Radiofarmaka Výroba radiofarmak Dr.Miloš Matějů, 3. LF UK

Radiofarmaka Výroba Distribuce Příprava ve zdravotnické zařízení Použití ve zdravotnickém zařízení

Radiofarmaka Definice: radiofarmakum je jakýkoliv léčivý přípravek, který, je-li připraven k použití, obsahuje jeden nebo více radionuklidů (radioaktivních izotopů) včleněných pro lékařské účely

Radiofarmakum (RF) = přípravek obsahující radionuklid Radionuklid (RN) = nuklid se samovolnou přeměnou na jiný nuklid Nuklid = druh atomu daný počtem protonů a neutronů v jádře a energetickým stavem jádra Charakteristika RN = vždy má poločas rozpadu (s, min, h, d, r), druh přeměny (, , ) a energii záření (eV, keV, MeV)

Radiofarmaka - výklad pojmů Prekurzor radiofarmaka je jakýkoliv jiný radionuklid vyrobený pro radioaktivní značení jiné látky před podáním

Radiofarmaka - výklad pojmů Nuklid je druh atomu charakterizovaný počtem protonů a neutronů v jeho jádře (tudíž jeho atomovým číslem Z a hmotnostním číslem A) a také energetickým stavem jeho jádra.

Radiofarmaka - výklad pojmů Izotopy daného prvku jsou nuklidy se stejným atomovým číslem, ale rozdílným hmotnostním číslem. Nuklidy obsahující nestabilně uspořádané protony a neutrony se samovolně přeměňují buď na stabilní, nebo jiné nestabilní kombinace protonů a neutronů s konstantní statistickou pravděpodobností. Takové nuklidy jsou považovány za radioaktivní a nazývají se radionuklidy. Počáteční nestabilní nuklid se označuje jako mateřský radionuklid a výsledný nuklid jako dceřiný nuklid.

Radiofarmaka - výklad pojmů Nabité částice emitované z jádra mohou být částice alfa (jádra helia s hmotnostním číslem 4), nebo částice beta (částice se záporným nábojem známé jako elektrony, nebo částice s kladným nábojem známé jako pozitrony). Emise nabitých částic z jádra může být doprovázena emisí záření gama.

Radiofarmaka - výklad pojmů Pozitrony Radionuklidy s nedostatečným počtem neutronů se mohou přeměňovat emisí pozitronů. Tyto radionuklidy se nazývají pozitronové zářiče. .

Radiofarmaka - výklad pojmů Pronikavost každého záření se liší podle jeho druhu a energie. Částice alfa jsou zcela absorbovány vrstvou látky o tloušťce od několika mikrometrů do několika desítek mikrometrů. Částice beta jsou zcela absorbovány vrstvou látky o tloušťce od několika milimetrů do několika centimetrů. Záření gama není úplně absorbováno, ale pouze zeslabeno a tloušťka vrstvy potřebná k desetinásobnému zeslabení může být např. až několik centimetrů olova.

Radiofarmaka - výklad pojmů Pojmem radioaktivita se popisuje jev radioaktivní přeměny a vyjadřuje se jako fyzikální veličina (aktivita). Aktivita přípravku je počet jaderných rozpadů nebo přeměn za jednotku času. Pojmem radioaktivita se popisuje jev radioaktivní přeměny a vyjadřuje se jako fyzikální veličina (aktivita). Aktivita přípravku je počet jaderných rozpadů nebo přeměn za jednotku času. V mezinárodní soustavě jednotek (SI) se množství aktivity vyjadřuje v becquerelech (Bq), což je 1 jaderná přeměna za sekundu.

Radiofarmaka - výklad pojmů Nosič izotopu je stabilní izotop daného prvku, který je buď přítomný nebo přidaný k radioaktivnímu přípravku ve stejné chemické formě, v jaké je přítomen radionuklid.

Radiofarmaka - výklad pojmů Měrná aktivita je aktivita radionuklidu vztažená na jednotku hmotnosti daného prvku nebo jeho chemické formy. Radioaktivní koncentrace je aktivita radionuklidu vztažená na jednotku objemu. Celková aktivita je aktivita radionuklidu vztažená na jednotku (lahvičku, tobolku, ampuli, generátor atd.).

Výroba radiofarmak a) Výroba radiofarmak se může provádět mechanickým nebo automatizovaným postupem tak, jak je tomu ve farmaceutickém průmyslu s tím, že se přizpůsobí specifičnosti vstupní radioaktivní suroviny a požadavkům radiační ochrany.

