Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

GENETIKA KOMPLEXNÍCH ZNAKŮ (pro Bc. a Mgr. obory ZSF) prof. Ing. Václav Řehout, CSc.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "GENETIKA KOMPLEXNÍCH ZNAKŮ (pro Bc. a Mgr. obory ZSF) prof. Ing. Václav Řehout, CSc."— Transkript prezentace:

1 GENETIKA KOMPLEXNÍCH ZNAKŮ (pro Bc. a Mgr. obory ZSF) prof. Ing. Václav Řehout, CSc.

2 Skupiny znaků a vlastností (rozdíly) jednoduše dědičné – – monogenní nebo oligogenní jednoduše dědičné – – monogenní nebo oligogenní s alternativní proměnlivostí s alternativní proměnlivostí bez vlivu prostředí bez vlivu prostředí G=P G=P studium na všech úrovních studium na všech úrovních Kvalitativní polygenní dědičností polygenní dědičností s plynulou proměnlivostí s plynulou proměnlivostí ovlivnitelné prostředím ovlivnitelné prostředím G+E=P G+E=P studium na úrovni populace (biometrické metody) studium na úrovni populace (biometrické metody) Kvantitativní (měřitelné)

3 Polygenní dědičnost Protiklad dědičnosti monogenní nebo oligogenní 1 gen – štěpení v F2 2 geny 3 geny X genů 1 : 2 : 1 1 : 4 : 6 : 4 : 1 1 : 6 : 15 : 20 : 15 : 6 : 1 četnost n hodnota znaku x x _

4 Proměnlivost kvantitativních znaků a vlastností a) Diskontinuitní proměnlivost kvalitativních znaků

5 Proměnlivost kvantitativních znaků a vlastností b) Kontinuitní proměnlivost kvantitativních znaků (Gaussova křivka)

6 Proměnlivost kvantitativních znaků a vlastností c) Quasi-kontinuitní proměnlivost prahových znaků

7 Třídění kvant. znaků z hlediska populačního 1. Anatomické rozměry a poměry 2. Psychické funkce 3. Fyziologické parametry

8 Třídění kvant. znaků z hlediska dědičných onemocnění četnost pod 1% četnost pod 1% rozštěpové vady, srdeční vady, polydaktylie ap. rozštěpové vady, srdeční vady, polydaktylie ap. 1. Vzácné vady a choroby četnost menší než 5% četnost menší než 5% řada těžkých duševních onemocnění : - schizofrénie, slabomyslnost (oligofrénie), aj. řada těžkých duševních onemocnění : - schizofrénie, slabomyslnost (oligofrénie), aj. 2. Vady a choroby se střední četností hypertense, diabetes, vředové poruchy žaludku, atopie aj. hypertense, diabetes, vředové poruchy žaludku, atopie aj. 3. Vady a choroby s vysokou populační frekvencí frekvencí

9 Studium dědičnosti kvantitativních znaků FENOTYP je součet genotypových hodnot na jednotlivých lokusech a uplatnění vlivu prostředí (aditivita) ZÁKLADNÍ CÍL – stanovit podíl genotypu a prostředí na proměnlivosti daného znaku

10 Složky fenotypové proměnlivosti var (P) var (G) var (E) 2cov (GE) var (A) var (D) var (I) var (E p ) var (E t )

11 Studium dědičnosti kvantitativních znaků MATEMATICKO BIOMETRICKÝMI metodami se stanoví genotypová, prostřeďová a fenotypová proměnlivost daného znaku Vp = Vg + Ve

12 Studium dědičnosti kvantitativních znaků Z POMĚRU Vg a Vp se stanoví základní genetický parametr kvantitativních znaků DĚDIVOST NEBO-LI HERIABILITA h 2 = = Vg Vg Vp Vg+Ve

13 Základní genetické parametry a) dědivost: h2=h2=h2=h2= var (G) var (P)

14 Metody výpočtu koeficientu dědivosti odhad na základě podobnosti rodičů a potomků odhad na základě podobnosti rodičů a potomků odhad na základě rozkladu fenotypové proměnlivosti odhad na základě rozkladu fenotypové proměnlivosti odhad pomocí neparametrických metod odhad pomocí neparametrických metod odhad ze selekčních experimentů odhad ze selekčních experimentů

15 Modelové hodnoty koeficientů dědivosti var(P)var(G)va(E) h2h2h2h2 h 2 (%) 3301, , , , ,000

16 Intervaly h 2 0,00 - 0,40 nízká 0,41 - 0,70 střední 0,71 - 1,00 vysoká Např: nízká - cukrovka, žaludeční vředy střední - astma vysoká - luxace kloubů, obezita

17 Výpočet h 2 řada metod řada metod analýza proměnlivosti: analýza proměnlivosti: h 2 = = σ 2 g σ 2 g σ 2 p σ 2 g + σ 2 e

