Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

ANTIHYPERTENZNÍ LÉČBA IMUNOSUPRESIVA NEFROPROTEKTIVNÍ LÉKY NEFROTOXICKÉ LÉKY SPECIFIKA DÁVKOVÁNÍ LÉKŮ PŘI RENÁLNÍM SELHÁNÍ Jan Bultas Ústav farmakologie,

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "ANTIHYPERTENZNÍ LÉČBA IMUNOSUPRESIVA NEFROPROTEKTIVNÍ LÉKY NEFROTOXICKÉ LÉKY SPECIFIKA DÁVKOVÁNÍ LÉKŮ PŘI RENÁLNÍM SELHÁNÍ Jan Bultas Ústav farmakologie,"— Transkript prezentace:

1 ANTIHYPERTENZNÍ LÉČBA IMUNOSUPRESIVA NEFROPROTEKTIVNÍ LÉKY NEFROTOXICKÉ LÉKY SPECIFIKA DÁVKOVÁNÍ LÉKŮ PŘI RENÁLNÍM SELHÁNÍ Jan Bultas Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha 2007

2 Etiopatogeneze esenciální hypertenze Příčinou EH je abnormalita regulačních mechanizmů na různých úrovních: 1) korové regulace 2) sympatoadrenální regulace 3) osy renin - angiotenzin - aldosteron 4) renálních tubulárních systémů 5) depresorických systémů (kininy, natriuret. hormony, prostanoidy, EDRF/NO,…)

3 Příklady polymorfizmů u etiopat. hypertenze a) polymorf. v syst. RAA angiotenzinogenu (235Met/Thr, G6A) receptorů AT 1 (1166C) ACE (ACE D/D, D/I, I/I) bradykinin. receptoru b) polymorf. v syst. sympatoadrenálním receptorů  c) polymorf. renálních transportních mechan.  -adducinu (460Gly/Trp) proteinu G (825C/T) sodíkového kanálu (T594M)

4 Osa renin-angiotenzin-aldosteron angiotenzinogen angiotenzin I angiotenzin II aldosteron ANP,BNP žízeň resorp. Na + vazokonstrikce RENIN rec. AT 1 ACE proliferace fibroblastů retence Na +

5 Osa renin-angiotenzin-aldosteron angiotenzinogen angiotenzin I angiotenzin II aldosteron ANP,BNP žízeň resorp. Na + vazokonstrikce RENIN rec. AT 1 ACE proliferace fibroblastů retence Na +  hladina AGT,   efekt ACE-I  aktivita ACE  efekt ACE-I  incid. kašle po ACE-I  citlivost k AII  efekt sartanů

6 Na +, H 2 O H2OH2O Na + Cl - H2OH2O Na + K+K+ Cl - Renální tubulární systém

7 Na +, H 2 O H2OH2O Na + Cl - H2OH2O Na + K+K+ Cl - Renální tubulární systém sodíkový kanál retence sodíku a vody,  efekt amiloridu regul protein G  reabsorpce Na +  odpověď na thiazidy  -adducin  reabsorpce Na +  odpověď na thiazidy

8 Možnosti léčby hypertenze dle genotypu (polymorf. s akcentací RAA) (ACE-I, sartan) %

9 Možnosti léčby hypertenze dle genotypu (polymorf. s akcent. renálního tubul. transp. syst.) % (  adducin)

10 Příklady různé funkční aktivity mechanizmu řízení TK u hypertenze akcent. RAA akcent. RAA akcent. SA akcent. všech akcent. tubul. syst. akcent. SA akcent. tubul. syst. systémů %

11 Význam polymorfizmů regulačních systémů při léčbě EH * U rozhodující většiny nemocných s hypertenzí je v etiopatogenezi zapojeno více drobných abnormit regulačních systémů, které teprve ve své souhře vedou k výslednému zvýšení TK (multifaktoriální etiologie esenc. hypertenze) *V klinické praxi nejsme zatím schopni tyto abnormity odhalit a vést léčbu přímo „etiopatogeneticky“ *Logickým důsledkem je zaměřit se na více etiopatogenet. momentů - komb. antihypertenziv

