Úvod do farmakologie a farmakodynamika Doc. PharmDr. Martin Štěrba, PhD. Prof. MUDr. Vladimír Geršl, PhD. Ústav farmakologie LFHK UK 2015

F A R M A K O L O G I E - studuje působení chemických látek na živý organismus s cílem žádoucím způsobem ovlivnit fyziologické funkce a patologické stavy. FARMAKODYNAMIKA (FD/PD) studuje účinky léčiv a jejich mechanismy v závislosti na dávce a cestě vstupu do organismu 2. FARMAKOKINETIKA (FK/PK) Studuje osud léčiv v organismu = časový průběh koncentrací léčiv a jejich metabolitů v biol. tekutinách a tkáních. Popisuje farmakokinetické děje (absorpci, distribuci a eliminaci) a jejich význam pro klinické užití léčiva

V rámci studia potenciálního léčiva je třeba prokázat/studovat: signifikantní žádoucí ovlivnění patologického stavu, dávkovou závislost a mechanismus účinku látek (farmakodynamika) nežádoucí a toxické účinky látky (prolínání farmakologie a toxikologie) osud látek v organismu (farmakokinetika) vhodnost látek k terapeutickým účelům (farmakoterapeutické aspekty) zabývat se možnými interakcemi látky další léčiva s potenciálně vhodnějšími (optimalizovanými) FK a FD vlastnostmi a s výhodnějším bezpečnostním profilem

FARMAKOLOGIE http://bi.cuni.cz/ AISLP http://www.lfhk.cuni.cz/farmakol/predn/predncz.htm

Léčivé látky (LL, chemické látky přírodního nebo syntetického původu) - k prevenci a léčení chorob, určení dg. a k ovlivňování fyziolog. funkcí. Využití je umožněno jejich farmakologickými účinky. Pomocné látky - v užitém množství bez vlastního FD účinku a o nízké toxicitě. Příznivě ovlivňují vlastnosti léčivých l., umožňují či usnadňují výrobu i uchovávání LP. Léčivé přípravky (LP) – vznikají technologickým zpracováním léčivých látek (LL) a pomocných látek (PL) do určité lékové formy, balené ve vhodných obalech, označené, určené k podání lidem nebo zvířatům. Hromadně vyráběné léčivé přípravky (HVLP) = LP vyráběné farmaceutickou firmou v šaržích (stejnorodost, kontrola a jištění kvality). Individuálně připravované léčivé přípravky (IPL) – připravovány v lékárnách dle receptu ošetřujícího lékaře pro konkrétního pacienta LÉČIVO = relativně obecný termín – ozn. LL nebo jejich směsi, ale i LP Terminologie

Rozdělení farmakologie Didaktické Obecná farmakologie – obecné jevy a aspekty léčiv Speciální farmakologie – popisuje jednotlivá léčiva a léč. skupiny látek Dle zaměření (specializace ve farmakologii) - např.: - molekulární f. – účinky z hlediska jejich molekul. působení farmako-genetika/genomika farmakoproteomika - farmakologická toxikologie a „safety pharmacology“ - klinická f. (klinické užití a zkoušení léčiv, TDM) - Další disciplíny - farmakoepidemiologie, farmakoekonomie - Farmakoterapie (fakticky praktická aplikace farmakologie): - kauzální (možnost léčit příčinu nemoci: antibiotika, substituční terapie enzymy, hormony...) - symptomatická (některé bolesti hlavy...) - racionální x empirická

Současná struktura a vztahy farmakologie jako medicínského oboru. FYZIOLOGIE HUMÁNNÍ MEDICÍNA VETERINÁRNÍ MEDICÍNA FARMACIE BIOTECHNOLOGIE PATOLOGIE CHEMIE Psychofarma- kologie Klinická farmakologie Veterinární farmakologie Farmaceutický výzkum Biofarmacie Toxikologie Klinická chemie Farmakokinetika/ metabolizmus léků Biochemická farmakologie FARMAKOLOGIE Molekulární farmakologie Chemoterapie Systémová farmakologie Neuro- farmakologie Farmakologie kardiovaskulárního systému Farmakologie GITu Imuno- farmakologie Farmakologie respiračního systému Farmakogenetika Farmakogenomika Farmakoepidemiologie Farmakoekonomika GENETIKA GENOMIKA KLINICKÁ EPIDEMIOLOGIE EKONOMIKA VE ZDRAVOTNICTVÍ (podle Rang and Dale Pharmacology, 2007)