18 Výpočet h 2 Studium dvojčat - korelace Studium dvojčat - korelace r x MZ r x DZ t2 = 2(r x MZ - r x DZ) x = sledovaný znak MZ = monozygotická dvojčata DZ = dizygotická dvojčata Rx = korelační koeficient

19 Výpočet h 2 Studium dvojčat - variance Studium dvojčat - variance h 2 = platí, že V DZ > V MZ V DZ - V MZ V DZ

20 Stupeň příbuznosti a sdílení alel Vstah k probandovi Podíl s probandem sdílených alel Monozygotická dvojčata 1 Příbuzní prvního stupně 1/2 Příbuzní druhého stupně 1/4 Příbuzní třetího stupně 1/8

21 Konkordace MZ a DZ dvojčat Onemocnění Konkordace (%) MZDZ Netraumatická epilepsie 706 Roztroušená skleróza 17,82 Diabetes mellitus 1. typu 404,8 Schizofrenie5315 Osteoartróza3216 Revmatidní artritida 12,33,5 Psoriáza7215 Roštěp rtu s/bez rozštěpu patra 305 Systémový lupus erythematodes 220

22 Fenotypové změny biochemických parametrů TCHDL-CLDL-CTAGapoBapoEapoAIV Genetické faktory 53%46%51%52%52%37%0% Faktory prostředí 47%54%49%48%48%63%100% TC - celkový cholesterol

23 Heritabilita genetických rizikových faktorů pro vznik ICHS FaktorHeritabilita zvýšený LDL-C a VLDL-C 40-60% zvýšený LP(a) asi90% zvýšený podíl malých denzních LDL částic 25-50% nízký HDL-C 45-75% zvýšené tricylgyceroly 40-80% zvýšené BMI/viscerální typ obezity 25-60% zvýšený systolický TK 50-70% zvýšený diastolický TK 50-65% zvýšený mellitus typ % zvýšený fibrinogen 20-50% zvýšený hsCRP do40% zvýšená anamnéza s IM 25-60%

24 Frekvence různých typů dědičných onemocnění Typ dědičnosti Incidence při porodu Prevalence ve věku 25 let Prevalence v populaci (na 1000) Onemocnění způsobená genomovými a chromozomovými mutacemi 61,83,8 Onemocnění způsobená mutacemi jednoho genu 103,620 Onemocnní s multifaktoriální dědičností ~50~50~600

25 Polygenně dědičné vady a choroby Vady a choroby s nízkou četností <1% VVV: rozštěpy obličeje nebo nervové trubice, srdeční vady nesprávný vývin kyčelních kloubů, zúžení jícnu (stenóza pyloru) (VVV vznikají během embryogeneze) Vady a choroby se střední četností (<5%) schizofrenie(rozštěp osobnosti), maniodepresivita(bipolární psychóza), slabomyslnost(oligofrénie) manifestace během pozdního věku Vady a choroby s vysokou četností (>5%) hypertenze (vysoký krevní tlak), diabetes mellitus II (cukrovka druhého typu), poruchy imunity (alergie –např. astma, atopie)

26 Relativní riziko λ Vyjadřuje kolikrát častěji se pravděpodobně vyskytne onemocnění u příbuzného ve srovnání s obecnám rizikem populace např: DM 1. typu 15x častěji DM 2. typu 3x častěji

27 Diabetes mellitus 1. typu 0,4% obyvatel ČR 0,4% obyvatel ČR hlavně v dětství a mladším věku hlavně v dětství a mladším věku porucha syntézy inzulinu porucha syntézy inzulinu gen. dispozice + ??? faktory gen. dispozice + ??? faktory λ = 15 λ = 15

28 Diabetes mellitus 2. typu 7% obyvatal ČR 7% obyvatal ČR snížená citlivost tkání na inzulin snížená citlivost tkání na inzulin genegické dispozice + životní styl genegické dispozice + životní styl λ = 3 λ = 3

29 Riziko DM-1 podle příbuzenského vztahu Příbuzenský vztah Riziko probanda Běžná populace 0,4 - 0,5 % Sourozenec HLA - monozygotní dvojče pacienta DM % HLA - identický sourozenec pacienta s DM % HLA - haploidentický sourozenec pacienta s DM-1 4-7% HLA - neidentický sourozenec 1-2% Děti DM-1 má odec 4*-6% DM-1 má matka ve věku < 25 let 4% DM-1 má matka ve věku > 25 let 1% DM-2 mají oba rodiče 25-30% Když rodič trpí PEAS* 50%

30 Riziko DM-2 podle příbuzenského vztahu Příbuzenský vztah Riziko probanda Běžná populace % Jednovaječné dvojče (monozygotní) dvojče pacienta s DM % Heterozygtní dvojče pacienta s DM-2 40% Sourozenci pacienta s DM % DM-2 má jeden z rodičů % DM-2 mají oba rodiče 50%