12 Proč hypertenzi léčit?

13 Hlavní cíl léčby pacientů s hypertenzí:  nejen pouhé snížení TK  dosažení max. snížení rizika KV chorob (snížení působení rizikových faktorů: kouření, dyslipidémie, obesita, metabolický syndrom, diabetes mell.) cílem je snížení KV a celk. mortality

14 IDEÁLNÍ ANTIHYPERTENZIVUM: 1) dostatečný antihypertenzní účinek u širokého spektra nemocných 2) kontrolu krevního tlaku v průběhu celých 24 hodin - pokud možno při jedné denní dávce 3) dostatečnou prevenci vývoje orgánových změn 4) minimum nežádoucích účinků 5) příznivé účinky na zpomalení aterogeneze, úpravu ED či metabolické účinky 6) doložení efektu na pokles mortality a morbidity

15 Hlavní třídy antihypertenziv:  diuretika   -blokátory  blokátory kalciových kanálů  inhibitory ACE  blokátory receptorů angiotensinu II (AT 1 )  periferní  - blokátory  centrálně působící látky: agonisté alfa 2 -receptorů agonisté imidazolinových receptorů  přímé vazodilatátory

16 BLOKÁTORY KALCIOVÝCH KANÁLŮ

17 VÝZNAM KALCIA V BUNĚČNÉ KOMUNIKACI A REGULACI l VŠUDYPŘÍTOMNÝ INTRACELULÁRNÍ POSEL: - komunikace mezi buňkami - regulace životně důležitých pochodů l UDRŽOVÁNA NÍZKÁ KONCENTRACE IONIZ. KALCIA UVNITŘ BUNĚK: - systém akt. transportního mechanizmu (kalc. kanály) - vazba kalcia na vazné proteiny (např. na kalmodulin) l NADBYTEK KALCIA vede k nekróze a arytmiím např. po poškození membrány či po protrahované ischémii

18 KALCIOVÉ KANÁLY V HL. SVALOVINĚ STĚNY CÉVNÍA V MYOKARDU (přesuny kalcia přes sarkolemu): a) KANÁLY ŘÍZENÉ ZMĚNOU NAPĚTÍ (voltáže) - kalc. kanály typu L (long-term activation): hl. svalovina stěny cévní a myokard - kalc. kanály typu T (temporary opening): sinusový uzel b) KANÁLY ŘÍZENÉ RECEPTORY - v buňkách hladkého svalstva stěny cévní - ovlivňované např. AII, sympat. stimulací  1

19 KALC. KANÁLY TYPU L: lkanály typu L fungují jako voltážové senzory komunikující pomocí změn kalcia se SR, to pak uvolňuje potřebné množství kalcia k vlastní kontrakci l aktivace změnou napětí v tubul. systému sarkolemy

20

21

22 MECHANIZMUS INHIBICE KANÁLU TYPU L: l snížení ioniz. kalcia v myocytech hladkého svalstva  pokles tvorby komplexu kalcium- kalmodulin (aktivuje "myosin-light chain" kinázu, enzym stimulující fosforylaci lehkého myozinového řetězce)  nevytvoří se můstky mezi aktinem a myozinem l výsledkem inhibice kanálu L je relaxace

23 SELEKTIVITA INHIBICE KANÁLU TYPU L: BKK působí na tkáně: 1) s nízkými intracelulárními zásobami kalcia (např. hladká svalovina stěny cévní) 2) kde kontrola akčního potenciálu je ovládána kalciem (SA a AV uzel)

24 VASK. SELEKTIVITA JE URČENA POLARITOU (lipofilitou) l lipofilní BKK (dihydropyridiny) lépe pronikají membránami a váží se na kalc. kanál nezávisle na délce otevření (vaskulární selektivita) l hydrofilní BKK (diltiazem, verapamil) pronikají pouze v době otevření kanálu, tj. váží se snadněji na kalc. kanály v tkáních opakovaně depolarizovaných (myokard, SA a AV uzly)

25 VÝHODNÉ FARMAKODYNAMICKÉ VLASTNOSTI BKK antiischemický efekt vazodilatační efekt a úprava ED antihypertenzní efekt arteriolodilatace, pokles rezistence antiarytmický efekt zpomalení tvorby a vedení vzruchu (verapamil, diltiazem)