Fáze účinku léčiva

Účinek jako změna fyziologické funkce Snížení Zvýšení paralýza inhibice - + stimulace excitace Fáze účinku léčiva

MECHANISMY ÚČINKU I. účinek nespecifický Podmíněn obecnými chemickými nebo fyzikálně-chemickými vlastnostmi látky bez vyhraněných požadavků na chemickou a strukturální konfiguraci léčiva či recipující molekulu např. těkavé látky rozpustné v tucích – narkóza, adsorpční uhlí (Carbo Med), antacida, osmotická diuretika, řada antiseptik a desinfekčních l. II. účinek specifický (zprostředkovaný specifickými cílovými molekulami) závisí na specifickém ovlivnění určité molekuly cílového orgánu konfigurace léčiva a cílové molekuly si musí odpovídat stačí nízká koncentrace účinné látky v blízkosti receptoru – efektivní konc. recipující místo cílového orgánu = cílová struktura též zvaný receptor (ale pozor termín receptor je ale dnes již často užíván v užším slova smyslu – viz dále) Proteinové makromolekuly

MOLEKULÁRNÍ ASPEKTY ÚČINKU LÉČIV Cílové struktury účinku léčiv * Receptory (v užším slova smyslu, regulační proteiny) * Iontové kanály (jiné než ligandem řízené) * Enzymy * Přenašečové molekuly (transportéry)

(podle Rang and Dale Pharmacology, 2007) RECEPTORY (v užším smyslu) Iontový kanál otevřený/zavřený Přímo Enzymová aktivace/inhibice Agonista Transdukční mechanizmy Modulace iontového kanálu DNA transkripce Antagonista Bez účinku Endogenní mediátor blokován B. IONTOVÉ KANÁLY Blokátory Průnik blokován Modulátory Vzrůstající nebo klesající pravděpodobnost otevření C. ENZYMY Inhibitor Reakce inhibována Tvorba abnormálních metabolitů Falešný substrát Proléčivo Tvorba aktivního léčiva D. TRANSPORTÉRY Normální transport Inhibitor Transport blokován Falešný substrát Kumulace abnormálních látek Agonista/substrát receptory Abnormální produkt (podle Rang and Dale Pharmacology, 2007) Antagonista/inhibitor Proléčivo

RECEPTORY (v užším slova smyslu) Proteinové makromolekuly sloužící k regulaci buněčných funkcí Převádějí chemický signál v okolí nebo uvnitř buňky (neurotransmitery, hormony, lokální působky…) na změnu biologické funkce Léčiva mohou zasáhnout do těchto dějů a cíleně je modulovat (zeslabit či zesílit) Navázáním léčiva na receptor vzniká tzv. farmakon-receptorový komplex. Část receptoru na které se léčivo váže s vysokou afinitou je tzv. vazebné místo receptoru. Aktivací receptoru vzniká biologický signál. Signál ovlivňuje buněčný efektor → změna funkce = ÚČINEK.

- agonismus vs. antagonismus Receptory - agonismus vs. antagonismus Dva hlavní typy ligandů receptorů (léčiv): AGONISTÉ = Látky vážící se na receptor a aktivující ho vznik biologické odpovědi ANTAGONISTÉ = Látky vážící se na receptor ale NEaktivující ho nevzniká odpověď snižují pravděpodobnost interakce agonisty (patofyziologicky významné molekuly či jiného léčiva) s receptorem  snižují či blokují jejich účinek. Interakce receptorů s ligandy Tvorba chemických vazeb převážně slabých vazebných (reversibilních) interakcí: elektrostatické, H vazby a van der Waalsovy síly – tj. nekovalentně, = reversibilita je důležitá!!! kovalentní vazby – ireverzibilní, špatně se štěpí, účinek dlouho perzistuje (vetší význam např. v toxikologii), výjimka – fenoxybenzamin (irreversibilně blokuje α-adrenergní receptory)

Druhy receptorů (v užším smyslu) a lokalizace a transdukce signálu Receptory spřažené s iontovými kanály (ionotropní receptory) 2 . Receptory spřažené s G-proteiny (metabotropní) 3. Receptory spřažené s enzymovou (kinázovou) aktivitou 4. Nukleární (intracelulární) receptory

