (poměr ALP/AST nebo ALT) pod 1,5 +2 1,5-3,0 0 nad 3,0 -2

75 Skórovací systém pro dg. AIH gama glob., IgG ( násobek horní hranice hodnot) nad 2,0 +3 1,5-2,0 +2 1,0-1,5 +1 pod 1,0 0

76 Skórovací systém pro dg. AIH ANA,ASMA,LKM nad 1: : :40 +1 pod 1:40 0 antimitochondriální protilátky pozitivní - 4

77 Skórovací systém pro dg. AIH ukazatelé virové infekce pozitivní -3 negativní +3 alkohol ( průměrná spotřeba ) pod 25g/den +2 nad 60g/den -2

78 Skórovací systém pro dg. AIH jaterní histologie periportální infiltráty(interface hepatitida) +3 lymfoplazmocytární infiltrát +1 rozety z jaterních buněk +1 výše uvedeného -5 biliární změny -3 jiné změny -3

79 Skórovací systém pro dg. AIH případné další parametry séropozitivita jiných autoprotilátek +2 HLA DR3 nebo DR4 +1 odpověď na léčbu: uplná +2 relaps +3 jiné autoimunitní choroby +2

80 Skórovací systém pro dg. AIH interpretace celkového skóre před léčbou: jistá AIH nad 15 pravděpodobná AIH po léčbě: jistá AIH nad 17 pravděpodobná AIH 12-17

81 Atrezie žlučových cest. tvoří 1/3 novorozeneckých cholestáz. incidence 1:8000 až 1: častější u děvčat. spojená s VCC, polysplenie, situs viscerum inversus

82 Atrezie žlučových cest. 2 typy - embryonální a fetální ( 34 % ) - perinatální ( 66 % ) U fetálního typu atrezie žlučových cest je časnější nástup cholestázy - ikteru

83 Atrezie žlučových cest Klinický obraz:. normální porodní hmotnost. nástup ikteru mezi týdnem ( i později ). rozvoj acholických stolic. hepatosplenomegalie. neprospívání. portální hypertenze

84 Atrezie žlučových cest Diagnostika a léčba:. klinický průběh. laboratorní hodnoty - ALT, AST, ALP, GMT, konj. bilirubin, UZ, CT. peroperační cholangiografie - operabilni(15-25%) x neoperabilní(75-85%). hepatoenteroanastomoza ( Kasai ) - do 2 měsíců věku ( event. přestavba jaterního parenchymu )

85 Atrezie žlučových cest Komplikace:. ascendentní cholangitida - horečka, třesavka, leukocytoza, vzestup konj. bilirubinu. průměrná doba přežití u neléčené atrezie 2 roky

86 Atrezie žlučových cest Extrahepatální: normální PH achol. stolice do 16 dnů hepatomegalie - 87% portální fibroza - 94% Intrahepatální: 2700 g později 53% 47%

87 Deficit alfa 1 antitrypsinu. sekreční glykoprotein - sérový proteázový inhibitor ( PAF ). poprvé izolován v roce gen pro AAT na 14. chromozómu. tvoří jej hepatocyty, monocyty a bronchoalveolární makrofágy. koncentrace v dolních dýchacích cestách odpovídá koncentraci v séru. převaha elastázy v plicích - destruktivní proces

88 Deficit alfa 1 antitrypsinu Klinický obraz:. panacinární plicní emfyzém - nejčastější forma. příznaky se rozvíjejí pomalu, manifestace mezi rokem - recid. resp. infekty, dyspnoe. poškození jater - cholestatický ikterus, neonatální hepatitida. v 10% progreduje do jaterní cirhózy. zvýšený výskyt chronických zánětlivých onemocnění - JCA, uveitidy

89 Deficit alfa 1 antitrypsinu. alely normální ( M ) - normální hladina v séru a normální funkce. alely deficitu ( S,Z ) - snížená koncentrace v séru, funkce proteinu může a nemusí být porušena. alela nulová - null. alela dysfunkční - normální hladina v séru, porucha funkce ( Pittsburská alela - působí jako antitrombin II - krvácivé projevy