Výroba radiofarmak b) Pro radiofarmaka s obsahem radionuklidu s krátkým poločasem přeměny, jako jsou pozitronové zářiče, se obvykle používá výroba ovládaná na dálku a automatizovaná radiosyntéza. Pro radionuklidy s velmi krátkým poločasem přeměny (kratším než 20 min) je řízení jakosti výrobního systému důležitým opatřením k zajištění kvality radiofarmak ještě před jejich propuštěním.

Výroba radiofarmak c) Příprava lékové formy konečného radiofarmaka k použití v nukleární medicíně všeobecně zahrnuje úpravu výchozí radioaktivity používaných radiofarmak, generátorů, kitů a prekurzorů. Všechny podmínky, které mohou mít vliv na kvalitu výrobku (tj. radiochemická čistota a sterilita) musí být zřetelně vymezeny a musí zahrnovat přiměřená měření radiační ochrany.

VÝROBA RADIOFARMAK Výroba a získávání radionuklidů Příprava značených sloučenin Výroba aplikační formy radiofarmaka Hodnocení jakosti a propouštění finálního produktu

VÝROBA A ZÍSKÁVÁNÍ RADIONUKLIDŮ Reaktor Cyklotron Generátor radionuklidů

PŘÍPRAVA RADIONUKLIDŮ OZAŘOVÁNÍM NEUTRONY v reaktoru, reakce (n,γ) př.32P,51Cr, 59Fe, 90Y,153Sm nosičové radionuklidy Ozařováním kladnými částicemi v CYKLOTRONU Kladné částice protony, deuterony apod. se urychlují elektrickým polem. Jejich dráha se zakřivuje magnetickým polem se po spirále s rostoucím poloměrem. Urychlená částice narazí na terčík s neradioaktivním nuklidem a promění ho na jiný nuklid radioaktivní – radionuklid pozitronové radionuklidy 18F,11C, 13N, 15O 111In, 123I, 67Ga, 201Tl + _ CYKLOTRON Beznosičové radionuklidy ISOLACE ZE ŠTĚPNÝCH PRODUKTŮ použité palivové tyče z reaktoru obsahují 99Mo(99mTc) 131I, 90Sr (90Y),), … vysoká hmotnostní aktivita (zpravidla beznosičový stav)

Jaderný reaktor: reakce (n,): 99Mo, 59Fe, 60Co, 75Se,… reakce (n,f): 99Mo, 131I, 133Xe, 137Cs,… Urychlovače částic: negatronické zářiče: 67Ga, 201Tl, 123I, 111In,… pozitronické zářiče: 18F, 11C, 15O, 13N,… Generátorové systémy: 99Mo (T½ 67 h)  99mTc (T½ 6 h) 81Rb (T½ 4,6 h)  81mKr (T½ 13,3 s) 188W (T½ 70 d)  188Re (T½ 17 h) 69Ge (T½ 287 d)  68Ga (T½ 68 min) 90Sr (T½ 28 r)  90Y (T½ 64 h)

VÝROBA RADIONUKLIDŮ V JADERNÉM REAKTORU Jaderný reaktor: řetězová reakce Štěpný materiál: (jaderné palivo): obohacený, 239Pu (plutonium) Výroba radionuklidů: aktivací neradioaktivních látek tokem neutronů separací radionuklidů ze štěpných produktů 235U

SEPARACE RADIONUKLIDŮ ZE ŠTĚPNÝCH PRODUKTŮ Jádra těžkých prvků (s protonovým čísly>92) v reaktoru absorbují tepelné neutrony a podléhají přeměně (př. 235U, 237Np, 233U). Štěpné produkty: bohaté na neutrony přeměňují se emisí β Výhody: vysoká měrná aktivita izolované radionuklidy jsou beznosičové Příklady: výroba 99Mo (zdroj 99mTc), 131I, 133Xe

RADIONUKLIDY Z CYKLOTRONU Výhody: zpravidla „beznosičové“ přeměna β+ „čisté“ γ záření EZ Nevýhody: cena (současně se ozařuje 1, max. 2 terče) CYKLOTRONY: PRODUKČNÍ - průmyslové „malé“ - „LÉKAŘSKÉ“

VÝROBA V CYKLOTRONU V cyklotronu se kladně nabité částice jako např. protony(p), deuterony (d), heliony (alfa) nebo deuterony(d) urychlují v magnetickém poli na vysokou energii a jsou pak směrovány na terč, v němž vyvolávají různé chemické reakce. Po ozařování se terč rozpouští nejčastěji v kyselinách nebo alkalických rozpouštědlech a vyrobené radionuklidy se potom oddělují kapalinovou extrakcí, srážením, iontovou výměnou, destilací, gelovou chromatografií aj.