Druhy receptorů podle struktury a mechanizmů účastnících se přenosu signálu

Druhý posel 1. Ligandem řízený iontový kanál (na membráně) 3. S kinázou spřažené receptory (na membráně) 4. Nukleární receptory (jádro) 2. Receptor spřažený s G proteinem (na membráně) Ionty Ionty JÁDRO Změna excitability Druhý posel Hyperpolarizace nebo depolarizace Protein fosforylace Transkripce genu Ca2+uvolnění Protein fosforylace Jiný Transkripce genu Syntéza proteinem Buněčný účinek Buněčný účinek Buněčný účinek Čas milisekundy Nikotinový r., GABA r. Sekundy Minuty až hodiny Hodiny Muskarinový cholinergní receptor, alfa, beta receptory sympatiku Cytokinové receptory, Insulin, růstový faktor Steroidní hormony, Thyroidální hormony R = receptor; G = G-protein; E = enzym (upraveno podle Rang and Dale Pharmacology, 2007)

Receptory spřažené s iontovými kanály (ionotropní receptory, ligandem řízené iontové kanály) Zejména v rychlém synaptickém přenosu. Několik strukturálních typů, skládají se z podjednotek Tvoří transmembránovou spirálou s otvorem uvnitř – vodní kanál selektivně propustný pro ionty Rychlá změna biologické funkce, bez prostředníků – odpověď v milisekundách. Např.: nikotinový cholinergní receptor, GABA-A receptorový komplex, 5-hydroxytryptamin typ 3 (5-HT 3) receptory.

Struktura nikotininového cholinergního receptoru (příklad ligandem řízeného iontového kanálu) Pór – 0,7 nm průměr Extracelulární prostor Membrána Cytozol a-helikální doména (podle Rang and Dale Pharmacology, 2007)

2. Receptory spřažené s G-proteinem (GPCR, metabotropní receptory ) Transmembránová struktura – extracelulární doména váže léčivo Delší intracelulární smyčka následně interaguje s G-proteinem. G-protein - membránový protein se 3 podjednotkami (α, β, γ) α- podjednotka má GTPázovu aktivitu. Několik podtypů G-proteinu – Gs, Gi, Go, Gq. Různé cíle a kvalita jejich ovlivnění (např. Gs vs Gi) Může být více GPCR receptorů i s protichůdným účinkem na jedné buňce (β1 a M-receptory na kardiomyocytech) Aktivace začíná změnou konformace receptoru a výměnou GDP za GTP na α podjednotce Aktivace končí po aktivaci efektoru a hydrolýze GTP Příklady: muskarinové ACh receptor (M-receptory), α, β- adrenoceptory, opioidní μ,δ,κ-receptory, kannabinoidní (CB) receptory, histaminové a další…

Detaily transdukce signálu GPCR receptory: Extracelulární prostor Detaily transdukce signálu GPCR receptory: Příklad aktivace Gs proteinu a ovlivnění efektoru AC Hormon či neurotransmiter Buněčná membrána 1 – Neobsazený receptor neinteraguje s Gs proteinem b g Receptor a GDP Gs protein s vázaným GDP Neaktivní adenylyl cykláza Cytosol 2 – Obsazený receptor změní tvar a interaguje s Gs proteinem. Gs protein uvolní GDP a váže GTP. g b a GTP Neaktivní adenylyl cykláza GTP GDP 3 – a podjednotka Gs proteinu se odděluje a aktivuje adenylylcyklázu. g b ATP a GTP Aktivní adenylyl cykláza cAMP + PPi 4 – Když není látka déle přítomna, receptor se vrátí ke klidovému stavu. GTP na a podjednotce je hydrolyzován na GDP a adenylylcykláza je inaktivována. g b a (podle Lippincott´s Pharmacology, 2006) GDP Neaktivní adenylylcykláza Pi

