Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

OTOKY A ONEMOCNĚNÍ LEDVIN FARMAKOLOGIE Jan Bultas Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha 2007.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "OTOKY A ONEMOCNĚNÍ LEDVIN FARMAKOLOGIE Jan Bultas Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha 2007."— Transkript prezentace:

1 OTOKY A ONEMOCNĚNÍ LEDVIN FARMAKOLOGIE Jan Bultas Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha 2007

2 Otoky – hlavní příčiny selhání srdce jako pumpy (myokardu či chlopní) - komory levé - plicní edém či pravé (otoky DK, ascites, hydrothorax) porucha vylučování vody (renální, hormonální, …) pokles onkot. tlaku - hypalbuminémie (proteinurie, porucha syntézy – hepatopatie, …) poruchy žilního odtoku (žilní insuficience, flebotrombózy)

3 MOŽNOSTI OVLIVNĚNÍ RETENCE VODY A IONTŮ DIURETIKA

4 DIURETIKA heterogenní skupina, společné je navození zvýšené diurézy a odpadu elektrolytů indikována při retenci tekutin (plicní městnání, otoky, ascites, hydrothorax) nebo při hypertenzi u srdečního selhání zlepšují kvalitu života, ale není informací o dopadu na prognózu u hypertenze snižují výskyt mozkových i koronárních příhod, snižují úmrtnost

5 DIURETIKA inhibice spec. proteinů transportujících ionty v tubul. systému ledvin (kličková a thiazidová diuretika, kalium šetřící diuretika) zvýšení glomerulární filtrace (osmotická diuretika, metylxantiny) inhibice působení aldosteronu (blokátory aldost. receptorů) nebo vazopresinu (blokátory vazopres. receptorů – aquaretika, event. alkohol)

6 DIURETIKA – hlavní skupiny  diuretika Henleho kličky  diuretika distálního tubulu (thiazidy)  diuretika šetřící kalium

7 Na +, H 2 O H2OH2O Na + Cl - H2OH2O Na + K+K+ inhibitory karboanhydrázy osmotická diuretika aquaretika blokátory aldosteron. receptorů amilorid, triamteren Na + Cl - kličková diuretika thiazidy, indapamid Místo účinku diuretik osmotická diuretika, metylxantiny

8 DIURETIKA HENLEHO KLIČKY inhibice Na + /K + /2Cl - kotransportu v Henleho kličce (zvýšení exktrece iontů Na, K, Mg, H a vody) furosemid: mohutný diuret. efekt, rychlý nástup účinku, krátký biol. poločas (1,5 hod), možno podávat pac. s těžší poruchou fce ledvin, variabilní biol. dostupnost u CHSS, široké dávkové rozmezí 20 mg -2g, nevhodný jako antihypertenzivum (krátký efekt) torasemid: výhodnější vlastnosti, delší diuret. efekt, stabilní dostupnost, vysoká cena bumetanid, kys. etakrynová - neužívány

9 DIURETIKA HENLEHO KLIČKY NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY deplece kalia a hypokalémie hyponatrémie, hypomagnesémie, hypovolémie -- snížení glomerul. filtrace při hypovolemii ototoxicita zvýšení nefrotoxicity řady nefrotox. léků (např. ATB)

10 DIURETIKA DIST. TUBULU - THIAZIDY inhibice Na + /Cl - kotransportu v distálním tubulu menší diuret. efekt, pomalý nástup účinku, dlouhý biol. poločas, stabilní biol. dostupnost, úzké terap. rozmezí přestávají fungovat při poklesu GF (neúčinné u pac. s ren. insuf.) potenciace kličkových diuretik (výhodná kombinace) antihypertenziva zákl. řady hydrochlorothiazid (6-12 h, 6,25-25 mg), chlorthalidon (48-72h, 6,25-25 mg) indapamid: též vazodilatační efekt (16-36 h, 2,5 mg)

11 DIURETIKA DIST. TUBULU - THIAZIDY NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY deplece kalia, hypokalémie - zvýšená směna za natrium při jeho větší nabídce v tubulu hyponatrémie, hypovolémie, hypotenze metabol. efekt ve vyšších dávkách: - porucha glycidového a lipidového metabolizmu, hyperurikémie jednoznačný trend k užívání  dávek, opatrně u diabetiků