VÝROBA V CYKLOTRONU Ve velkých "produkčních" cyklotronech se získávají pro hromadnou výrobu radiofarmak např. radionuklidy 67Ga (T1/2 78 hod), 201Tl (T1/2 74 hod), 111In (T1/2 67 hod), 123I (T1/2 13 hod). V malých, pro nukleární medicínu vhodných cyklotronech se vyrábějí radionuklidy biogenních prvků s velmi krátkým poločasem přeměny, proto jsou tato zařízení instalována přímo v místě použití radiofarmak s jejich obsahem. Nejvíce se používá 18F (T1/2 110 min), rozšiřuje se 11C (T1/2 20 min), 13N (T1/2 10 min), 15O (T1/2 2,1 min).

Radiofarmaka - výklad pojmů Radionuklidový generátor je systém obsahující vázaný mateřský radionuklid, z něhož vzniká dceřiný radionuklid, který se odděluje elucí nebo jiným způsobem a používá se k přípravě radiofarmak

ZÍSKÁVÁNÍ RADIONUKLIDŮ Z GENERÁTORŮ Systémy radionuklidových generátorů používají mateřský radionuklid s  relativně dlouhým poločasem přeměny, který se přeměňuje na dceřiný radionuklid obvykle s kratším poločasem přeměny. Tím, že se separuje dceřiný radionuklid z mateřského radionuklidu chemickým nebo fyzikálním postupem je možné používat dceřiný radionuklid ve značné vzdálenosti od místa výroby generátorů, přestože má krátký poločas přeměny.

TECHNECIOVÝ GENERÁTOR 99Mo ___________ T1/2 = 67 hod - 99mTc ___________ T1/2 = 6 hod  (140 keV) 99Tc ___________ T1/2 = 2,1 . 105 roků 99Ru ___________ stabilní rozpadové schéma:

Tc - GENERÁTOR

generátor 81mKr / 81Rb 13 sec ~5 hod eluce proudem vzduchu generátor 90Y / 90Sr ~3 dny ~30 let extrakční generátor Radionuklidy z generátorů jsou beznosičové př. 100 MBq99mTc je cca 10-10 g

VÝROBA APLIKAČNÍ FORMY RADIOFARMAKA Výroba aplikační formy hromadně vyráběného radiofarmaka probíhá za stejných podmínek jako při výrobě jiných léků s tím, že musí být dodrženy všechny předpisy a požadavky pro manipulaci s radioaktivními látkami. V této etapě výroby se radioaktivní látky a neaktivní materiály přeměňují na léčiva a léky.

VÝROBA APLIKAČNÍ FORMY RADIOFARMAKA Radionuklid = účinná látka, která je zdrojem ionizujícího záření. Radionuklid je zpravidla vázán na vhodný nosič usměrňující zářič do cílových orgánů, tkání a buněk. Tyto nosiče (v komplexních sloučeninách ligandy) sice nejsou bezprostřední účinnou látkou, ale ani látkou pomocnou, protože významně podmiňují distribuci radionuklidů a jsou tak integrální součástí účinné látky.

HODNOCENÍ JAKOSTI A PROPOUŠTĚNÍ FINÁLNÍHO PRODUKTU Fyzikální a chemické metody hodnocení jakosti radiofarmak Biologické metody hodnocení jakosti radiofarmak

Fyzikální a chemické metody Stanovení radioaktivity (relativní měření) Stanovení radionuklidové čistoty Stanovení radiochemické čistoty Chromatografie: papír, srážecí reakce, kapalinová extrakce Čirost, opalescence, zákal Velikost částic

Biologické metody Orgánová distribuce Sterilita Bezpyrogennost Toxicita

Stanovení radioaktivity Radioaktivita přípravku je vztažena k datu, a je-li třeba, i k času Ionizační komory a Geiger-Müllerovy počítače se používají pro měření zářičů beta a beta/gama; scintilační, polovodičové detektory nebo ionizační komory se používají pro měření zářičů gama; beta zářiče s nízkou energií vyžadují kapalné scintilační detektory. Pro detekci a měření zářičů alfa se vyžadují specializovaná zařízení a techniky.

Radiochemická čistota je poměr radioaktivity daného radionuklidu přítomného v radiofarmaku v určité chemické formě a celkové radioaktivity tohoto radionuklidu, vyjádřený v procentech.

Radionuklidová čistota = poměr aktivity daného RN a celkové aktivity zářiče, vyjádřený v % Radiochemická čistota = poměr aktivity daného RN v určité chem. formě a celkové aktivity tohoto RN, vyjádřený v % Chemická čistota = poměr hm. látky a celkové hm. látek v zářiči po vyloučení pomoc. látek nebo rozpouštědel, vyjádřený v % Měrná aktivita = aktivita RN vztažená na jednotku hmotnosti daného prvku nebo jeho chem. formy., vyjádřený v Bq kg-1 Objemová aktivita = aktivita RN vztažená na jednotku objemu roztoku, ve kterém je přítomen, vyjádřený v Bq m-3

Stanovení radionuklidové čistoty Ve většině případů musí být známa radionuklidová čistota radiofarmaka a totožnost každého přítomného radionuklidu a jejich radioaktivita. Všeobecně nejpoužívanější metodou zkoušky na radionuklidovou čistotu je gama spektrometrie.