31 Geny, při kterých se předpokládá účast v patogenézi DM-2 GenChromozom PPARG3p25 ADRB38p12-p11.2 FABP24q25-31 IRS12q36 PPP1R3A7q31.1-q31.2 KCJ11ABCC811p15.1 PGC-14p15.1 APM13q27

32 Korelace mezi průměrnou tělesnou výškou rodičů a dětí

33 Distribuce tělěsné výšky

34 Hierarchie v genetice srdečních chorob

35 Charakteristika kandidátských genů v procesu aterogenezy Je jím každý gen, jehož genový produkt: 1. Má změněnou strukturu a ovlivňuje metabolizmus lipidů, lipoprotinů, polipoproteinů, receptorů a enzymů zučastňujících se na metabolizmu tvorbě resorpcii, transportě a katabolizmu lipidů 2. Je změněný v příslušných metabolických procesů, zejména trombogenézy, trombolýzy anebo fibrinolýzy 3. Má za následek výraznou a více-méně trvalou endoteliární dysfunkci 4. Je součástí trvalé hyperinflamační odpovědi 5. Postihuje regulaci tlaku krve v koronárním řečišti 6. Postihuje regulaci systémového krevního tlaku 7. Zučastňuje se na tvorbě a růstu aterosklerotických změn 8. Genový produkt má podíl na vývoji koronárních tepen

36 Rizikové faktory pro vznik předčasné aterosklerózy Neovlivnitelné rizikové faktory Rodinná anamnéza s výskytem ICHS, mozkové příhody či oběhové choroby periferních tepen u přímého příbuzného (muže do věku 55 let a ženy do věku 65 let) Rodinná anamnéza s výskytem ICHS, mozkové příhody či oběhové choroby periferních tepen u přímého příbuzného (muže do věku 55 let a ženy do věku 65 let) Ovlivnitelné rizikové faktory Zvýšený celkový choresterol, LDL, tricylglyceroly Zvýšený celkový choresterol, LDL, tricylglyceroly HDL-choresterol do 0,9 mmol/l HDL-choresterol do 0,9 mmol/l Kouření cigaret Kouření cigaret Hypertenze Hypertenze Obezita(> 95%) Obezita(> 95%) Nedostatek tělesné aktivity Nedostatek tělesné aktivity Diabetes mellitus Diabetes mellitus Trombogenní faktory Trombogenní faktory Zvýšená koncentrace homocysteinu Zvýšená koncentrace homocysteinu Hyperinflamační odpověď (zvýšení CRP > 3,3 mg/l) Hyperinflamační odpověď (zvýšení CRP > 3,3 mg/l)

37 PŘÍKLADY DALŠÍ

38 Podíly relativní rizika λr OnemocněníVztah λrλr Schizofrenie MZ dvojčata 48 Sourozenci12 Autismus 2000 Sourozenci150 Maniodepresivní (bipolární) porucha MZ dvojčata 60 Sourozenci7 Diabetes mellitus I. typu MZ dvojčata 80 Sourozenci12 Crohnova choroba MZ dvojčata 840 Sourozenci25 Roztroušená skleróza MZ dvojčata 800 Sourozenci24 MZ = monozygotická

39 Rizika diabetu 1. typu u sourozenců probandů s diabetem 1. typu Rozsah sdílení MHC haplotypu riziko diabetu 1. typu u sourozence probanda s diabetem 1. typu (%) Proband a sourozenec sdílejí DR3/DR4 20 Proband a sourozenec sdílejí jakékoli 2 haplotypy 13 Proband a sourozenec sdílejí jakýkoliv 1 haplotyp 5 Proband a sourozenec nesdílejí žádný haplotyp 2

40 Onemocnění s mendelistickým typem dědičnosti ve vztahu k ICHS a IM Onemocnění Způsob dědičnosti Metabolický syndrom MF Apolipoprotein (a) polymorfizmus/excess Lp(a) AD Apolipoprotein A-1 deficience AD,AR Aterogenní lipoproteinový fonotyp (ALP) AD,MF Dysekce koronárních artérií - spontánní AD Familiární kombinovaná hyperlipidémie AD, MF Familiární hypercholesterolémia, autozomálně recesivní hypercholesterolémia, autozomálně recesivníAR

41 Relativní frekvence alel APOE v souboru jedinců slovenské populace APOE2APOE3APOE4 Zdraví dárci 0,0900,7890,114 Dna0,1290,7760,094 Oblitrujůca aterosklroza končetin 0,1290,7760,094 Infarkt myokardu 0,2600,7000,400 Ischemická choroba srdce 0,2550,6870,570 Ictus haemorrhagicus 0,3100,6620,280


Stáhnout ppt "GENETIKA KOMPLEXNÍCH ZNAKŮ (pro Bc. a Mgr. obory ZSF) prof. Ing. Václav Řehout, CSc."

Podobné prezentace


Reklamy Google