Intracelulární efektory GPCR 2 hlavní efektory a signální kaskády . Aktivace/inhibice ligandy dle receptoru a G-proteinu. Adenylát cykláza (AC)/cAMP: ― AC katalyzuje tvorbu intracel. posla - cAMP – ten aktivuje proteinkinázy, ty pak kontrolují buněčné funkce prostřednictvím fosforylace enzymů, iontových kanálů a transportérů a dalších proteinů. Fosfolipáza C/inositol trifosfát (IP3)/diacylglycerol (DAG) ― FL-C katalyzuje tvorbu 2 poslů (IP3 a DAG) z membrán. fosfolipidů ― IP3 zvyšuje volné cytosol. Ca2+ uvolněním Ca2+ z ER/SR  volného Ca2+  řada akcí (kontrakce, sekrece, aktivace enzymu a hyperpolarizace membrány) ― DAG aktivuje proteinkinázu C (PKC) - ta kontroluje řadu buněčných funkcí fosforylací řady proteinů. Dále GPCR kontrolují: ― Fosfolipázu A (a tak tvorbu kys. arachidonové a eikosanoidů) ― Iontové kanály (např. K a Ca kanály) - ovlivňují excitabilitu

3 . Receptory spřažené s enzymovou (kinázovou) aktivitou Vetšinou membránově lokalizované Mají cytosolickou enzymovou aktivitu jako integrální součást jejich struktury a funkce. Vazba ligandu na extracelulární doménu aktivuje či inhibuje tuto cytosolickou enzymovou aktivitu. Někdy po navázání dochází k dimerizace receptorů (růstové f.) Fosforylace řídí aktivitu řady významných proteinů a gen. expresi Doba odpovědí – minuty až hodiny. Nejběžnější je spojení s tyrosinkinasovou aktivitou – fosforylace Tyr Příklad: Receptory řady hormonů (např. insulinu) a růstových faktorů (např. HER1/2, VEGF, PFGF) – kontrola růstu, proliferace a diferenciace . Moderní biologicky-cílená protinádorová léčiva – blokují extracelulární doménu (protilátková léčiva např. trastuzumab), nebo intracelulární tyrosinkinasové inhibitory – (-tiniby) – např. sunitinib

4 . Nukleární (jaderné) receptory Intracelulární lokalizace  ligandy musí prostoupit do buněk. Ovlivňují genovou transkripci Skládají se z domény vážící 1. ligand a 2. DNA (promotor) Biologická odpověď je značně závislá na typu buňky Účinky jsou způsobeny změnou exprese proteinu – pomalý nástup Také zprostředkovávají indukci (zvýšení exprese a aktivity) jaterních enzymů metabolizujících léčiva (cytochrom P450) – hetero/autoindukce Doba aktivace a odpovědi podstatně delší (lag fáze > 30 min a trvání odpovědi - hodiny až dny). Příklady: receptory pro steroidní hormony (např. kortikoidy, estrogeny), thyroidní hormony, vitamin D, kys. retinová, některé látky snižující lipidy a působící antidiabeticky.

Mechanizmus intracelulárního receptoru Léčivo rozpustné v tucích prostupuje přes buněčnou membránu a přesunuje se do jádra buňky Mechanizmus intracelulárního receptoru Léčivo Léčivo CÍLOVÁ BUŇKA CYTOSOL Léčivo Neaktivní receptor JÁDRO Aktivovaný receptorový komplex Léčivo se váže na intracelulární receptor Gen Komplex léčivo-receptor vážící chromatin, aktivuje transkripci specif. genů. mRNA mRNA Specifické proteiny (podle Lippincott´s Pharmacology, 2006) Biologické účinky

Hodnocení vztahu dávka-účinek Dávková závislost účinku (dose-response) – klíčová farmakologická vlastnost ! Hodnocena pre-klinicky (buňky, isolované orgány, pokusná zvířata) i klinicky (významný úkol časných fází klin. hodnocení) Hodnocení odpovědi může být Kvantitativní – míra odpovědi (absolutně nebo relat. v %) u jednotlivce (a pak průměruji jednotlivé parametry) Kvantální – četnost (v %) odpovědi definovatelné jako „vše nebo nic“ – např. letální účinek V obou případech „esovité“ DRC, ale s jiným významem, protože je vynášena rozdílná informace na osu y !!! Kvantitativní hodnocení: osa y obsahuje míru dosaženého účinku Kvantální hodnocení: osa y obsahuje počet (%) subjektů reagujících definovaným kvantálním způsobem - zohledňuje interindividuální variabilitu v definovatelné odpovědi v populaci

Hodnocení vztahu dávka-účinek: Dose-response curve (DRC), resp. concentration-response curve (CRC) Lineární Semi-log

DRC (log koncentrace vs. dávka) a informace, které z ní můžeme odvodit účinek c 10-8 10-7 10-6 10-5 10-4 afinita vnitřní aktivita 50% EC50 sklon křivky