26 Rozdělení BKK: I. generace: nižší vaskulární selektivita krátká doba účinku (nifedipin, verapamil, diltiazem) II. generace: vysoká vaskulární selektivita delší doba účinku (felo-, isra-, niso-, nitre-, nilva-, nimodipin) III. generace: vysoká afinita k buněč. membránám pomalý nástup účinku, dlouhý efekt, antiaterogenní působení (amlo-, barni-, laci-, lercainidipin)

27 BKK I. generace non-dihydropyridinové: verapamil diltiazem dihydropyridinové: nifedipin (pro nevýhodné farmakodyn. vlastnosti opuštěn)

28 DILTIAZEM, VERAPAMIL - farmakokinetika absorpce z GIT 90% (nezávisle na jídle) biol. dosažitelnost variabilní „first pass effect“ metabolizován v játrech CYP 3A4, inhibuje CYP3A4 aktivní metabolit poločas účinku krátký, nutná retadace

29 DILTIAZEM, VERAPAMIL - KONTRAINDIKACE poruchy AV vedení, sick sinus sy srdeční selhání hypotenze, šok jaterní selhání -NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY palpitace, zrudnutí, závratě, hypotenze srdeční selhání AV blokády, bradykardie (v komb. v BB) zácpa (zejm. verapamil)

30 Ovlivnění mortality a KV morbidity diltiazemem u nemocných s dobrou a špatnou levou komorou

31 BKK dihydropyridinové řady II. a III. generace II. generace: výhody proti I. generaci: vysoká vaskulární selektivita delší doba účinku (felo-, isra-, niso-, nitre-, nilva-, nimodipin) III. generace: výhody proti II. generaci: vysoká afinita k buněč. membr. pomalý nástup účinku, dlouhý efekt (amlo-, barni-, laci-, lercainidipin)

32 ROZDÍLY VE FARMAKOKINET. VLASTNOSTECH rozdíly v rychlosti nástupu účinku (aktivace regulačních mechanizmů) rozdíly v délce biologického poločasu (kolísání účinku během dne a při vynechání dávky)

33 POROVNÁNÍ RYCHLOSTI DOSAŽENÍ MAXIM. PLAZMATICKÝCH HLADIN BKK nástup účinku t max (hod)

34 VÝHODY POMALÉHO NÁSTUPU ÚČINKU BKK III. generace - velmi pomalý a stabilní pokles TK neaktivuje regulační mechanizmy PŘEDNOSTI MINIMÁLNÍ STIMULACE SYSTÉMŮ 1) není omezena antihypertenzní odpověď (vazokonstrikcí a retencí tekutin) 2) neuplatní se proarytmický a tachykardický efekt 3) neobjevuje se metabolický efekt (vzestup intracel. kalcia s aktivací apoptózy, hyperlipidemický a hyperglykemizující efekt)

35 poločas t 1/2 (hod) POROVNÁNÍ PLAZMATICKÝCH POLOČASŮ BKK

36 VÝHODY DLOUHÉHO BIOL. POLOČASU - minimální kolísání antihypertenzního i antiischemického účinku během dne T/P index - poměr mezi minim. a maxim. účinkem - požadavek FDA: efekt "trough" optimálně 2/3 efektu "peak" - amlodipin má T/P index 68%, - lacidipin, felodipin ER, verapamil SR a nifedipin GITS mají index mezi 37-66% - dostatečný účinek i při vynechání dávky tj. při lékových prázdninách

37 Odlišnosti dihydropyridinových BKK nemají negativně chronotropní efekt nemají negativně dromotropní efekt nemají negativně inotropní efekt větší vaskulární selektivita delší doba působení pozvolnější nástup účinku neinhibují CYP3A4

38 VÝHODNÉ FARMAKOKINETICKÉ VLASTNOSTI AMLODIPINU  vysoká biologická dostupnost 60-65% (předvídatelný a stabilní účinek)  pomalý nástup účinku - t max 6-12 hod - vysoká lipofilita s průnikem do lipidové dvojvrstvy (nedochází k aktivaci regul. mechanizmů)  velmi dlouhý biologický poločas hod (minimální kolísání účinku při vynechání dávky)  možno užít i v graviditě a srd. selhání

39 PREVENT: velké KV příhody a revaskul. Pitt et al. Circulation Příhody / výkony dohromady (%) měsíce sledování amlodipin 31% P= placebo