90 Deficit alfa 1 antitrypsinu genotyp sérová koncentrace MM 100% MS 80% MZ 60% SS 50-60% SZ 30% ZZ 10-15%

91 Deficit alfa 1 antitrypsinu Terapie:. Danazol - plicní forma, koncentrace stoupne o 40%. Substituce AAT od sér dárců. Substituce lidským AAT - inhalační podávání. Symptomatická terapie. Transplantace jater. Prenatální diagnostika

92 Wilsonova choroba. AR onemocnění - porucha metabolismu mědi. d egenerativní onemocnění CNS a asymptomatická cirhóza. prevalence 1: g en na 13. chromozomu. zvýšená koncentrace Cu v orgánech, zvýšený odpad v moči, snížená hladina ceruloplasminu. vzácná pod 5 let

93 Wilsonova choroba Klinický obraz:. závisí na stupni postižení jater a CNS. u mladších jaterní postižení, nad 20 let spíše neurologické. J aterní postižení - akutní hepatitida CAH jaterní cirhoza fulminantní jaterní selhání. Neurologické postižení - tremor, dysartrie, změny chování

94 Wilsonova choroba. Oční komplikace - Kayser Fleischerův prstenec. Různé - hemolytická anemie srdeční vady renální - proximální tubulární dysfunkce skeletální - osteoporóza cholelithiasis

95 Wilsonova choroba Terapie:. Penicilamin. Snížení Cu ve stravě. Zinek - snižuje hladiny mědi v organismu. Transplantace jater

96 Kojení a hepatopatie Vlastní pozorování:. existují kojenci s nevysvětlitelnou hepatopatií toxického charakteru ( AST více elevováno než ALT ), která se spontánně upraví po přerušení kojení. znovuzavedení kojení vede opět k elevaci transamináz

97 Základní úvaha. v mateřském mléku některých matek se mohou nacházet látky působící hepatotoxicky. průkaz konkrétní chemické noxy a kauzality s hepatopatií je velmi nejasný. může být komplikován - nemusí se vždy jednat o klasické toxické působení závislé na koncentraci -idiosynkrasie

98 Kojení a hepatopatie. člověk stojí na vrcholu potravinového řetězce. kojenec živený mateřským mlékem pak na úplné špičce

99 Kojení a hepatopatie v mateřském mléce se biokoncentruje řada látek z vnějšího ovzduší Rogan shrnuje údaje o těchto látkách: polychlorované bifenyly ( PCB ) polychlorované dibenzofurany (PCDF) tetrachlorodibenzodio xin ( TCDD ) polybromidové bifenyly ( PBB ) cyklodieny hexachlorobenzen

100 Kojení a hepatopatie. na základě údajů WHO z roku 1998 paří ČR, Německo, Dánsko, Itálie ke skupině zemí s nejvyšší koncentrací PCB v mateřském mléce

101 Biologický efekt PCB. dlouhodobě - kancerogenita, negativní ovlivnění reprodukčních schopností. krátkodobě - imunotoxicita, exantémy, neurologické symptomy, respirační obtíže a hepatotoxicita

102 Faktory ovlivňující kontaminaci MM PCB:. věk kojící matky - časová kumulace ( Albers a spol ). 50 x vyšší koncentrace PCB u kojených x uměle živených ( Abraham a spol )

103 Bilance PCB. příjem - koncentrace v MM a umělé výživě. výdej - koncentrace ve stolici. koncentrace v krvi ( sérových lipidech ) u dítěte a matky

104 Definice hepatopatie z kojení AST a ALT zvýšeno o více jak 50% + pokles o minimálně 50% po 3 denním přerušení kojení + vzestup po znovuzavedení kojení


Stáhnout ppt "Chronické hepatitidy u dětí - přehled Vladimír Volf Klinika dětí a dorostu 3. LF UK a FNKV Praha tel. 267162560 e.mail:"

Podobné prezentace


Reklamy Google