1. Afinita = schopnost látky vázat se na receptor 1. Afinita = schopnost látky vázat se na receptor - přímo zjistitelná receptorovými vazebnými studiemi s radioligandy - Vyjadřuje se převrácenou hodnotou disociační konstanty Kd - afinita významně determinuje „potency“ léčiva (potence, není ideální překlad) – tj. jak nízká koncentrace stačí k účinku – odečitatelné z DRC. - Při relativním porovnání přímých plných agonistů stejných receptorů se stejnou transdukcí je potence přímo určena afinitou - Čím nižší je EC50 (ED50)  tím vyšší afinita 2. Vnitřní aktivita (intrinsic activity) = schopnost látky vyvolat na receptoru změny vedoucí k změně biologické funkce (účinku) - označení řeckými písmeny, velikost arabskými číslicemi; max. účinnost je „1“ (např. α = 1, β = 0,5) - určuje účinnost (efficacy) – dosažitelnost max. odpovědi 3. Sklon DRC - Strmý sklon = malé zvýšení dávky látky  výrazné změny účinku

DRC – semilogaritmické zobrazení. 100 Léčivo A Léčivo B 50 % maximálního účinku DRC – semilogaritmické zobrazení. EC50 log [léčivo] Afinita látky může být porovnávána pomocí EC50, čím menší EC50 - tím vyšší afinita. (podle Lippincott´s Pharmacology, 2006)

EC50 pro léčivo A EC50 pro léčivo B EC50 pro léčivo C DRC ukazující rozdíly v afinitě a vnitřní aktivitě. (EC50 = koncentrace léčiva vedoucí k 50 % max. odpovědi) A má vyšší afinitu než B, ale stejnou vnitřní aktivitu. C má nižší afinitu a nižší vnitřní aktivitu oproti A a B. 100 Biologický účinek Léčivo A 50 Léčivo B Léčivo C Log drug concentration EC50 pro léčivo A EC50 pro léčivo B EC50 pro léčivo C (podle Lippincott´s Pharmacology, 2006)

AGONISMUS – ANTAGONISMUS Agonista: látka se váže na receptor a vyvolává biologickou odpověď, která napodobuje odpověď na endogennní ligand. Např. fenylefrin – agonista na a1 adrenoreceptorech (odpověď podobná jako na NOR). Typy agonistů: 1. PLNÝ agonista – vyvolává maximální odpověď při obsazení všech receptorů 2. PARCIÁLNÍ agonista – vede k menším než maximálním účinkům i když jsou všechny receptory obsazeny - může mít stejnou, vyšší či nižší afinitu. Afinita je nezávislý faktor na vnitřní aktivitě. Za přítomnosti plného agonisty může působit jako antagonista! 3. Inverzní agonista – stabilizuje receptor v jeho inaktivní konformaci (účinky vlastně opačné než agonista - tj. jako antagonista, např. u G-proteinových rec. – famotidin, losartan, metoprolol)

Agonismus 100% 50% efekt EC50 = 10-8 EC50 = 10-6 α = 1  = 1 γ = 0,5 c 10-10 10-9 10-8 10-7 10-6 10-5 10-4

Parciální agonismus P.A. má vnitřní aktivitu > než 0, ale menší než plný agonista. I při obsazení všech receptorů nemůže vyvolat maximální účinek Emax jako plný agonista. - Může působit i jako antagonista plného agonisty (dle afinity a koncentrace stoupá obsazenost receptorů P.A.  Emax klesá až k Emax P.A.). Schopnost účinkovat jak agonisticky tak antagonisticky lze využít v terapii. - uplatňuje se u β-blokátorů s ISA (s vnitřní sympatomimetickou aktivitou) – při zátěži (hodně endogenních katecholaminů = agonistů) se projeví antagonistický účinek více než v klidu, kdy je katecholaminů málo (lepší tolerabilita v klidu)

Srovnání křivky dávka-účinek plného a parciálního agonisty

/1/ Chemický antagonismus ANTAGONISMUS LÁTEK Účinek jedné látky je zmenšen či zrušen v přítomnosti další látky. (žádoucí - např. léčba intoxikací či nežádoucí - nežádoucí interakce léčiv) /1/ Chemický antagonismus Interakce dvou látek na podkladě jejich chemických vlastností – ztráta či snížení všech účinků látky (např. chelátory a kovy tvoří neaktivní komplexy; protamin a heparin). /2/ Farmakokinetický antagonismus „Antagonista" snižuje koncentraci aktivní látky v místě působení různými způsoby: zvýšení biotransformace na podkladě enzymové indukce, ovlivnění exkrece atd.

