Toxikologie Organická rozpouštědla prof. MUDr. Daniela Pelclová, CSc. Klinika pracovního lékařství 1. LF UK

Organická rozpouštědla JAKÉ LÁTKY ROZPOUŠTĚJÍ? Expozice: chemické provozy, práce s lepidly, ředidly, odmašťování Nejběžnější cesta vstupu: inhalace Etiopatogeneze: liposolubilita, distribuce v lipoidních tkáních tuková tkáň, nervový systém. Společný účinek: NEUROTOXICITA - CNS

NEUROTOXICITA – CNS Akutní intoxikace (inhalace, vypití): 1. excitace, halucinace (sluchové, zrakové), dysrytmie 2. deprese CNS – kóma, dysrytmie, zástava dechu, náhlá smrt První pomoc při vypití: nepodávat mléko (tuky) Terapie podpůrná (vitální funkce), antidotum není (výjimka ethylenglykol, methanol).

Toluen – rotační hlubotisk Chronická intoxikace 1. reverzibilní – lehčí stupeň pseudoneurasthenický syndrom – „dráždivá slabost“ 2. ireverzibilní – těžký stupeň toxická encefalopatie (organický psychosyndrom) atrofie kůry mozkové a bílé hmoty (NMR, SPECT) – úbytek IQ, poruchy paměti, změny osobnosti, získaná porucha barev. vidění (Lanthonyho test). EEG -epizody difúzních theta vln Podmínkou je průkaz dlouhodobé vysoké expozice

Biologické expoziční testy -BET Většina org. rozpouštědel se metabolizuje v játrech, metabolity se vylučují ledvinami, používají se pro biologické monitorování - BET. Toluen: kys. hippurová Trichloretylén: kys. trichloroctová a trichlóretanol Benzen: nespecifický test fenol (specifická je kys. fenylmerkapturová) Ne: benzín, petrolej (eliminace plicemi)

A) MÉNĚ TOXICKÁ ROZPOUŠTĚDLA letální dávka: 200-300 ml Běžně používaná rozpouštědla nepoškozují jiné orgány, než CNS. Eliminace po oxidaci jaterními enzymy na metabolity, vylučované do moči Rozpouštění pryskyřic v barvách, lepidlech: 1. TOLUEN = metylbenzen metabolit: hippurová kyselina Odmašťování v čistírnách a v průmyslu: 2. TRICHLORETYLÉN Cl-CH=CCl2 metabolity: trichlóretanol + trichlóroctová kyselina 3. TETRACHLÓRETYLÉN =PERCHLÓRETYLÉN CCl2=CCl2 metabolity: malá množství, nepoužívají se jako BET Dvojná vazba v těchto chlorovaných uhlovodících brání hepatotoxicitě!

MÉNĚ TOXICKÁ ROZPOUŠTĚDLA letální dávka: 500 ml 4. DERIVÁTY ROPY: -alifatické a aromatické uhlovodíky (benzín, nafta, petrolej, lampové oleje) Vylučování: plicemi, nejsou metabolity v moči! CNS excitace, deprese Per os: aspirace po napití omylem (nízké povrchové napětí, poškození surfaktantu) riziko aspirační bronchopneumonie (predilekčně vpravo při bazi) – časté!!! První pomoc: nespec. absorbens (aktivní uhlí, dimeticon) Kontraindikace zvracení i výplachu žaludku!. Sledovat klinicky (děti hospitalizace), při příznacích: rtg hrudníku, pak širokospektrá antibiotika.

B) MÁLO POUŽÍVANÁ, VÍCE TOXICKÁ - 1 LETÁLNÍ DÁVKA: 5-20 ml, tj B) MÁLO POUŽÍVANÁ, VÍCE TOXICKÁ - 1 LETÁLNÍ DÁVKA: 5-20 ml, tj. 1 doušek!!! SIROUHLÍK CS2 Použití: výroba viskózových vláken a celofánu, chem. laboratoře CNS změny Další poškození: periferní neuropatie se symetrickými parestéziemi a slabostí EMG Jedna z mála toxicky způsobených periferních neuropatií (kromě např. metylalkoholu –n. opticus)

MÁLO POUŽÍVANÁ, VÍCE TOXICKÁ - 2 LETÁLNÍ DÁVKA: 5-20 ml (1 doušek) BENZEN Užití: výroba etylbenzenu a styrenu, koksování uhlí, chemické analýzy Poškození: 1. CNS 2. pancytopenie, aplastická anémie 3. akutní nebo chronická leukémie Laboratoř- moč: nespec. fenol, specifický metabolit S-fenylmerkapturová kyselina

MÁLO POUŽÍVANÁ, VÍCE TOXICKÁ - 2 LETÁLNÍ DÁVKA: 5-20 ml! (1 doušek) jednoduché vazby, struktura TETRACHLORMETAN CCl4 CHLOROFORM CCl3 Užití: chemické analýzy, farmaceut. průmysl, odmašťování, dříve narkóza (při nízkých dávkách jsou změny v játrech a ledvinách reverzibilní) 1. CNS změny 2. hepatotoxicita (centrilobulární nekróza, reverzibilní), nefrotoxicita (v buňkách vzniká HCl, COCl2) 3. oxidací vzniká fosgén COCl2 – po inhalaci tohoto plynu vyvolává edém plic! Fosgén vzniká oxidací mnoha chlorovaných uhlovodíků. Laboratoř: 0

