Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

PŮL STOLETÍ PROTINÁDOROVÉ CHEMOTERAPIE A JEJÍ DALŠÍ PERSPEKTIVY Pavel Klener 1. Interní klinika VFN 1. lékařské fakulty UK - ÚHKT, Praha.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "PŮL STOLETÍ PROTINÁDOROVÉ CHEMOTERAPIE A JEJÍ DALŠÍ PERSPEKTIVY Pavel Klener 1. Interní klinika VFN 1. lékařské fakulty UK - ÚHKT, Praha."— Transkript prezentace:

1 PŮL STOLETÍ PROTINÁDOROVÉ CHEMOTERAPIE A JEJÍ DALŠÍ PERSPEKTIVY Pavel Klener 1. Interní klinika VFN 1. lékařské fakulty UK - ÚHKT, Praha

2 Vývoj počtu hlášených onemocnění novotvary bez dg. C44Vývoj úmrtnosti na novotvary bez dg. C případy na mužů případy na žen svět. standard - muži svět. standard - ženy zemřelí na mužů zemřelé na žen zemřelí - svět. standard - muži zemřelé - svět. standard - ženy

3 starověkarzenik kolchicin (Discorides) 1860podofylotoxin (Eisenmann) 1865 arzén u CML (Lissauer) 1940 aktinomycin (Woodrof a Wachsmann) 1940 – 1945dusíkatý yperit 1945 – 1950antifolika 1960 – 1990„ zlatý věk chemoterapie“ 1990 – 2000ojedinělá nová cytostatika

4 Fludarabin Taxol 2-Chlorodeoxyadenosin Amsacrin Mitoxantron Pentostatin Carboplatin Ifosamid/Mesna Etoposid Estramustin Streptozotocin Aminoglutethimid Tamoxifen Cisplatin Bleomycin Doxorubicin Teniposid Dacarbazin Asparaginasa Hexamethylmelamin Daunorubicin Cytarabin Procarbazin Lomustin Hydroxyurea Melphalan Carmustin Vincristin Vinblastin Mitotan Cyclophosphamid 5-Fluorodeoxyuridin 5-Fluorouracil Mitomycin C Busulfan Dactinomycin 6-Thioguanin Thio-TEPA Chlorambucil 6-Mercaptopurin Methotrexat Prednison Aminopterin Dusíkatý yperit ROK ZAVEDENÍ DO KLINICKÉ PRAXE

5 22 23 MECHANISMY ÚČINKU CYTOSTATIK purinové a pyrimidinové báze nukleotidy aminokyseliny peptidy 1 4 DNARNAPROTEINY 2 DNAMITÓZA transkripce replikace translace poškození mikrotubulů

6 HLAVNÍ TÉMATA DNEŠNÍHO SDĚLENÍ Principy racionální terapie Možnosti posílení účinku chemoterapie Perspektivy pro nové století

7 Cytostatika působí neselektivně na normální i nádorové proliferující buňky Jedna dávka chemoterapie (léčebná kúra) zničí vždy stejnou frakci proliferujících buněk Cytostatika působí převážně na buňky proliferující (nacházející se v buněčném cyklu) Buněčný cyklus normálních proliferujícíh buněk je kratší ve srovnání s nádorovými buňkami Dosažení klinické remise neznamená úplnou eliminaci nádorových buněk V období klinicky zjevného nádoru ubývá proliferujících nádorových buněk citlivých k chemoterapii NEJVÝZNAMNĚJŠÍ POZNATKY, KTERÉ UMOŽNILY RACIONÁLNÍ POUŽITÍ CHEMOTERAPIE

8 počet zdvojení A B růst nádoru pomalý rychlý počet buněk hmotnost1µg1mg1g1kg neovaskularizace možnost vzniku prvních metastáz hranice rtg diagnostiky hranice klinické diagnostiky letální hranice RŮST NÁDORU

9 Ch letální hranice relaps remise a b imunoterapie vyléčení 10 0 čas c Ch c TAKTIKA RACIONÁLNÍ LÉČBY počet nádorových buněk

10 Přirozená rezistence k cytostatikům Získaná rezistence při opakovaných cyklech Zpomalená regenerace normálních tkání Nutnost snížení dávek nebo prodloužení intervalu podání Toxicita chemoterapie (hematologická, orgánová) FAKTORY OSLABUJÍCÍ ÚČINNOST CHEMOTERAPIE