Stanovení radiochemické čistoty Stanovení radiochemické čistoty spočívá v oddělení různých chemických látek obsahujících radionuklid a v odhadu procenta aktivity spojené s deklarovanou chemickou látkou. Radiochemické nečistoty mohou pocházet: – z výroby radionuklidu; – z následných chemických postupů; – z neúplné preparativní separace; – z chemických změn během skladování.

Analýza radiochemické čistoty metodou vzestupné chromatografie ČELO RF=1 RF=0,5 RF=0 na př. 99mTcMDP aktivita v části požadované složky Radiochemická čistota = celková aktivita chromatogramu START Průvodní list radionuklidového zářiče – radiofarmaka Označení, typ daného radiofarmaka např. 99mTcMDP Aktivita, objemová aktivita 12 000MBq, 1200MBq/ml Datum, hodina přípravy, doba použitelnosti …… Kdo ho připravil a kdo kontroloval ……..

Sterilita Problémy v důsledku krátkého poločasu přeměny některých radionuklidů, malých velikostí šarží a nebezpečí ozáření. Před vydáním povolení k použití určité šarže není vždy možné čekat na výsledky zkoušky sterility. Parametrické uvolňování přípravku, který byl vyroben plně validovaným postupem, je v takových případech metodou volby.

Sterilita Jestliže se použije aseptický způsob výroby, zkouška na sterilitu je prováděna jako řízení jakosti výroby. Jestliže je poločas přeměny radionuklidu velmi krátký (tj. menší než 20 min), podání radiofarmak pacientům je obecně dáno validovaným výrobním systémem.

ZÁSADY VÝROBY A PŘÍPRAVY RADIOFARMAK Průmyslová výroba Individuální příprava

Výroba radiofarmak výroba je spojena s možným rizikem vyplývajícím z obsahu radioaktivních nuklidů. radiofarmaka se vyrábějí v malých šaržích, mají krátkou dobu použitelnosti a jejich složení se s časem mění.

Výroba radiofarmak Výroba probíhá za dodržení všech požadavků radiační bezpečnosti Pracovníci Odpovědnosti se rozdělují mezi vedoucí pracovníky v oblasti radiochemické výroby, radiofarmaceutické výroby a výroby neradioaktivních kitů. Prostory a zařízení Prostory jsou rozděleny na oblast radiochemické výroby (horké laboratoře), oblast radiofarmaceutické výroby (radiofarmacie) a oblast sterilní výroby (neradioaktivní kity).

Výroba radiofarmak Dokumentace výroby radiofarmak zohledňuje povahu zpracovávaných materiálů. Výrobní postupy - předpisy pro radioaktivní látky, radiační bezpečnost, radiační hygiena - křížová kontaminace, záměny. - validace výrobních postupů, monitorování parametrů výrobních postupů a pracovního prostředí.

Pracovní prostory Prostory pro hromadnou výrobu radioaktivních léků mají charakter farmaceutických výrobních provozů, pro něž platí předpisy a nařízení s vysokými požadavky na provozní a radiační hygienu. Pro individuální přípravu radiofarmak se přímo na odděleních nukleární medicíny nemocnic zřizují pracoviště radiofarmacie.

Pracovní postupy Pracovní postupy hromadné výroby radiofarmak se v principu neodlišují od postupů individuální přípravy v nemocnicích, technologické postupy a zařízení jsou přizpůsobeny pro práci s vysokými aktivitami. Příprava radiofarmak v odděleních nukleární mediciny nemocnic zahrnuje několik základních operací, které jsou v přímé návaznosti od příjmu radioaktivních látek nebo přípravků až po jejich aplikaci vyšetřovanému, popř. i likvidaci zbylého radioaktivního odpadu.

Příjem radioaktivních látek kontroluje se obsah dodávky a jeho shodnost s údaji uvedenými v osvědčení o radioaktivní látce, které je nedílnou součástí dodávky.

Příprava radiofarmaka a) manipulaci s generátorem radionuklidu; b) převedení získaného radionuklidu do léku se značenou sloučeninou; c) přípravu injekce; d) kontrolu hotového léku; e) rozdělování dávek pro klinickou aplikaci do lékovek nebo injekčních stříkaček a jejich signování.