12 DIURETIKA ŠETŘÍCÍ KALIUM inhibice Na + kanálu ve sběrném kanálku amilorid: malý diuret. efekt, pomalý nástup účinku, dlouhý biol. poločas (dny), vhodné do kombinací s diuretiky (kličkovými i thiazidy), jako antihypertenziva i v léčbě srd. selhání triamteren: méně výhodný, kratší diuret. efekt kombinace kličkových diuretik s kalium šetřícími diuretiky vede ke zlepšení prognózy nemocných (pokles náhlých úmrtí) proti léčbě samotnými kličkovými diuretiky NÚ: hyperkalémie

13 Indikace diuretik kličková diuretika akutní i chron. srdeční selhání masivní retence tekutin, ev. retence při ren. insuf. thiazidová diuretika antihypertenziva I. řady v kombinaci s kličkovými při nízké diuret. odpovědi diuretika šetřící kalium do kombinace se saluretiky (kličková d., thiazidy) deplece kalia

14 Aldosteronové receptory aldosteronový rec. v dist. kanálku ledviny mineralokortik. efekt (směna Na + /K + ) aldosteronový rec. v myokardu stimulace proliferace fibroblastů aldosteronový rec. v hl. sval. cév a edotelu stimulace proliferace fibroblastů Inhibice ACE i blokáda AT1 rec. inhibuje aldost. rec. nedostatečně - výhoda periferní blokády receptoru

15 Na +, H 2 O H2OH2O Na + Cl - H2OH2O Na + K+K+ blokátory aldosteron. receptorů Na + Cl - Místo účinku blok. aldosteron. receptorů v ledvině

16 SPIRONOLAKTON blokáda aldost. receptorů v myokardu: inhib. prolif. fibroblastů (  dávky 25 mg/d) v ledvinách: inhib. Na/K pumpy v dist. kanálku s retencí kalia a s natriurézou (  dávky mg/den) androgen-like efekt (gynekomastie, poruchy cyklu) aktivní metabolit s delším poločasem (  15 hod) pozor na riziko hyperkalemie efekt na myokard i ledviny stejný jako spironolakton nemá androgen-like efekt, lépe tolerován, nákladný EPLERENON

17 Indikace antagonistů aldosteron. receptorů chronické srdeční selhání (snížení úmrtnosti nemocných o čtvrtinu), užití subdiuretických dávek, hlavním efektem je zabránění hyperplasie vaziva v myokardu a v cévní stěně, kombinace s ACE-I, betablokátory, kardiotoniky a diuretiky hyperaldosteronizmus (dávky významně vyšší) deplece kalia a její prevence (dávky střední)

18 MOŽNOSTI OVLIVNĚNÍ SYSTÉMU RENIN- ANGIOTENZIN- ALDOSTERON

19 Systém RAA úloha: udržení objemu tělních tekutin a TK rec. AT1: vazokonstrikce stimulace žízně retence tekutin a Na v ledvinách stimulace uvolnění natriuret. pept. stimulace aldosteronu rec. AT2 : vazodilatace rec. AT3 : aktivace trombocytů v rovnováze s kininovým syst. a natriur. pept.

20 Krátkodobý a dlouhodobý efekt aktivace osy RAA AKUTNÍ ADAPTACE  zvýšení objemu cirkulující tekutiny  perif. vazokonstrikce (udržení srdečního výdeje a perfuzního tlaku)  udržení cirkulace CHRON. MALADAPTACE  retence sodíku a vody  nekróza a apoptóza myocytů  proliferace vaziva  inhib. fibrinolýzy PAI-1  aktivace sympatiku  zhroucení cirkulace

21 Osa renin-angiotenzin-aldosteron angiotenzinogen angiotenzin I angiotenzin II aldosteron ANP,BNP žízeň resorp. Na + vazokonstrikce RENIN rec. AT 1 ACE proliferace fibroblastů retence Na +

22 Osa renin-angiotenzin-aldosteron angiotenzinogen angiotenzin I angiotenzin II aldosteron ANP,BNP žízeň resorp. Na + vazokonstrikce RENIN rec. AT 1 ACE proliferace fibroblastů retence Na + betablok., inhib.reninu inhib. ACE sartany inhib. aldosteron. rec.