40 Kontraindikace a NÚ BKK Non-dihydropyridonové BKK NÚ – bradykardie, poruchy vedení vzruchu, snížení kontraktility, hypotenze, zácpy KI – srdeční selhání, převodní poruchy, hypotenze Dihydropyridinové BKK NÚ – časté jsou perimaleol. edémy, vzácnější hypotenze, refl. tachykardie KI – jen hypotenze

41 DIURETIKA V LÉČBĚ HYPERTENZE

42 DIURETIKA komplexní účinek u hypertenze – natriuretický a diuretický efekt (snížení objemu cirkulující tekutiny) a snížení hladiny natria (vazodilatace) diuretika u hypertenze významně snižují výskyt mozkových a koronárních příhod, snižují výskyt srdečního selhání a snižují mortalitu nemocných v léčbě hypertenze jsou výhodná zejm. thiazidová diuretika (zejm. v komb. s kalium – šetřícími diuretiky), nevhodná jsou kličková diuretika základní skupinou zejména do kombinací podávána u hypertenze v malých dávkách méně vhodná u diabetiků a renální insuf. díky aktivaci syst. RAA je výhodná komb. s ACE-I či sartany

43 INHIBITORY ACE A BLOKÁTORY REC. AT1 V LÉČBĚ HYPERTENZE

44 Farmakodynamický efekt blokády osy RAA v rámci léčby hypertenze: -pokles periferní cévní rezistence - snížení uvolňování ALDOSTERONU a ADH + potlačení žízně (snížení retence Na a H 2 0) -snížení uvolňování NORADRENALINU -úprava endoteliální dysfunkce - specifická dilatace vas efferens (snížení intraglomerul. tlaku, pokles GF)

45 Výhody inhibice RAA v léčbě hypertenze příznivý dopad na prognózu nejsou negativní metabolické účinky, neovlivňují glycidový a lipidový metabolismus zpomalení progresi diabetické nefropatie kardioprotektivní vliv-brání vzniku srdeční dilatace a snižují výrazně mortalitu u chronického srdečního selhání (ACE-I) i nemocných po IM či iktu brání ztrátám draslíku při diuretické terapii kombinace s jinými antihypertenzivy, ne navzájem

46  -BLOKÁTORY V LÉČBĚ HYPERTENZE

47 MECHANIZMUS ÚČINKU  -BLOKÁTORŮ V LÉČBĚ HYPERTENZE přímý antihypertenzní efekt a) snížení výdeje reninu b) centrální efekt (snížení sympatikotonie) c) potlačení hyperkinetické cirkulace

48  -blokátory v léčbě hypertenze doložen pokles: celkové i kardiovaskulární mortality kardiovaskulární morbidity - infarktu myokardu - srdečního selhání - CMP

49 INDIKACE  -BLOKÁTORŮ V LÉČBĚ HYPERTENZE  současná ICHS  mladší nemocní s hyperkinetickou cirkulací  v těhotenství (pouze kardioselektivní BB)  při současném srdečním selhání (zejm. karvedilol)  méně vhodná u diabetiků

50 periferní  - blokátory centrálně působící látky: agonisté alfa 2 -receptorů agonisté imidazolinových rec. přímé vazodilatátory ANTIHYPERTENZIVA 2. tř.

51  -adrenergní systém presynaptické receptory  2 : -v arteriolách i v CNS tlumí výdej noradrenalinu postsynaptické receptory  1 : - v CNS - refl. tachykardie po  TK - v arteriolách - vazokonstrikce serotoninové receptory v CNS: -  sympatikotonie,  tachykardii imidazolinové I 1 rec. v CNS: -  sympatikotonie 22 11

52 Blokátory  -adrenergních recept. doxazosin, prazosin:  1 -blokátor (  TK + BHP) moxo-, rilmenidin:  -blok. v arteriol. (vazodil.) + stimul. I 1 rec. v CNS (  sympatikotonie) urapidil:  1 -blok. v periferii (vazodilatace) + blok. serotonin. rec. v CNS (  sympatikotonie) karvedilol:  1  1,2 - blokátor (  TK + srd. selhání)

53 Optimální kombinace antihypertenziv

54 Racionální a neracionální kombinace Volíme komb. léků s odlišným mechanizmem účinku: -  -blok. + diuretika, BKK, ev. ACE-I, sartany - diuretika +  -blok., ACE-I, sartany, BKK - BKK +  -blok., diuretika, ACE-I, sartany - ACE-I, sartany + diuretika, BKK, ev.  -blok., - nekombinujeme ACE-I se sartany