PŘÍPRAVA RF 1. 2. 3. 99mTc MAG3 4. Var 10´ chlazení 20°C 99mTc- MAG3 Technecium  - 140 keV 6,0 h MAG3 99mTc- MAG3 4. RADIOCHROMATOGRAFIE FR - fyziologický roztok MEK- methylethylketon FR MEK 99mTcO4 + 99mTc-MAG3 99mTc-MAG3 99mTcO4 99mTc-MAG3 čelo 1,0 cut 99mTcO4- 0,6 Tc-HYD 99mTc-MAG3 Tc-HYD cut 0,1 start 0,0 99Tc-HYD 1,0 1,0

v lyofilizované formě 99mTc eluce fyziologickým roztokem celá příprava radiofarmak se provádí za aseptických podmínek 99Mo 99mTc 99mTc nepřetržitě vzniká přeměnou z 99Mo Al2O3 GENERÁTOR substance ve stechiometrickém nadbytku k Sn2+ K I T TcO4- + Sn2+_ substance v lyofilizované formě RADIOFARMAKUM podle reakčních se 99mTc redukuje podmínek na 3, 4, 5 příp.1 mocnou formu a zredukované naváže na danou substanci Substance 99mTc kontrola radiochemické čistoty příprava podle SOP

Kit pro přípravu radiofarmaka je jakýkoliv přípravek rekonstituovaný a/nebo spojený s radionuklidy sloučený do konečného radiofarmaka, obvykle před jeho podáním.

Skladování radiofarmaka Správným skladováním radiofarmak se předchází jejich znehodnocování. Skladování se týká jen přípravků se středně dlouhým poločasem přeměny, které se před aplikací na odděleních zpravidla neuchovávají déle než 3 měsíce.

Rozdělování radiofarmaka pro jednotlivá podání Generátorová radiofarmaka se připravují zpravidla v jedné lékovce pro celou skupinu osob, které budou přípravkem vyšetřovány. Hromadně vyráběná radiofarmaka se podle obsažené radioaktivní koncentrace asepticky na odděleních ředí vhodným vehikulem a rozdělují na jednotlivé dávky k aplikaci.

Dokumentace činností Systém dokumentace radiofarmak musí obsahovat přesné popisy a předpisy jednotlivých postupů a kontrolních metod se všemi hledisky farmaceutické přípravy i radiační ochrany. Základní hygienické pracovní předpisy pro aseptickou práci v podstatné míře platí i pro práci s radiofarmaky.

LÉKOVÉ FORMY RADIOFARMAK Parenterální Perorální Inhalační Topická

PARENTERÁLNÍ RADIOFARMAKA Pravé roztoky - iontové - komplexní sloučeniny Koloidní disperze (podání i.v., s.c, i.d.) velikost částic - nanočástice - mikročástice Suspenze - makroagregáty - krevní buňky a elementy

Pravé roztoky Pravé roztoky jsou vodné, zpravidla izotonické a izoacidní. Kromě značené sloučeniny a rozpouštědla (vody na injekci) obsahují látky upravující osmotický tlak (chlorid sodný) a aktuální aciditu (tlumivé přísady fosforečnanové, citronanové aj.), další přísady mající stabilizační funkci (např. antioxidační látky). Pokud je potřebná přísada bakteriostatických látek, dává se přednost benzylalkoholu (0,9 - 1,0%).

Koloidní disperze Stabilizují se nejčastěji želatinou, jejich individuální příprava se postupně nahrazuje značením hromadně vyráběných souprav. Klinicky se používají v nukleární medicíně koloidy značené techneciem(99mTc) pro diagnostické účely. Z krevního řečiště je postupně vychytávají buňky RES, přítomné zejména v játrech, slezině a v kostní dřeni. Patří sem koloidní disperze anorganických prvků a albuminové mikročástice.

Koloidní disperze Koloidy yttria(90Y), rhenia(186Re), fosforu(32P) se uplatňují v terapii při aplikaci do hrudní nebo břišní dutiny, do kloubů, do lymfatických cest apod. Tyto aplikace se považují za místní, protože se takto podávané léky v organismu nemetabolizují.

Suspenze Intravenózně aplikované radioaktivní suspenze s optimální velikostí částic 20-50 µm zpravidla stabilizátory částic neobsahují. Patří sem suspenze částic lidského albuminu získaná jeho tepelnou denaturací a značená techneciem(99mTc). Za terapeuticky stále významnější injekční susupenze se považují injekce značených krevních elementů a buněk jako autologní (vlastní) erytrocyty značené techneciem(99mTc), leukocyty nebo trombocyty značené techneciem(99mTc), nebo indiem(111In).