23 ACE-INHIBITORY - MECHANIZMUS ÚČINKU: 1) inhibice konverze AI na AII 2) zpomalení degradace bradykininu Farmakodynamický efekt ACE-I: - pokles periferní cévní rezistence - specifická dilatace vas efferens (snížení intraglomerul. tlaku, pokles GF) - snížení uvolňování ALDOSTERONU a ADH + potlačení pocitu žízně (snížení retence Na a H 2 0) - snížení uvolňování NORADRENALINU - stimulace fibrinolýzy (zvýšení t-PA/PAI-1) - antimitogenní aktivita + inhibice apoptózy

24 Indikace inhibitorů ACE arteriální hypertenze chronické srdeční selhání profylaxe progrese nefropatie (zejm. diabetické) zlepšení prognózy a snížení morbidity u nemocných s ICHS a u nemocných po iktu

25 Nežádoucí účinky a kontraindikace ACE-I NÚ: kašel (20-30% toleruje, asi u 5% nutno vysadit léčbu) angioedém (pod 1%) hypotenze, fenomen prvé dávky (zejm. u kaptoprilu, při hypovolemii) zhoršení renálních funkcí (pokles intraglom. tlaku) hyperkalémie KI: gravidita!!! bilat. stenóza ren. tepen, význ. AO stenóza a obstr.KMP

26 Přehled nejčastěji užívaných inhibitorů ACE Enalapril2x 5-20 mg Fosinopril1x mg Imidapril1x 5-10 mg Lisinopril1x mg Moexipril1x 7,5-15 mg Perindopril1x 4-8 mg Quinapril1-2x 5-20 mg Ramipril1x 2,5-10 mg Spirapril1x 6 mg Trandolapril1x 2-4 mg

27 Ovlivnění mortality u nemocných po IM podáváním různých inhibitorů ACE (ONTARIO) ramipril perindopril lisinopril enalapril quinapril fosinopril kaptopril 100% 90% 80% měs. Pilote L et al, Ann Intern Med, 2004

28 Blokátory receptorů pro angiotenzin II (blokátory receptorů AT1, sartany)

29 Osa renin-angiotenzin-aldosteron angiotenzinogen angiotenzin I angiotenzin II aldosteron ANP,BNP žízeň resorp. Na + vazokonstrikce RENIN rec. AT 1 ACE proliferace fibroblastů retence Na +

30 Rozdíly v účinku sartanů a ACE-I ACE natriuréza vazodilatace stimul. NOS AII BK ACE-I

31 Rozdíly v účinku sartanů a ACE-I ANP,BNP žízeň resorp. Na + vazokonstrikce retence Na proliferace rec. AT 1 ACE antiproliferativní vazodilatace stimul. NOS rec. AT 2 AII ARB rec. AT 3 aktivace trombocytů

32 Efekt blokátorů rec. AT1 vazodilatace, snížení perif. rezistence (efekt menší než u inhibitorů ACE, chybí efekt BK) snížení retence tekutin inhibice remodelace LK (  apoptózy, nekrózy) potlačení sympatikotonie specif. dilatace vas efferens (snížení intraglom. tlaku) není doložen efekt na úpravu endotel. dysfunkce

33 Výhody a nevýhody blokátorů rec. AT1 výhody lepší tolerance (menší výskyt kašle a angioedému) nevýhody menší efekt vazodilatační a antihypertenzní (chybí efekt na BK)

34 Indikace blokátorů rec. AT1 arteriální hypertenze profylaxe progrese nefropatie (zejm. diabetické) zlepšení prognózy a snížení morbidity u nemocných s ICHS a u nemocných po iktu chronické srdeční selhání

35 NÚ a kontraindikace sartanů NÚ: hypotenze, (zejm. při hypovolemii) zhoršení renálních funkcí (pokles intraglom. tlaku) hyperkalémie kašel a angioedém (vzácně) KI: gravidita!!! bilat. stenóza ren. tepen, význ. AO stenóza a obstr.KMP

36  -BLOKÁTORY - jedna z nejvýznamnějších skupina léků v prevenci a léčbě kardiovaskulárních chorob