55 Kombinace antihypertenziv u přidružených chorob ICHS:  -blok. + BKK + ACE-I SRD. SELHÁNÍ:  -blok. ( ,  )+ACE-I+diuretika DIABETES: sartany či ACE-I, ev. BKK ICHDK: ACE-I, sartany či BKK, ne  -blok. NEFROPATIE: sartany či ACE-I spolu s BKK GRAVIDITA: metyldopa,  -blok., hydralazin BKK?, ne ACE-I !!! HYPERTR. PROSTATY:  -blok.+….

56 IMUNOSUPRESIVA

57 Imunosuprese cíl: omezení nežádoucí imunitní aktivity, tj. selektivní potlačení aktivace T a B lymfocytů zachování nespecifických prvků imunity, tj. funkce polymorfonukl. a monocytů/makrofágů indikace: dosažení přijetí štěpu a zachování rezistence proti infekci a nádorovému bujení snížení aktivity nemocí na imonoalteračním podkladě

58 Imunosuprese zpravidla užití v kombinaci látky s komplexním protizánětlivým efektem - kortikoidy látky s antimetabol. ef. – mykofenolát, azatioprim látky inhibující přenos aktivačního signálu v T- lymfocytu - cyklosporin A, takrolimus, rapamycin alkylační látky - cyklofosfamid antilymfocytární protilátky

59 Glukokortikoidy protizánětlivý efekt: potlačení funkce T-lymfocytů i mono/makrofágů, snížení produkce zánětlivých cytokinů, snížení propustnosti kapilár, potlačení fibroprodukce,… metabolický efekt: - snížení vychytávání a utlilizace glukózy v tkáních, zvýšení glukoneogeneze - hyperglykemie -zvýšený katabolizmus bílkovin -redistribuce tukových zásob regulační efekt: snížení produkce glukokortikoidů

60 Mykofenolát, azatioprin blokáda metabolizmu purinů potřebných pro syntézu DNA účinně inhibují proliferaci lymfocytů myelotoxicita, zažívací potíže trend k přechodu na účinnější mykofenolát

61 Cyklosporin A inhibice přenosu signálu z aktivačního receptoru T-lymfocytu do jádra – blokáda syntézy zánětlivých cytokinů a sekundárně i blokáda aktivace cytotox. T-lymfocytů cyklický peptid, velmi účinné imunosupresivum značná nefrotoxicita, vazokonstrikce Takrolimus, rapamycin obdobný mechanizmus účinku na aktivaci T-lymf. velmi účinná imunosuprese lepší tolerance, rapamycin není nefrotoxický

62 Cyklofosfamid mechanizmus účinku – alkylace DNA (zlomy a spojování vláken DNA) fázově nespecifické cytostatikum (efekt na celý buněčný cyklus) proléčivo, aktivace v játrech, dobrá resorbce z GIT, metabolity vylučovány ledvinami NÚ: imunosuprese, zvracení, abakteriální cystitidy

63 SPECIFIKA FARMAKOTERAPIE U ONEMOCNĚNÍ LEDVIN

64 Renální exkrece léků a jejich metabolitů a)glomerulární filtrace b)tubulární sekrece c)difuze renálním tubulem

65 Exkrece glomerulární filtrací filtrovány molekuly (léky) do mol.váhy hydrofilní léky jsou zpravidla volně filtrovány lipofilní jsou vázány na albumin a je filtrována jen volná frakce (cca 2%) asi 20% plasmy (léku) filtrováno v glomerulu

66 Tubulární sekrece a pasivní difuze 80% plasmy (léku) prochází peritubul. kapilárami v prox. tubulu transportní systémy vylučují cizorodé látky (xenobiotika) do moči sekrece je nejefektivnějším systémem clearence léků lipofilní molekuly mohou volně přecházet stěnou tubulu zpět do plasmy (difuze) hydrofilní molekuly (ionizované) nedifundují změny pH významně ovlivňují ionizaci a tím i exkreci léků (kyseliny vylučovány při alkalizaci a naopak)