11 RŮZNÁ CITLIVOST ZHOUBNÝCH NÁDOROVÝCH ONEMOCNĚNÍ K CHEMOTERAPII I. skupinaII. skupinaIII. skupinaIV. skupina akutní lymfoblastická leukémie u dětí Burkittův nádor Hodgkinova choroba NHL s vysokým stupněm malignity Wilmsův nádor Ewingův sarkom testikulární nádory ovariální karcinomy choriokarcinom (postgestační) embryonální rhabdomyosarkom retinoblastom (kožní karcinomy) akutní myeloblastická leukémie u dospělých NHL s nízkým stupněm malignity mnohočetný myelom neuroblastom karcinom prostaty bronchogenní karcinom (malobuněčný) karcinom prsu karcinom endometria karcinom kůry nadledvin inzulinom osteosarkom nádory orofaciální oblasti karcinomy trávicího ústrojí nádory CNS maligní melanom karcinoid sarkomy měkkých tkání karcinom močového měchýře Grawitzův nádor karcinom jícnu bronchogenní karcinom (nemalobuněčný) karcinom pankreatu hepatocelulární karcinom karcinom žlučníku karcinom štítné žlázy

12 zvýšené vypuzování cytostatika snížený průnik membránou snížená přeměna inaktivní látky na aktivní zvýšená intenzita "opravy DNA" zvýšená metabolická přeměna cytostatika na inaktivní metabolit alterace specifických cílových enzymů (např. DHFR u rezistence na MTX) změněná intracelulární distribuce (např. do lysozomů) zvýšená intracelulární vazba cytostatika (glutathionový systém) MECHANISMY VZNIKU REZISTENCE

13 podávat maximální tolerované dávky zahájit léčbu co nejdříve dodržovat intervaly mezi léčebnými cykly farmakologicky inhibitory kalciového kanálu (verapamil) PSC-833 (Valspodar) VX-710 (Biricodar) buthionin sulfoximin MOŽNOSTI OVLIVNĚNÍ ZÍSKANÉ REZISTENCE

14 zlepšení úrovně podpůrné léčby podpora obnovy poškozené krvetvorby růstové faktory (G-CSF, GM-CSF) autologní transplantace kostní dřeně profylaxe orgánové toxicity dexrazoxan (Cardioxan) mesna (Uromitexan) amifostin (Ethyol) MOŽNOSTI OMEZENÍ TOXICITY CHEMOTERAPIE

15 aplikace cytostatika a antidotem chemosenzibilizátory ZVÝŠENÍ SELEKTIVITY

16 ZNÁZORNĚNÍ SELEKTIVITY ÚČINKU VYSOKÝCH DÁVEK METOTREXÁTU NA NÁDOROVÉ BUŇKY buňky normálníbuňky nádorové nízké dávky MTX calcii folinas (leukovorin) vysoké dávky MTX calcii folinas (leukovorin) nízké dávky MTX calcii folinas (leukovorin) vysoké dávky MTX calcii folinas (leukovorin)

17 PODÍL SAMOSTATNĚ PODÁVANÉ CHEMOTERAPIE NA LÉČBĚ NÁDOROVÝCH ONEMOCNĚNÍ nemocní s lokalizovaným onemocněním nemocní s metastazujícím onemocněním vyléčitelní lokálními metodami (chirurgie, radioterapie) nevyléčitelní lokálními metodami citliví k léčbě cytostatiky necitliví k léčbě cytostatiky CHEMOTERAPIE paliativní léčebná adjuvantní

18 NÁDO R PREVENCE profylaktická chemoprevence chirurgie Chirurg. léčba Radioterapie Chemoterapie Hormon. léčba Biomodulační léčba Transplantace Multimodální léčba Podpůrná léčba Termoterapie Indukce diferenciace Inhibice metastáz Inhibice angiogeneze Molekulární chemoterapie Genová terapie

19 JAK1Tyk2 MAPK - K buněčná membrána jaderná membrána STAT1STAT2 STAT1STAT2 STAT1STAT2 P P PP PP P P Stat-dimer STAT1STAT2 P P P Ras GDPGTPGDP Raf-1 P P PKC P P P Fab Src MAPK cytoplasma jádro P P P JunFos Myc TRANSKRIPCE DNA PLC  PLC  PIP 2 AC DGATPcAMP PKC PKA Gp GTP       GDP Ca ++ IP 3 P

20 Inhibice receptorů pro růstový faktor Inhibice růstových faktorů PI3K Inhibice CDK Inhibice receptorových kináz Inhibice PKC ?? Flavopiridol Inhibice COX-2 Inhibice angiogeneze Indukce apoptózy TK Akt Ras Raf MEK ERK COX-2 PKC NF- KappaB CDK Změna genové exprese Aktivace buněčného cyklu apoptózametastazováníproliferaceangiogeneze Inhibice Ras

21 RŮZNÉ MOŽNOSTI CÍLOVÉ PROTINÁDOROVÉ LÉČBY 1.Inhibice růstových faktorů 2.Inhibice receptorů pro růstové faktory 3.Inhibice signálního přenosu 4.Inhibice telomerázy 5.Inhibice regulačních proteinů buněčného cyklu 6.Inhibice transkripce 7.Inhibice proteasomu 8.Indukce apoptózy 9.Inhibice angiogeneze 10.Inhibice metastazování