/3/ Antagonismus na úrovni receptorů - Antagonista se váže na receptory a tím blokuje účinek agonisty a) Kompetitivní (reversibilní) antagonismus: váže se reversibilně na receptory na stejném místě jako agonista. Nemá vnitřní aktivitu, okupuje receptor a sám nenavodí změnu účinku Ale soutěží (kompetuje) s agonistou o vazbu a tím snižuje jeho účinek Jeho účinek je zvratitelný zvýšenou dávkou agonisty. Paralelní posun DRC doprava (ale maximum odpovědi není sníženo). Míra posunu závisí na koncentraci kompetitivního antagonisty a jeho afinitě k receptoru

Mechanizmus antagonismu na úrovni receptorů A – Ke kompetitivnímu antagonismu dochází, soutěží-li agonista A s antagonistou B o vazebné místo na receptoru; křivka charakterizující vztah mezi dávku a účinkem agonisty je posunuta doprava v závislosti na koncentraci antagonisty – EC50 agonisty se zvyšuje s koncentrací antagonisty. A kompetitivní antagonismus kompetitivní 100 A B B 10xB 50 100xB % maximálního účinku Log [A] (podle Lincová D et al: Základní a aplikovaná farmakologie, 2007)

CRC – kompetitivní vs nekompetitivní antagonismus Lze změny funkce v % maxima změny funkce v % maxima Lze zvrátit zvýšením dávky agonisty

b) Nekompetitivní antagonismus: negativní allosterická modulace účinku agonisty - antagonista se váže na odlišné místo receptoru než agonista - změnou konformaci brání vazbě agonisty či brání aktivaci receptoru agonistou v určitém místě kaskády dějů - Dochází ke snížení sklonu a maxima DRC agonisty a možnému posunu doprava ! ireversibilní a pseudoireversibilní antagonismus: - Antagonista se váže na stejné místo jako agonista, ale uvolňuje se z receptoru velmi pomalu (pseudoireversibilní antagonista) či vůbec (ireversibilní antagonista)  nedochází (či téměř nedochází) ke změně v obsazování receptoru při podání agonisty. - Např. při kovalentní vazbě na receptor (blokáda α-adrenergních receptorů fenoxybenzaminem) - dlouhý účinek u feochromocytomu Pozor účinek je agonistou klinicky nezvratitelný!

DRC (CRC) agonisty v přitomnosti kompetitivního a nekompetitivního antagonisty změny funkce v % maxima změny funkce v % maxima

K alosterickému efektu dochází při vazbě ligandu na odlišné místo receptoru, než na které se váže agonista. Alosterický antagonismus A B 100 50 % maximálního účinku Log [A]

/4/ Fyziologický antagonismus - Interakce s různými typy receptorů pro látky z různých fyziologických systémů může vyvolat protichůdný účinek - Mechanismus spočívá v aktivaci jiných fyziologických drah a kaskád Příklady: bronchokonstrikce po histaminu přes H1 receptory antagonizovaná pomocí bronchodilatačních látek (např. beta2 mimetika) bradykardie po β-blokátorech (blokáda účinku sympatiku) může být antagonizována atropinem (blokátor účinku vagu přes M-cholinergní receptory) blokátory kalciových kanálů budou inhibovat tachykardii a zvýšení kontraktility navozené katecholaminy (přes. Β-receptorys) - Nemusí být stejně antagonizovány všechny účinky agonisty !

Shrbnutí - agonisté, antagonisté Látky účinkující na receptory - agonisté nebo antagonisté. Agonisté – navodí změnu biol. Funkce Antagonisté se váží na receptory bez iniciace těchto změn. Účinek agonisty závisí na dvou parametrech: afinitě (tj. schopnosti se vázat na receptory) vnitřní aktivitě (tj. schopnosti vyvolat efekt po navázání). Antagonista má nulovou vnitřní aktivitu a různou afinitu Plný agonista (může vyvolat max. účinek) má vysokou vnitřní aktivitu (1). Parciální agonista (může vyvolat pouze submaximální účinek) má vnitřní aktivitu >0 ale <1.