67 Dávkování léků u selhání ledvin léky pro akutní i chronickou léčbu –první dávka (nasycovací) bez redukce –opakované dávky redukovat údaje o redukci dávek –souhrn (SPC), příbalový leták, AISLP, speciální publikace monitorace sérové hladiny léku u léků s úzkým terap. oknem a pouze s renálním vylučováním –standardně u digoxinu, aminoglykosidů, vankomycinu

68 Dávkování běžných léků u selhání ledvin antihypertenzíva: –bez redukce: BKK, inhib. rec. AT1, lipofilní BB (metopr.), furosemid –mírná redukce: inhib. ACE (na polovinu dávky) –redukce podle GF: hydrofilní BB (atenolol, bisoprolol) statiny: bez redukce dávky inzulín: prodloužení biologického poločasu, vyšší účinnost opioidní analgetika: prodl. biolog. poločasu (tramadol !) nesteroidní antirevmatika – různé podle molekuly kortikoidy: bez redukce dávky digoxin: –redukce dle GFR, u selhání ledvin až 0,125 mg 2x týdně –zvažovat indikaci a monitorovat sérovou hladinu

69 Dávkování antibiotik u selhání ledvin komb. penicilinová s inhib laktamázy (Augmentin, Unasyn) –prodloužení dávk. intervalu na dvolnásobek cefalosporiny, chinolony – prodloužení dávk. intervalu na dvojnásobek makrolidy - bez redukce kotrimoxazol - redukce dávky na polovinu. aminoglykosidy –významná redukce dávek dle tabulek, vždy monit. hladiny vankomycin –významná redukce dávek dle tabulek –dávkovací interval až 7 dnů –vždy monitorovat sérové hladiny

70 Léčba diuretiky u selhání ledvin pokles GF není indikací k diuretické léčbě thiazidová diuretika – samost. neúčinné při GFR < 0,5 ml/s - kombinovat s kličkovými diuretiky možno při jakékoliv GFR kličková diuretika - ekvipotentní dávka exp. narůstá s poklesem GFR indikace k léčbě diuretiky: –otoky při retenci tekutin –srdeční selhání s retencí tekutin –hyperkalémie –antihypertenzní léčba

71 Závažné nežádoucí účinky léků u selh. ledvin hyperkalémie ACE-I, inhib. AT1, spironolakton, amilorid, KCl pokles glomerulární filtrace ACE-I, inhib. AT1, furosemid, nesteroidní antirevmatika Cave při poruchách prokrvení ledvin na pokles TK!!!

72 Nefrotoxicita léků při selhání ledvin riziko je vyšší než u běžné populace při současné hypoperfúzi ledvin při kumulaci rizikových léků s antirevmatiky ve vyšším věku důsledky jsou závažnější - možnost ireverzibilního poškození podání potenciálně nefrotoxického léku –po důkladném zvážení indikace –po vysazení dalších rizikových léků –po předchozím zavodnění –následně kontrola renálních funkcí

73 Nefrotoxicita léků - rizikové látky –Rtg kontrastní látky –aminoglykosidová antibiotika –některá další antibiotika (kotrimoxazol, cefalosporiny, vankomycin) –nesteroidní antirevmatika (významná ren. vazokonstrikce při inhibici synt. prostanoidů) –inhib. ACE a inhib. AT1 – snížení GF, mírné zhoršení ren. funkcí, nicméně nefroprotektivní působení

74 Léky kontraindikované u selhání ledvin perorální antidiabetika –metformin absolutně kontraindikovaný –deriváty sulfonylurey (většina) nitrofurantoin antag. aldosteron. receptorů (spironolakton, eplerenon)

75 Nejčastější chyby ve farmakoterapii u selhání ledvin selhání ledvin není diagnostikováno nasazení rizikové kombinace léků bez kontroly podcenění negativních důsledků antirevmatik podcenění významu dehydratace zbytečná indikace kličkových diuretik

76 DĚKUJI ZA POZORNOST


Stáhnout ppt "ANTIHYPERTENZNÍ LÉČBA IMUNOSUPRESIVA NEFROPROTEKTIVNÍ LÉKY NEFROTOXICKÉ LÉKY SPECIFIKA DÁVKOVÁNÍ LÉKŮ PŘI RENÁLNÍM SELHÁNÍ Jan Bultas Ústav farmakologie,"

Podobné prezentace


Reklamy Google