PERORÁLNÍ RADIOFARMAKA Vodné roztoky Tuhé látky - želatinové tobolky

Vodné roztoky Perorální vodné roztoky se svými vlastnostmi podobají vodným parenterálním roztokům.Mohou obsahovat stabilizátory (thiosíran sodný-antioxidant), bakteriostatika (benzylalkohol).

Želatinové tobolky Tuhé látky pro perorální aplikaci se podávají v želatinových tobolkách. Mohou být "prázdné" nebo naplněné indiferentní látkou, která je nosičem radionuklidu. Prázdné tobolky se vyrobí tak, že radioaktivní léčivo se nanese na vnitřní povrch tobolky v lihovém roztoku, který se odpaří. Příkladem je jodid sodný (131I) nebo (125I) a kyanokobalamín(57Co), (58Co). Indiferentními nosiči tvořícími náplň tobolek jsou bezvodý fosforečnan sodný, laktosa, práškovaná celulóza.

INHALAČNÍ RADIOFARMAKA Radioaktivní plyny Dispergované roztoky: pravé koloidní Generátory radioaktivního plynu

Radioaktivní plyny Inhalace 81mKr, který se proudem vzduchu získává z generátoru (81Rb/81mKr). Plyny připravené v malém cyklotronu, obsahující radionuklidy (pozitronové zářiče) s velmi krátkým poločasem přeměny (sekundy). Je to oxid uhličitý značený 11C nebo 15O, anebo směs plynů obsahujících 13N. Použití radioaktivních plynů je omezeno pouze na pracoviště, kde mají speciální zařízení potřebné pro toto diagnostické vyšetření.

Inhalační přípravky Získávají se i dispergováním roztoků značených 99mTc (např. DTPA, koloidy) v ultrazvukových inhalátorech.

POŽADAVKY NA RF VLASTNOSTI IDEÁLNÍHO RADIOFARMAKA: snadná dostupnost přiměřená cena dostatečně vysoká měrná aktivita (bez toxické či jiné reakce) aspekt zevního zobrazení  emise fotonů gama (pro diagnostiku) dostatečně dlouhý poločas rozpadu (příprava, aplikace, detekce) PŘÍPRAVA RADIOFARMAKA: hromadně vyráběná léčiva (př. 67Ga citrát, 201TlCl, Na131I) magistraliter (př. všechny 99mTc značené preparáty - předev. kity) SPECIÁLNÍ ÚPRAVA RADIOFARMACEUTICKÝCH KITŮ: studené kity = bez zahřívaní (př. 99mTc-DMSA, 99mTc-DTPA) horké kity = zahřívání v lázni (př. 99mTc-MIBI, 99mTc-MAG3)

Mechanismy distribuce I Buněčná sekvestrace Poškozené erytrocyty ve slezině Pasivní difuze DTPA při sci ledvin, MIBI při sci myokardu Metabolická aktivita tkání FDG pro vyšetření myokardu, tumorů a zánětů, mastné kyseliny pro myokard Blokáda kapilár MAA pro perfuzní scintigrafii plic

Mechanismy distribuce II Fagocytóza Koloidy pro sci jater, sleziny a kostní dřeně Vazba na receptory Zobrazení neuroreceptorů, nádorů Vazba protilátky na antigen Zobrazování tumorů Aktivní transport přes buněčnou membránu jod pro sci štítné žlázy, thallium pro sci myokardu, IDA pro sci hepatocytů, technecistan pro sci slinných žláz

Mechanismy distribuce III Kompartmentová distribuce: Červené krvinky pro zobrazení krevního poolu Kompartmentový únik: Erytrocyty pro sci krvácení do trávicí trubice Fyzikálně chemická adsorpce: Fosfonátové ionty při zobrazení kostní tkáně

NEJUŽÍVANĚJŠÍ RF RF POUŽITÍ 18F FDG nádory, CNS, myokard 32P fosfát terapie 51Cr zn. ery. přežívání erytrocytů 57Co vit. B12 resorpce vit. B12 59Fe citrát vyšetření ferokinetiky 67Ga citrát zobr. nád. a abscesů 81mKr plyn vyšetření ventil. plic 90Y chlorid 89Sr chlorid 99mTc zn. ery. RN ventrikulografie 99mTc den.ery. scintigrafie sleziny 99mTc koloid scint. jater, sentin. uzl. 99mTc NaTcO4 št. žl., stat. sci. mozku 99mTc HMPAO perfuze mozku 99mTc ECD 99mTc MIBI myok., př. těl., št. žláza 99mTc DTPA dyn. scin. ledvin, plíce 99mTc MAG3 dyn. scint. ledvin 99mTc MAA perf. scint. plic 99mTc DMSA stat. scint. ledvin 99mTc MDP scintigrafie skeletu 99mTc HIDA cholescintigrafie 111In kr. elem. hematologické studie 111In protilátky imunoscintigrafie 131I NaI terapie štítné žlázy 125I protilátky 133Xe plyn 153Sm EDTMP terapie kostních meta 186Re HEDP 201Tl chlorid perfuze myokardu