Shrnutí antagonismus Různé mechanismy: chemický antagonismus (heparin - protaminsulfát) farmakokinetický antagonismus (látka ovlivňuje absorpci, metabolismus či exkreci jiné látky) antagonismus na receptorech (farmakologický) – nekompetitivní, nekompetitivní fysiologický antagonismus (dvě léčiva působí opačné fyziologické účinky)

DOPLNĚNÍ RECEPTOROVÉ TEORIE Receptorová heterogenita více podtypů jednoho receptoru – diverzita účinku v tkáních např. adrenergní receptory se nedělí jen na α a β, ale i dále: α na α1 a α2 a dále α1 na α1a- d - přičemž blokáda se projeví v různých tkání dle podtypu Změny v počtu a citlivosti receptorů po opakovaném podání agonisty desenzitizace – negativní změna citlivosti – pomocí fosforylace (uncoupling G proteinu i přes přítomnost agonisty), řadově minuty změna počtu receptorů – internalizace, down-regulace, řádově hodiny naopak k hypersenzitivitě a zvýšenému množství (up-regulaci) dochází po opakovaném podání – antagonisty (např. „rebound phenomen“ u B-blokátorů ) – up-regulace Receptorová rezerva K vyvolání max účinku není potřeba obsazení všech receptorů Např. inzulín pouze 1 % - výrazná amplifikace signálu Nízká dávka irreversibilního antagonisty – rezerva může vyvolat měřitelný úč.

SNÍŽENÍ ÚČINKU: Tachyfylaxe Opakované podání látky v krátkých časových intervalech či kontinuálně  postupné snížení účinku. Jde o rychle se vyvíjející toleranci. Např.: nepřímo působící sympatomimetika (efedrin – má nepřímé i přímé úč.). - Množství katecholaminů k výlevu do synaptické štěrbiny i citlivost receptorů může klesat a tím i klinická odpově.

Tachyfylaxe po opakovaném podávání efedrinu (pokles účinku na TK) E = podání efedrinu

KVANTÁLNÍ VZTAHY MEZI DÁVKOU A ÚČINKEM - Vztah mezi velikostí dávky a výskytu odpovědi ve skupině. - Odpověď kvantální (ano-ne). Kvantální DRC významné pro stanovení dávek, na které odpovídá většina populace. Střední efektivní dávka - ED50, toxická dávka - TD50, letální dávka - LD50 Terapeutický index (TI) = LD50/ ED50 nebo TI = TD50/ ED50 Terapeutická šíře = TD50- ED50 Terapeutické okno = min. toxická konc. – min. terapeutická konc. (nebo dávka)

Kvantální křivky dávka - % odpovědí respondentů v daném souboru (100%)

Terapeutický index Terapeutické okno = LD50/ED50 (nebo TD50/ED50) Určitý parametr bezpečnosti léčiva – velká hodnota znamená, že je velké rozpětí mezi účinnou a letální/toxickou dávkou. Čím vyšší, tím je léčivo bezpečnější. Např.: warfarin – nízký TI, PNC – vysoký TI. Ale předávkovat se a možnost závažných NÚ je i u léčiv s vysokým TI !!! - Při nízkém TI je možnost překrývání koncentrací terapeutických a toxických (není žádoucí, zvážení při vývoji léčiva), - Při vysokém TI – mohou se dávat dávky i výrazně vyšší s cílem dosažení žádaného efektu Terapeutické okno Klinicky významnější index bezpečnosti. Jde o dávkové rozpětí mezi minimální účinnou terapeutickou koncentrací/ dávkou a minimální toxickou koncentrací/dávkou.

Literatura: D. Lincová, H. Farghali et sl.: Základní a aplikovaná farmakologie, 2. vydání H.P.Rang, M.M.Dale, J.M.Ritter, P.K.Moore: Pharmacology, 5th ed. H.P.Rang, M.M.Dale, J.M.Ritter, R.J.Flower: Pharmacology, 6th ed. R.A.Howland, M.J.Mycek: Lippincott’s Illustrated Reviews: Pharmacology, 3rd ed. R.A.Harvey, P.C.Champe: Lippincott’s Illustrated Reviews: Pharmacology, 4th ed. R.A.Harvey: Lippincott’s Illustrated Reviews: Pharmacology, 5th ed. B.G.Katzung, S.B.Masters, A.J.Trevor: Basic and Clinical Pharmacology, 11th ed.