37 Efekt  a  -adrenergní stimulace  1 hladká svalovina (vask., GU) kontrakce játra glykogenolýza srdce  kontraktility  2 pankres (  -bb.)  sekr. insulinu hladká svalovina (vask.) kontrakce  1 myokard  TF a vedení,  kontraktility juxtaglom. aparát  reninu  2 hladká svalovina (vask., bronch., GU) relaxace játra glukoneogeneze, glykogenolýza  3 tuková tkáň lipolýza

38 Krátkodobý a dlouhodobý efekt SYMPATOADRENÁLNÍ AKTIVACE AKUTNÍ ADAPTACE  zvýšení srdeční frekvence  zvýšení kontraktility  periferní vazokonstrikce (udržení srdečního výdeje a perfuzního tlaku)  UDRŽENÍ CIRKULACE CHRON. MALADAPTACE  prohloubení ischémie  nekróza a apoptóza myoc.  retence sodíku a vody  proarytmický efekt  inzulinorezistence  aktivace trombocytů  ZHROUCENÍ CIRKULACE

39 Mechanizmus účinku  -blokátorů účinek blokády receptorů β1 zpomalení tvorby vzruchu v sinusovém uzlu, zpomalení vedení vzruchu převod. systémem, snížení kontraktility myokardu (pokles srdeční frekvence a srdečního výdeje, stabilizace myokardu - snížení fibril. prahu) snížení výdeje reninu (snížení krevního tlaku) účinek blokády receptorů β2 a β3 zvýšení napětí svaloviny tepen (vazokonstrikce) zvýšení napětí svaloviny bronchů (bronchokonstrikce) metabolický efekt (lipolýza, hyperglykemie)

40 Farmakologie blokády receptorů   afinita k receptorům  1 a  2 (selektivita)  přítomnost parciální stimulace rec.  (ISA)  lipofilie x hydrofilie  délka účinku  vazodilat. efekt (stimulace rec.  2, blokáda rec. , uvolnění NO, blokáda kalc. kanálu)

41 KARDIOSELEKTIVITA - vliv na blokádu receptorů  1 a  2 a) kardioselektivní - účinek omezen převážně na myokardiální receptory  - atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, esmolol... b) neselektivní - blokáda též extrakardiálních receptorů  2 (ev.též  3 ) (broncho- a vazokonstrikce, snížení lipolýzy a sekrece inzulinu) - metipranol, pindolol, bopindolol...

42 VÝZNAM KARDIOSELEKTIVITY  větší dopad na snížení mortality i morbidity v sekundární prevenci i při léčbě srd. selhání  nižší výskyt nežádoucích metabol. projevů  lepší tolerance (vazo- a bronchokonstrikce)

43  - BLOKÁTORY SOUČASNĚ ANTAGONIZUJÍCÍ I RECEPTORY   blokáda rec.  : mírná vazodilatace snížení negat. metabol. dopadu omezení bronchokonstrikce  výraznější efekt v léčbě srdečního selhání  není dostatek údajů o účinku v rámci sek. prevence  karvediol, (labetalol)...

44 Porovnání biologického poločasu u základních kardioselektivních  -blokátorů %

45 BETAXOLOL, BISOPROLOL - výrazně kardioselektivní,bez ISA, hydrofilní - dlouhý biologický poločas (15-20 hodin) - malá variabilita v biodegradaci - výrazně kardioselektivní, bez ISA, lipofilní - krátký a variabilní biologický poločas - výborně doložený klin. efekt - nejrozšířenější BB METOPROLOL

46 ATENOLOL středně kardioselekt. hydrofilní bez ISA, střední doba účinku (6-9 hod), nutno 2x denně díky hydrofilitě nízký výskyt „centrálních“ NÚ NEBIVOLOL středně kardioselekt., hydrofilní bez ISA biol. poločas 8-27 hod. (polymorf. metabolizmu) výrazný vazodilat. efekt nitrát like účinkem CELIPROLOL vysoce kardioselekt. hydrofilní s ISA delší biologický poločas (6-8 hodin) vazo-,bronchodilat. účinek (stimulací rec.  2 )

47 KARVEDILOL (  +β blok.) mírně kardioselekt., středně dlouhý biol. poločas (6-8 hod) významný vazodilatační účinek (  -lytický ef.) nejúčinnější lék k léčbě srdečního selhání preferujeme všude, kde není bronchokonstrikce a hypotenze celk. mortalita úmrtí na selhání náhlá smrt

