Blanka Hirschlerová Ivana Taševská

POKYNY A OTÁZKY

Pokyny Setting Specifications for Related Impurities in Antibiotics concept paper CHMP/CVMP/QWP/136351/08 Release for consultation June 2008 Deadline for comments October 2008

Nastavení specifikace pro příbuzné látky v antibiotikách ICH pokyn pro limity nečistot neplatí pro fermentační a semisyntetické látky Cílem pokynu by mělo být harmonizování požadavků na obsah nečistot (příbuzných látek) ze strany regulačních autorit a zároveň docílení srovnatelné kvality přípravků obsahujících antibiotika Koncept pokynu byl přijat pozitivně, nyní se pracuje na samotném pokynu – v současné fázi probíhá diskuse o limitech z hlediska bezpečnosti

Pokyny Use of Near Infrared Spectroscopy (NIRS) by the Pharmaceutical Industry and the Data Requirements for New Submissions and Variations, revision 1 draft guideline EMEA/CHMP/CVMP/QWP/17760/2009 Rev 1 Release for consultation February 2009 Deadline for comments August 2009

Užití blízké infračervené spektroskopie (NIRS) farmaceutickým průmyslem a požadavky pro předkládaní nových žádostí a změn Revize pokynu probíhá z důvodu vývoje NIRS technologií a většího užití metodiky ve farmaceutickém průmyslu Pokyn je rozdělen na obecné požadavky, kvalitativní metody, kvantitativní metody V pokynu lze nalézt vývoj metod, kalibraci, validaci a údržbu NIRS metod Nyní se do pokynu zapracovávají komentáře

Pokyny Parametric Release concept paper CHMP/QWP/569959/2008 December 2008 Deadline for comments: February 2009

Parametrické propouštění Jde o aktualizaci původního pokynu, který byl vytvořen zejména vzhledem k testování sterility přípravků při propouštění Nový pokyn bude zaměřen i na jiné typy „on-line“ testů během výroby, které mohou nahradit testování při propouštění přípravku za použití procesní analytické technologie (PAT), real time release testing – testování v čase.

Pokyny Excipients in the Dossier for Application for Marketing Authorization of a Medicinal Product CHMP/QWP/396951/06 January 2008

Pomocné látky v dokumentaci léčivého přípravku Pokyn uvádí typy pomocných látek a požadavky na ně Rozlišuje, pro jakou cílovou skupinu jsou látky určeny (např.dětem) Zvlášt uvádí pomocné látky s antioxidačními a konzervačními účinky, rozpouštědla a látky zvyšující prostupnost léčivé látky do těla Pokyn neplatí pro přípravky v klinickém hodnocení

Pokyny Pharmaceutical Development of Medicines for Pediatric Use concept paper EMEA/138931/08 Release for consultation July 2008 Deadline for comments November 2008

Farmaceutický vývoj léčiv pro pediatrické užití Nařízení EK o léčivých přípravcích pro děti ukládá žadatelům některých typů přípravků předkládat plány pro vývoj přípravků pro děti formou tzv. PIP Pokyn se zaměří na jednotlivé věkové skupiny Pokusí se navrhnout vhodné lékové formy, vhodné složení i obalový materiál Na základě připomínek ke konceptu se nyní tvoří pokyn, k veřejné konzultaci by měl jít příští rok !

Pokyny Pharmaceutical Development (ICH Q8 (R2)) EMEA/CHMP/ /2004-ICH Q8 (R2) May 2009

Farmaceutický vývoj Q8 R2 Dodatek k pokynu Q8 – platnému od roku 2006 Zaměřuje se na nové koncepty – jako PAT, design space, principy QbD Zavádí pojmy jako Quality Target product profile, kritické atributy kvality, analýza rizik, design space, strategie kontroly, životní cyklus přípravku a kontinuální zdokonalování

Farmaceutický vývoj Q8 R2 Přístupy k farmaceutickému vývoji Definice cílového profilu přípravku (target product profile) Identifikace kritických atributů kvality Stanovení atributů kvality pro léčivou látku, pomocné látky Výběr výrobního procesu Stanovení strategie kontroly

Farmaceutický vývoj Q8 R2 Cílový profil přípravku Kritické atributy kvality -zahrnují vlastnosti, které ovlivňují kvalitu, bezpečnost a účinnost; tyto atributy jsou odpovědné za to, jakým způsobem je veden vývoj přípravku a výrobního procesu. Seznam kritických atributů kvality se s nabýváním znalostí o přípravku může měnit. Ke stanovení CQA pomáhá tzv. analýza rizik, která je většinou prováděna na začátku vývoje a spojuje v sobě vliv atributů materiálu a procesních parametrů.