ETANOL letální dávka 500-1000 ml Rizika: deprese CNS, zvracení - aspirace porucha glukoneogeneze - hypoglykémie vazodilatace – prochlazení Metabolizován: alkohol dehydrogenázou na acetaldehyd, aldehyd dehydrogenázou na kys. octovou, CO2, H2O dále P4502E1 (zvl. u chron. alkoholiků) Fixní rychlostí asi 0,1g/kg hmotnosti/hod (=7-12 g/hod) 5-10 % se vylučuje nezměněno močí, plicemi, potem Toxicita - individuální variabilita: letální dávka 3-13 g/kg (8 litrů piva, 3,5 litrů vína, 1litr destilátu)

Klinický obraz: 1 promile = 1g/l krve 1 promile - euforie, lehká nekoordinovanost porucha glukoneogeneze 2 promile - ↓ úsudku, ataxie 2-3 prom. – respir. deprese, agresivita 3-5 prom. - kóma, respir. zástava, aspirace, ↓ teplota ↓krevní tlak ↓akce srdeční Dif. dg.: vyloučit: úraz hlavy, jiné otravy, meningitis, podchlazení

Terapie: výplach žaludku – nemá význam – rychlé vstřebání Hlavně symptomatická péče glukóza, thiamin (u chron. alkoholiků) hemodialýza (malá molekula) - nad 4-6 promile jen vzácně je třeba ne aktivní uhlí (bez efektu) ne hemoperfúze (bez efektu)

ETYLÉNGLYKOL LETÁLNÍ DÁVKA: od 200 ml Užití: nemrznoucí kapalina do chladičů aut (Fridex) brzdová kapalina Biotransformace: alkohol dehydrogenázou (ADH) na glykolaldehyd aldehyd dehydrogenázou (AlDH) na kyselinu glykolovou a kyselinu oxalovou– těžká metabolická acidóza, vysoká osmolalita nezměněn se částečně vylučuje močí (poločas 8,5 hod)

Klinický obraz: opilost, gastritida za 4 –12 hod těžká metabolická acidóza, hypokalcémie, křeče, renální selhání –anurie (akutní tubulární nekróza), oxalátové krystaly v moči, edém mozku, kóma, smrt, při přežití polyurie, postupně normalizace renál. funkcí (do 1-2 let)

Terapie: 1) Ideální antidotum – Fomepizol – váže se na alkoholdehydrogenázu (ADH), neprobíhá metabolizace, nezměněný EG se vylučuje moči (drahý) 2)nebo etanol (afinita EG k ADH 100x vyšší) per os nebo 10% i.v., první pomoc 100-200 ml 40% alkoholu (dospělý) udržovat hladinu na 1-1,5 promile Hemodialýza: při vysoké koncentraci etylénglykolu v krvi Odstraní EG a metabolity, upraví osmolaritu i metabolickou acidózu Podpůrná péče (aktivní uhlí a hemoperfúze bez efektu)

METANOL LETÁLNÍ DÁVKA: 100 ml Zdroj: laboratoře, neodborně pálený etylalkohol (vzácně) Metabolismus: alkohol dehydrogenázou na formaldehyd a aldehyd dehydrogenázou na kys.mravenčí (inhibice cytochromoxidázy a deplece GSH v buňkách sítnice –poškození oxidačním stresem) metabolizován rychlostí jen 0,01g/kg hmotnosti/hod ´ (10x pomaleji než alkohol) Metabolická acidóza Nezměněn z 10-20 % pomalu vylučován vydechovaným vzduchem (poločas asi 40 hodin), 3% ledvinami

Klinický obraz 1. opilost, gastritida, lab. zvýšená osmolalita 2. za 6-30 hod: těžká metabol. acidóza, poruchy zraku, slepota, kóma, smrt Nálezy: Poškození epitelu sítnice a buněk optického nervu Oční pozadí: hyperémie, edém nebo bledost papily n. opticus, edém sítnice podél větších cév Oční vyšetření: mydriáza, zorné pole: zvětšení skotomu slepé skvrny, paracentrální skotomy, celkově snížení senzitivity The optic discs were hyperaemic and swollen and retinal oedema extended along the major vascular arcades. There was cystoid macular oedema and 'pseudo cherry red spots' were observed. Automated field analysis revealed a generalized depression of retinal sensitivity, an enlargement of one blind spot and paracentral scotomas.

Terapie: 1) Ideální antidotum – Fomepizol – inhibitor ADH, metanol se vylučuje dechem a močí nezměněn 2) nebo etanol (afinita k ADH 15x vyšší) per os nebo 10% i.v., první pomoc 100-200 ml 40% alkoholu (dospělý), udržovat hladinu na 1-1,5 promile Hemodialýza: Při vysoké koncentraci metanolu v krvi, odstraní i metabolit, upraví osmolaritu, acidózu Kys. listová – kofaktor přeměny mravenčí kyseliny na CO2 and H2O (aktivní uhlí a hemoperfúze bez efektu)