48 Klinický význam ß-blokátorů 1) antiischemický efekt (zlepšení myokardiální perfuze a snížení metabol. nároků) 2) antiarytmický efekt (zvýšení fibrilačního prahu a potlačení zejm. komorových arytmií) 3) inhibice hyperaktiv. regulačních mechanizmů: - nadměrné stimulace katecholaminy - osy renin-angiotenzin-aldosteron - programované buněčné smrti - apoptózy

49 KARDIOVASKULÁRNÍ INDIKACE  -BLOKÁTORŮ arteriální hypertenze ischemická choroba srdeční: akutní infarkt myokardu (IM) stp IM – sekundární prevence angina pectoris, němá ischémie srdeční selhání arytmie (tachyarytmie)

50  -blokátory v léčbě ICHS dokumentován pokles: l celkové mortality l kardiovaskulární mortality l kardiovaskulární morbidity: - infarktu myokardu - srdečního selhání l zlepšení kvality života

51 MECHANIZMUS ÚČINKU ß-BLOKÁTORŮ V LÉČBĚ CHSS 1) antiischemický efekt: zlepšení myokardiální perfuzea snížení metabolických nároků 2) antiarytmický efekt: zvýšení fibrilačního prahu a potlačení zejm. komorových arytmií 3) inhibice nežádoucích regulačních mechanizmů: - nadměrné stimulace katecholaminy - aktivace osy renin-angiotenzin-aldosteron Výsledek: zlepšení kontraktility LK, zabránění remodelace LK, úprava elektronestability myokardu

52 NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY  -BLOK. - bronchiální obstrukce - převodní poruchy, bradykardie - vazokonstrikce - snížení kontraktility - dyslipidémie - nespavost, deprese, halucinace - obstipace, průjmy, plynatost

53 Kontraindikace selektivních  -blokátorů platné převodní poruchy význ. bradykardie: < 55 pro nasazení BB, < 45 pro vysazení BB feochromocytom opuštěné astma, ch. bronchitis ICHDK Raynaudův sy. diabetes mell. deprese dyslipidémie

54 „Nemocný je dušný, neboť mu je kůže hrudníku malá“ LÉČBA SRDEČNÍHO SELHÁNÍ (sangoma, provincie Kwazulu-Natal, 2002)

55 Léčba srdečního selhání: … "opírá se o několikatýdenní klid na lůžku, … "opírá se o několikatýdenní klid na lůžku, hojnou venesekci, omezení soli, hojnou venesekci, omezení soli, velké dávky digitalisu a vstřikování morfia. velké dávky digitalisu a vstřikování morfia. I tak však je úprava řídká, získaná I tak však je úprava řídká, získaná rovnováha nestálá a trvá náchylnost rovnováha nestálá a trvá náchylnost k opětovanému projevu obtíží„ … k opětovanému projevu obtíží„ … B.Prusík, 1956 (v Pelnářově "Pathologii a therapii nemocí vnitřních") (v Pelnářově "Pathologii a therapii nemocí vnitřních")

56 Srdeční selhání – nemoc 3. tisíciletí prevalence: v populaci starší 70 let – 5-10% prognóza: 50% nemocných umírá do 3-5 let 50% nemocných s pokročilým selháním umírá do roku nejčastější příčina úmrtí: maligní arytmie selhání srdce jako pumpy

57 FYZIOLOGICKÉ A KLINICKÉ ABNORMALITY U CHSS a) SELHÁNÍ PŘEČERPÁVACÍ FUNKCE snížené zásobování cílových orgánů: ledvin (retence sodíku a vody) CNS (poruchy intelektu,...) svalstva (únavnost) jater (porucha proteosyntézy, detoxikace) neurohumorální aktivace (SA, RAA,..) arytmie, apoptóza, endotel. dysfunkce, remodelace LK, zhoršení prognózy

58 b) MĚSTNÁNÍ V SYSTÉM. I PLICNÍM ŘEČIŠTI - dušnost, plicní edém, zvýšení plicní ezistence - otoky, ascites, hydrothorax, hepatomegalie - dilatace síní - fibrilace síní, embolizace c) FIBROPRODUKCE - úbytek myocytů, remodelace LK, snížení poddajnosti komor - elektrofyziologické abnormality - arytmie FYZIOLOGICKÉ A KLINICKÉ ABNORMALITY U CHSS