Farmaceutický vývoj Q8 R2 Design space Vazba mezi tím co je do procesu vloženo (proměnné a procesní parametry) a kritickými atributy kvality může být popsána jako design space Výběr proměnných vyplývá z farmaceutického vývoje, a to z analýzy rizik, z experimentů během vývoje, kterými jsme si určovali kritické atributy kvality; mohli jsme tím i stanovit možné rozmezí, v jakém se musíme pohybovat. Je nutné, aby výběr proměnných byl v dokumentaci popsán i s tím vším, co k tomuto výběru vedlo; měly by být zmíněny i parametry, u kterých nebyl žádný vliv zjištěn Definice a popis v dokumentaci :design space může být definován pomocí rozmezí jednotlivých proměnných a parametrů, nebo jako matematický model. Je možné ho popsat jako funkci závislou na čase např. teplota a tlak během lyofilizace, nebo jako kombinaci proměnných v multivariantním modelu, mohou do něj být zahrnuty i faktory zvětšení měřítka (velikosti šarže), nebo může být nastaven na základě analýzy historických dat

Farmaceutický vývoj Q8 R2 Design space (DS) pro operační jednotku (krok) :žadatel si může nastavit DS pro jednu operaci, nebo více DS pro více operací, nebo jeden DS zahrnující více operací (jednotek) Vztah Design space k zvětšení měřítka (scale up) a ke změně zařízení: žadatel by měl počítat předem s tím, jakého měřítka by chtěl dosáhnout a diskutovat možná rizika, např. změny z pilotních na výrobní šarže; design space by mohl být zaměřen i na transfery technologií a změny místa výroby - to ale jak uvádí pokyn je specifické region od regionu a z hlediska legislativy EU zatím nebude možné. Design space versus proven acceptable ranges – kombinace PAR není design space Design space a hrana selhání – vědět, kde je hranice selhání, může být užitečné, ale není to nutné k nastavení DS

Farmaceutický vývoj Q8 R2 Strategie kontroly je navržena tak, aby konzistentně zajišťovala kvalitu. Ve farmaceutickém vývoji by mělo být popsáno a diskutováno, jak jednotlivé kontroly ovlivní nebo se podílí na celkové kvalitě přípravku. Čím lepší je porozumění přípravku, tím lépe se porozumí zdrojům proměnných. Kritické zdroje by měly být kontrolovány, aby nedošlo k selhání. Strategie kontroly v sobě obvykle zahrnuje – kontrolu výchozích materiálů, specifikaci přípravku, kontrolu jednotlivých kroků výroby, in proces nebo real-time release kontroly a program monitorování pro kontrolu a ověření multivariantních modelů. Životní cyklus přípravku a průběžné zdokonalování přípravek se během používaní mění, získávají se informace i design space; není statický a vyžaduje kontinuální obnovu, na základě těchto dat bude možná nutné redefinovat design space

Pokyny Concept paper on the revision of the guideline on radiopharmaceuticals based on monoclonal antibodies concept paper CHMP/CVMP/362268/09 Release for consultation September 2009 Deadline for comments 31 January 2010 Radiopharmaceuticals CHMP/QWP/306970/2007 Rev. 1 May 2009

Pokyny Specification Limits for Residues of Metal Catalysts CPMP/SWP/QWP/4446/00 September 2008

Limity pro zbytková množství kovových katalyzátorů a činidel Pokyn vznikal velmi dlouho a změnil i jméno Zahrnuje zatím 14 kovů (toxických, pro terapeutické užití a vital) Nepatří sem kovy z výrobního zařízení Byla stanovena přechodná doba 5 let do kdy je nutné zahrnout kovy do specifikace a sledovat je Hlavní důraz je kladen na katalyzátory a reakční činidla

Limity pro zbytková množství kovových katalyzátorů a činidel Kovy, které jsou součástí solí látek a kovy, které jsou obsaženy v barvivech nejsou zahrnuty do pokynu Je použita stejná filosofie jako pro ICH Q3C (rozpouštědla); také záleží na způsobu podání přípravku Primárně se stanovuje limit podle léčivé látky

Limity pro zbytková množství kovových katalyzátorů a činidel

Pokyny Investigation of Bioavailability and Bioequivalence draft guideline CPMP/EWP/QWP/140/98 Rev. 1 Release for consultation July 2008 Deadline for comments 31 January 2009