Radiofarmaka značená 99mTc I Makroagregát albuminu 99mTc MAA Suspenze denaturovaného albuminu, po i.v. podání blokuje část kapilár plicního řečiště Pro scintigrafii plicní perfuze a flebografii Aplikace 70 – 200 MBq i.v. Fosfonáty 99mTc (MDP a HDP) Chemisorpce na povrch kostních trámců Scintigrafie skeletu Aplikace 500 – 1000 MBq

Radiofarmaka značená 99mTc II Kationtové komplexy Akumulace intracelulárně na membránách Prokrvení myokardu, některé nádory (prs) 99mTc MIBI (izonitril), 99mTc Myoview (phosphin) Aplikace 300 – 1000 MBq Merkaptoacetyltriglycin 99mTc MAG3 Vazba na albumin, eliminace ledvinami (GF i TS) Dynamická scintigrafie ledvin, měření EPPL Aplikace 70 – 120 MBq

Radiofarmaka značená 99mTc III Hexametylpropylenaminoxim 99mTc HMPAO Lipofilní komplex, proniká BBB, vazba intracelulárně v plazmě Perfuze mozku, značení buněk (leukocyty) Aplikace 300 – 1000 MBq Dimerkaptojantarová kyselina 99mTc DMSA Akumulace v buňkách proximálních tubulů ledvin Zobrazení funkční masy ledvinné kůry Aplikace 70 – 150 MBq

Radiofarmaka značená 99mTc IV Erytrocyty Vitální pro krevní pool (hemangiom, krvácení do GIT, měření EF levé komory srdeční) Aplikace 500 – 1000 MBq Denaturované pro zobrazení sleziny Aplikace 150 – 300 MBq Leukocyty Pro zobrazení zánětů a krvetvorné kostní dřeně Aplikace 500 – 900 MBq Trombocyty Zobrazování trombů

Radiofarmaka značená 99mTc V Monoklonální protilátky Vazba na antigeny povrchu buněk Zobrazování a léčba nádorů Receptorová radiofarmaka Vazba na membránové receptory Genová radiofarmaka Řada dalších

Radiofarmaka značená jodem Jodid sodný 131I Terapie chorob štítné žlázy Orthojodhippuran sodný 123I nebo 131I Vyšetřování funkce ledvin MIBG 123I (diagnostika) nebo 131I (terapie) Neuroendokrinní nádory (feochromocytom) Sympatické receptory myokardu IBZM 123I Mozkové receptory (dopaminové)

Radiofarmaka značená 111In Leukocyty Zobrazení zánětu DTPA Zobrazení prostor mozkomíšního moku Monoklonální protilátky Zobrazování nádorů Peptidy (pentetreotid) Vazba na receptory, zobrazování nádorů

Ostatní radiofarmaka pro dg 201Tl chlorid Metabolický analog draslíku Zobrazení perfuze a viability myokardu 67Ga citrát Vazba na metabolicky aktivní tkáně Zobrazování tumorů a zánětů 51Cr – nevhodný pro zobrazení (energie) Značení krevních buněk (kinetika) funkce ledvin (EDTA)

INTERAKCE RF Na131(123)I  jodidy, chloristan, sulfonamidy a antihistaminika 99mTc-HIDA  morfinová analgetika, cholinergika a anestetika 67Ga-citrát  chemoterapeutika (př. cis-platina, bleomycin, cyclofosfamid a vinkristin) 99mTc-MDP  cytostatika 99mTc-koloidy  antacida (z důvodu  hladiny Al3+ v organismu) 99mTc-ery  nifedipin  stabilitu značení 99mTc-MAA  bleomycin, busulfan, nitrofurantoin

Požadavky radiačně hygienické Kategorizace radiofarmak Kontrolované pásmo Kategorie pracovišť Havarijní plán pracoviště Program zabezpečování jakosti Dokumentace

2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glukóza Je transportována a fosforylována jako glukóza Neparticipuje však v dalších glykolýze a neprochází tkáňovou membránou a neopouští tkáň

2. separace 18F z ozářené obohacené vody [18O]H2O Výroba 18 FDG 1. příprava prekurzoru- z manózy acetylací a sulfofluorací (manóza triflát) 2. separace 18F z ozářené obohacené vody [18O]H2O na separační mikrokolonce 3. vysušení kolonky acetonitrilem 4. eluce a zároveň nukleofolní substituce triflátové skupiny 18F roztokem prekurzoru v acetonitrilu-na acetylmanózu navázán fluór