59 PŘÍČINY SRDEČNÍHO SELHÁNÍ - LEVOSTRANNÉ A) PORUCHA KONTRAKTILITY - ICHS - dilatovaná KMP - myokarditis, metabolická systémová onem. B) NADMĚRNÉ ZATÍŽENÍ OBJEMEM KRVE - aortální či mitrální insuficience - renální selhání

60 PŘÍČINY SRDEČNÍHO SELHÁNÍ - LEVOSTRANNÉ C) NADMĚRNÉ ZATÍŽENÍ TLAKEM - aortální stenóza - arteriální hypertenze D) PORUCHA PLNĚNÍ KOMOR - onemocnění perikardu /konstrikce - těsná mitrální stenóza

61 (COR PULMONALE) PŘÍČINY SRDEČNÍHO SELHÁNÍ - PRAVOSTRANNÉ (COR PULMONALE) A) NADMĚRNÉ ZATÍŽENÍ TLAKEM - plicní hypertenze (při poruše ventilace, při TEN) B) NADMĚRNÉ ZATÍŽENÍ OBJEMEM KRVE - pulmonální či trikuspidální insuficience C) PORUCHA PLNĚNÍ KOMOR - onemocnění perikardu /konstrikce - těsná trikuspid. stenóza D) PORUCHA KONTRAKTILITY - ICHS, KMP (téměř vždy oboustr. selhání)

62 PŘÍČINY SRDEČNÍHO SELHÁNÍ - OBOUSTRANNÉ ¤ selhání obou komor na podkladě procesu postihujícího obě komory (ICHS, KMP) ¤ chronické zvýšení tlaku v plicním řečišti při selhání levé komory s vývojem plicní hypertenze a s následným pravostr. selháním ¤ onemocnění perikardu /konstrikce

63 MOŽNOSTI LÉČBY SELHÁNÍ zvýšení kontraktility (kardiotonika, sympatomimet.: zlepšení kvality života, ne však prognózy snížení retence vody a soli (diuretika): zlepšení kvality života, prognóza ??? ovlivnění sympatikotonie (  -blok.,  +  -blok.): zlepšení prognózy, funkce LK i kvality života ovlivnění akt. osy RAA (inhib. ACE, blok. aldosteron. rec., blok. AT 1 ): zlepšení progn., funkce LK i kvality života

64 Léčebné postupy u CHSS ovlivňující etiopatogenetické momenty mají jen omezený význam a zlepšují zejména kvalitu života! Naopak blokáda regulačních mechanizmů je přínosnější v ovlivnění prognózy i v ovlivnění kvality života!

65 Krátkodobý a dlouhodobý efekt SYMPATOADRENÁLNÍ AKTIVACE AKUTNÍ ADAPTACE  zvýšení srdeční frekvence  zvýšení kontraktility  periferní vazokonstrikce (udržení srdečního výdeje a perfuzního tlaku)  UDRŽENÍ CIRKULACE CHRON. MALADAPTACE  prohloubení ischémie  nekróza a apoptóza myoc.  retence sodíku a vody  proarytmický efekt  inzulinorezistence  aktivace trombocytů  ZHROUCENÍ CIRKULACE

66 Mechanizmus účinku ß-blokátorů u CHSS 1) antiischemický efekt (zlepšení myokardiální perfuze a snížení metabol. nároků) 2) antiarytmický efekt (zvýšení fibrilačního prahu a potlačení zejm. komorových arytmií) 3) inhibice hyperaktiv. regulačních mechanizmů: - nadměrné stimulace katecholaminy - osy renin-angiotenzin-aldosteron - programované buněčné smrti - apoptózy

67 Distribuce poklesu mortality z různých příčin v jednotlivých studiích u CHSS celk. mortalita úmrtí na selhání náhlá smrt US Carvedilol St. CIBIS II MERIT HF

68 Krátkodobý a dlouhodobý efekt aktivace osy RAA AKUTNÍ ADAPTACE  zvýšení objemu cirkulující tekutiny  periferní vazokonstrikce (udržení srdečního výdeje a perfuzního tlaku)  UDRŽENÍ CIRKULACE CHRON. MALADAPTACE  retence sodíku a vody  nekróza a apoptóza myocytů  proliferace vaziva  inhibice fibrinolýzy PAI-1  aktivace sympatiku  ZHROUCENÍ CIRKULACE