Pokyn pro bioekvivalenci Pokyn definuje, kdy je nezbytné provádět BES a formuluje požadavky jejich designu, provádění a vyhodnocování, stejně jako možnost náhrady in vitro měření místo in vivo klinického zkoušení. Zaměřený je primárně na pevné lékové formy s okamžitým účinkem Síla vhodná k BES 4.2 In-vitro disoluční testování Příloha I: Podmínky disoluce Příloha II: BES pro různé lékové formy Příloha III: BCS biowaiver

Pokyn pro bioekvivalenci Referenční a testovaný přípravek Výběr referenčního přípravku -pro žádost o registraci -pro změnu Rozdíl v obsahu (5 %) a disoluci Testy na 3 šaržích testovaného i ref. přípravku Velikost šarže Uchování vzorku, obal

Disoluční profily ref. přípravku z různých trhů EU

Pokyn pro bioekvivalenci Síla vhodná pro BES 4.2. Disoluční testy - Doplněk k BES Disoluční profily při různých pH pro referenční a testovaný přípravek včetně bio-šarží - Náhrada BES Pro více sil : mezi silami navzájem a mezi silami a silou použitou pro BES

Pokyn pro bioekvivalenci Příloha I, Disoluční testování -testování kvality přípravku -náhrada BES Odběr vzorku Podobnost disolučních profilů (f2, Mahalanobisova metoda, …)

Pokyn pro bioekvivalenci Příloha II: BES pro různé lékové formy: Orodispersní tablety Žvýkací tablety FDC Liposomální, micelární a emulsní lékové formy pro i.v. užití Lokálně působící lokálně aplikované přípravky

Pokyny BCS-based Biowaiver, concept paper Release for consultation May 2007 Deadline for comments August 2007 Finally part of BABE guideline (Appendix III), deadline for comments January 2009

Biowaiver založený na BCS Redukce BES (odůvodnění in vivo chování akceptovatelným in vitro měřením) Pouze pro vysoce rozpustné LL se známou lidskou absorpcí, pevné orální lékové formy s okamžitým účinkem Neplatí pro sublingvální, bukální a MR formy (orodispersní s jistým omezením) Vliv složení na biodostupnost FDC (LL, pomocné látky)

Biowaiver založený na BCS 1) LL skupiny I, disoluce 85 % do 15 či 30 minut při porovnání T a R přípravku, pomocné látky R a T podobné, tzv. „aktivní pomocné látky“ ve stejném množství 2) LL skupiny III, disoluce 85 % do 15 minut, pomocné látky kvalitativně stejně u R a T, aktivní pomocné látky kvalitativně i kvantitativně stejné. Doporučené rozdíly do 5 % množství pomocných látek. Různé estery, ethery, isomery Různé soli Monografie pro biowaivery

Biowaiver založený na BCS In-vitro disoluce pH 1 – 6.8 Povrchově aktivní látky pokud možno ne. Více než jedna šarže R a T Podmínky: přístroj, objem média, rychlost otáčení, vzorkovací schéma, typy médií Vyhodnocení disoluce Více než 85 % do 15 minut Více než 85 % do 30 minut, statistické porovnání

Biowaiver založený na BCS Pomocné látky Jiné požadavky u BCS I a BCS III Aktivní pomocné látky: sorbitol, mannitol, polysorbát 80, sodium lauryl-sulfát či jiné povrchově aktivní látky (diskuse vlivu na GI motilitu, interakce s LL, prostupnost LL, reakce s membránovými transportéry apod.)

Vliv pomocných látek na disoluci DisoluceMikr. celulosa ŠkrobMagnesium stearát Pomalá20033,9 Střední Rychlá

Údaje na podporu BCS biowaiveru Informace o chemické struktuře, molekulová hmotnost, charakter LL (kysleina, baze, amfoterní, neutrální), disociační konstanta, rozpustnost, permeabilita (absorpce), polymorfismus, velikost částic Modul 3, zvláště informace o vlastnostech přípravku (složení, funkce pom. Látek, disoluce, srovnání složení R a T, disoluční profily a nečistoty) In-vitro analytická zpráva

In-vitro analytická zpráva pro biowaiver: Číslo šarže, anal. certifikát T i R přípravku, vel. šarže, datum výroby, datum expirace,typ obalu Disoluční podmínky (médium, rychlost, objem, přístroj, čas), počet jednotek, odůvodnění podmínek Analytická metoda (validovaná) Výsledky disoluce (tabulka, graf, statistické vyhodnocení) Závěr

Děkujeme za pozornost