7. sterilizace sterilizujícím filtrem 0,22 mikrometrů (miliporem) 5. hydrolýza acetátových skupin prekurzoru (deacetylace) – přesmyk na FDG. (manóza se mění na glukózu) 6. čištění produktu na kolonce 7. sterilizace sterilizujícím filtrem 0,22 mikrometrů (miliporem) 8. odběr vzorků pro kontrolu kvality preparátu

Postup syntézy 2-[18 F]FDG

Shrnutí- radiofarmaka Radiofarmaka jsou přípravky obsahující radionuklid (jeden nebo více), který je zdrojem ionizujícího záření (Český lékopis,2005)

Radiofarmakum radioaktivní sloučenina pro diagnostické nebo terapeutické účely 2 součásti - radionuklid navázaný na farmakum, které se na základě farmakokinetiky hromadí v určitém orgánu nemá farmakologický účinek

Využití radiofarmak pro diagnostiku Poskytují informace o kinetice, orgánové distribuci, metabolismu i vylučování aplikovaných sloučenin. Vstupují do metabolických procesů, ale nemění je.

Využití radiofarmak pro terapii ovlivňují svým ionizačním zářením chorobně změněné tkáně cílenou biodistribucí a kumulací.

Terapeutická radiofarmaka s beta radionuklidy nalézají stále větší klinické uplatnění (značené 90Y + ZEVALIN) – hepatocelulární karcinom, lymfomy, imunoterapeutika, onkologie, revmatologie Paliativní a nádorová terapie např. 32P, 89Sr chlorid (METASTRON), 186Re-HEDP, 153Sm- EDTMP

111 In chlorid jako radiofarm. prekurzor 166Ho – revmatoidní artritida, terapie jaterních nádorů, Ho-folie – léčba kožních nádorů Radiofarmakům pro radiační synoviortézu a imunoterapii je věnována stále větší pozornost.

Aplikační forma parenterální (roztoky, suspenze) perorální (roztoky, emulze, tuhé látky) inhalační (plyny, aerosoly)

Kritéria při výběru radiofarmak jaderné vlastnosti radionuklidu radionuklidová a radiochemická čistota chemická forma chemická čistota měrná aktivita a stabilita sterilita a apyrogenita

Příprava radiofarmak pro diagnostiku i terapii hromadně - ve speciálních centrech v jaderných reaktorech a cyklotronech individuálně - na pracovištích nukleární medicíny z neradioaktivního kitu a 99mTc získaného elucí generátoru

Základní principy přípravy radiofarmak řídí se zásadami směrnic SVP (stejně jako výroba všech léků) SVP = souhrn opatření a kontrolních postupů, které zahrnují nejen oblast farmaceutické výroby, ale i jejich radioaktivitu, tedy dodržení všech požadavků radiační bezpečnosti.

Požadavky na přípravu radiofarmak hygienický režim týkající se pracovníků a pracovišť se zdroji ionizujícího záření prostory s čistotou vzduchu třídy A – laminární boxy pro vlastní přípravu RF a pro práci s biologickým materiálem

Laminární box typu BIOHAZARD s laminárním prouděním a s podtlakem v laminárním prostoru.

a na část přípravy radiofarmak rozdělení na část eluce generátorů FILTROVANÝ vzduch na čistotu třídy A příprava radiofarmak za aseptických podmínek zákon o léčivech zabudované stínění ionizujícího záření a měřič aktivity atomový zákon

Příprava radiofarmak na pracovišti nukleární medicíny - úprava objemové aktivity hromadně vyráběných radiofarmak - značení složek kitu smícháním s injekčním roztokem radionuklidu - značení krevních elementů - inkubace biologického materiálu s roztokem radionuklidu

Kity pro přípravu radiofarmak Kit = souprava v lyofilizované a sterilní formě s neradioaktivními složkami Výhody: jednoduchá a rychlá příprava standardnost a reprodukovatelnost složení značených přípravků z kitů zajištění jakostních parametrů výrobcem dlouhodobá skladovatelnost

Příprava radiofarmaka z kitu : Elucí generátoru získaný technecistan sodný Značení kitu generátorovým radionuklidem Kontrola hotového přípravku Výpočet dávek pro jednotlivá podání Příprava injekcí Označení obalů potřebnými údaji, evidence

Generátor 99m Technecium

Ochranné obaly na lahvičky a stříkačky

Označování připraveného radiofarmaka štítky na lahvičku název RF množství v ml - celková aktivita v Bq - jméno připravujícího - datum a hodina

Průvodní list – uchovává se jako součást dokumentace

Děkuji za pozornost