69 Inhibitory ACE u CHSS - klinický efekt zlepšení funkce LK zlepšení kvality života zlepšení prognózy - indikace latentní i manifestní srdeční selhání

70 Účinek sartanů u CHSS ve srovnání s inhib. ACE výrazně menší efekt na pokles mortality i morbidity Doporučené postupy: podat sartan při nesnášenlivosti ACE-I příčinou menšího efektu je rozdílný mechanizmus účinku

71 EPLERENON vazba na rec. pro mineralokortikoidy část. afinita k rec. pro glukokortikoidy androgen-like efekt COOCH 3 větší specificita k rec. pro mineralokortik. nemá androgen-like efekt SPIRONOLAKTON Blokátory aldosteronových recept. SCOCH 3

72 Blokátory aldosteronových rec. u CHSS - klinický efekt zlepšení funkce LK zlepšení kvality života zlepšení prognózy - indikace pokročilé srd. selhání

73 Pozitivně inotropní léky u CHSS a) zvyšující sarkoplazmatickou koncentraci kalcia kardiotonika (digoxin)  -sympatomimet. (dopamin, dobutamin, denopamin) b) nezvyšující sarkoplazmatickou koncentraci kalcia senzibilizátory kalcia (levosimendan,…)

74 Sdružení excitace/kontrakce - fyziol. stav RyR SR myofilamenta Ca 2+ PLB SERCA pCa t VDKK-L Na/Ca EX Ca 2+

75 Sdružení excitace/kontrakce RyR SR myofilamenta Ca 2+ PLB SERCA VDKK-L Na/Ca EX Ca 2+ Na/K ATPáza DIGOXIN  Na + Ca +

76 KARDIOTONIKA (kardioglykosidy) primární efekt - inhibice Na/K ATPázy "sodíkové pumpy“ myokard -  sarkoplazm. kalcia -  kontraktility nervový systém -  tonu vagu,  tonu sympatiku ledvina -  reabsorpce Na -  natriurézy a diurézy  výdeje reninu POZITIVNÍ INOTROPNÍ EFEKT (síla kontrakce) NEGATIVNÍ CHRONOTROPNÍ EFEKT (tvorba vzruchu) NEGATIVNÍ DROMOTROPNÍ EFEKT (vedení vzruchu) MÍRNÝ NATRIURETICKÝ A DIURETICKÝ EFEKT

77 Digoxin - farmakokinetické vlastnosti vysoká dostupnost (80%), biologický poločas dlouhý (36 hod) vylučován ledvinami a do střeva (pomocí transport. systému - glykoproteinu P) polymorf. gp P: 25% populace má poruchu eliminace digoxinu s trojnásobně  hladinami - nutno stanovit hladinu v období ustálení dávkování: tendence k nižšímu dávkování u CHSS iniciace: 3 dny 0,25 mg/den, dále 0,125 mg/den, snížení dávky u renálního selhání a u inaktivity gpP (stanovení hladiny) vyšší dávkování u fibrilace síní - udržovací dávka 0,125 až 0,25 mg/den (podle frekvence komor) výhodné stanovit hladinu digoxinu měsíc po nasazení - léčebná hladina u CHSS 0,5-1 ng/ml, max. 2 ng/ml

78 Digoxin - klinický efekt a) u selhání levé komory (studie DIG) zlepšení kvality života (snížení nutnosti hospitalizace) změna mechanizmu smrti (o 15%  mortalita na arytmie, o 15%  mortalita na selhání) vysazení digoxinu 6x  riziko dekompenzace (RADIANCE, PROVED) u probandů s terapeut. hladinou digoxinu (0,5-0,8 ng/ml) význ.  mortality o 20% (subanalýza DIG) vhodné stanovení hladiny digoxinu měsíc po podání!!! b) u fibrilace síní s rychlou odpovědí komor zpomalení frekvence komor při tachykardii nesnižuje se pohotovost k recidivě fibrilace, ani se nesníží riziko spontánní kardioverze na sinusový rytmus

79 Digoxin - nežádoucí účinky, kontraindikace NÚ (zejm. u vyšších hladin, u hypokalemie): kardiální: arytmie (tachy- i brady-) GI: anorexie, neusea, zvracení neurolog.: únavnost, nespavost, barevné zrak. vjemy léčba závažných arytmií: phenytoin, KS, protilátky Kontraindikace: hypertrofická kardiomyopatie bradyarytmie, poruchy vedení vzruchu, sick sinus syndrom, WPW syndrom relativně kontraindikován u hypokalemie, u akutních koronárních syndromů a u selhání pravé komory

80 Sympatomimetika v léčbě CHSS  kontraktility (  1) vazodilatace (  2) vazokonstrikce (  ) užívána pouze parenterálně účinná sympatomimetika opuštěna perorálně účinná sympatomimet. (  mort.)  1,2 mimetka s inotopním a vazodilat. efektem - „inovazodilatátory“ (adrenalin)  1 inotropika (dobutamin) s malým efektem na ost. receptory ( ,  2) agonisté DA rec. (dopamin) s vazodil. renální i perif.

81 Senzibilizátory kalcia LEVOSIMENDAN  kontraktilita:  afinity Ca 2+ k troponinu C (regul. protein) vazodilatace (aktiv. K + kanálu) registrován k léčbě akutního srdečního selhání (výhodný zejm. při léčbě  -blokátory) nezhoršuje prognózu proti placebu zlepší prognózu proti sympatomimetikům významně zlepší funkci LK (srovnatelně se sympatomimetiky) významně zlepší stav nemocného

82 Profylaxe antiarytmické smrti u CHSS příznivý efekt  -blokátorů amiodaron u rizik. osob (těžké selhání, komor. arytmie) - snížení mortality na arytmie asi o třetinu amiodaron u běžné populace se srdečním selháním - není rozdílu proti placebu trend k užití s elektroimpulzoterapie: - implantace kardioverteru/defibrilátoru - biventrikulární stimulace komor (resynchronizace)

83 DIURETIKA  indikována při retenci tekutin, zlepšují kvalitu života  furosemid: mohutný efekt, rychlý nástup účinku, krátký poločas (1,5 hod), variabilní dostupnost  torasemid: výhodnější vlastnosti, vysoká cena  metaanalýza studií s diuretiky: při kombinaci kličkových diuretik s kalium-šetřícími diuretiky - význ. pokles mortality (o 40%) proti samotným diuretikům  výhodná je kombinace kličkových diuretik s thiazidy  ve vývoji jsou blokátory vazopresinu - aquaretika inhibující retenci vody, neovlivňují resorpci iontů

84 Co by měl dostat nemocný s CHSS? inhibitor ACE (každý)  -blokátor, opt. karvedilol (každý) spironolakton (selh. NYHA III-IV) sartan (jen u intolerance ACE-I) diuretikum (jen symptomatický) digoxin (jen sympt., ev. s fibril. síní)

85 SNÍŽENÍ MORTALITY U CHSS KOMBINACÍ RŮZNÝCH LÉČEBNÝCH POSTUPŮ pokles roční mortality u CHSS v % digoxin diuretika digoxin diuretika inhib. ACE digoxin diuretika inhib. ACE spironolakton digoxin diuretika inhib. ACE spironolakton  -blokátor + ACE-I -28% + spironolakton -27% +  -blok. -34% + resyn- chron. -36% studie s ACE-I studie RALES studie s  -blok. studie CARE-HF

86 Léčba žilní insuficience patogenetickým momentem CHŽI je zvýšení žilního tlaku v distálních partiích žilního řečiště (zejm. DK) spoluúčast zánětlivých působků těžištěm léčby CHŽI je profylaxe a režimová opatření farmakoterapie má jen omezený význam, doložen efekt na snížení intenzity bolestí, křečí, tíhy a otoků DK, u některých i zrychlení hojení bércových vředů

87 Venofarmaka - rozdělení přírodní venofarmaka (flavonoidy, zejm. výtažky z pakaštanu koňského) – diosmin, hesperidin, aescin aj. semisyntetická – troxerutin syntetická – calcii dobesilat aj. Nejvíce dokladů o efektu je pro kombinaci diosmin + hesperidin


Stáhnout ppt "OTOKY A ONEMOCNĚNÍ LEDVIN FARMAKOLOGIE Jan Bultas Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha 2007."

Podobné prezentace


Reklamy Google