22 INHIBICE RECEPTORŮ PRO RŮSTOVÉ FAKTORY generický název trastuzumab cetuximab bevacizumab rituximab ibritumombab tositumomab epratuzumab apolizumab alemtuzumab gemtuzumab oregovomab edrecolomab obchodní přípravek Herceptin Erbitux Avastin Mabthera Zevalin ( 90 Yt) Bexxar ( 131 I) MabCampath Mylotarg Ovarex Panorex cílová struktura HER-2-neu EGFr VEGF CD-20 CD-22 human. HLA-DR CD-52 CD-33 CA-125 použití karcinom prsu NSCLC, ORL různé nádory NHL CLL AML Ca ovaria kolorektum

23 generický název imatinib gefitinib erlotinib semaxanib obchodní přípravek Glivec Iressa Tarceva (SU-5416) indikace CML, GIST NSCLC, ORL NSCLC INHIBICE SIGNÁLNÍHO PŘENOSU Inhibice tyrozinkináz Inhibice přenosu zprostředkovaného ras proteiny (inhibitory farnesyltransferázy) onafarnib tipifarnib ISIS 2503 iovastatin Sarasar Zarnestra NSCLC AML Inhibice proteinkinázy A GEM-231Hybridon

24 generický název staurosporin bryostatin ISIS 3521 obchodní přípravek Afinitac (antisense) indikace INHIBICE SIGNÁLNÍHO PŘENOSU Inhibice proteinkinázy C Inhibice MAP kinázy depsipeptid trichostatin trapoxin Inhibuje histidin deacetylázu Inhibice proteinkinázy m-TOR rapamycin CCI - 799

25 N N H N H N O N N N O imatinib gefitinib semaxanib NO MeO N H N N F Cl N CH 3 H O N H

26 GEFITINIB Proliferace Invazivita Angiogeneze Metastazování Inhibice apoptózy Inhibice EGFR-TK uvnitř buňky zabrání aktivaci signalizační kaskády nezávisle na způsobu aktivace receptoru

27 EGFR V LIDSKÝCH NÁDORECH Tumory s vysokou expresí EGFRVysoká exprese je spojena s NSCLC Prostata Žaludek Prs Kolorekt. Ca Pankreas Ovaria 40-80% 33-74% 14-91% 25-77% 30-50% 35-70% Invazivitou Metastazováním Pokročilým stadiem onemocnění Rezistencí k chemoterapii Rezistencí k hormonální léčbě Celkově špatným stavem Zatím nelze odpovědět na otázku, do jaké míry je efekt intracelulární blokády EGFR závislý na expresi receptoru – to je předmětem klinických studií. pozn. Exprese ne vždy odpovídá aktivací receptoru, receptor se může aktivovat i jinak, než navázáním ligandu na ECT část

28 X X tyrozinkináza bcr-abl tyrozinkináza bcr-abl ATP ADP PO 4 tyr substrát tyr substrát STI-571

29 translokace bcr bcr/abl Ph 1 - chromosom 22 abl 9

30 ODBCRABLkinázaABD AKTIVITY GENU BCR-ABL kaskáda:rasjak/STATPl 3 ROSF - actin nukleární faktor kappa B stimulaceproliferacegenová nestabilita cytoskeletální abnormality inhibice apoptózy defekty imunity progrese onemocnění

31 INHIBIČNÍ ÚČINKY IMATINIBU A MOŽNÉ VYUŽITÍ V LÉČBĚ NÁDORŮ cílová tyrozinkináza bcr-abl c-kit PDGF FIPILI-PDGFr CML, GIST SCLC gliomy dermatofibrosarcoma protuberans prostata fibrosarkomy chronické myeloproliferace hypereosinofilní syndrom, CEL klinické využití

32 RŮZNÉ MOŽNOSTI CÍLOVÉ PROTINÁDOROVÉ LÉČBY 1.Inhibice růstových faktorů 2.Inhibice receptorů pro růstové faktory 3.Inhibice signálního přenosu 4.Inhibice telomerázy 5.Inhibice regulačních proteinů buněčného cyklu 6.Inhibice transkripce 7.Inhibice proteasomu 8.Indukce apoptózy 9.Inhibice angiogeneze 10.Inhibice metastazování

33

34 INHIBITORY REGULAČNÍCH PROTEINŮ BUNĚČNÉHO CYKLU Ro Inhibitory cdk flavopyridol olomoucin bohemin roscovitin 7-hydroxystaurosporin bengamid Inhibitory histon deacetylázy trichostatin trapoxin

35

36 INHIBICE PROTEASOMU bortezomib(boronic acid dipeptid) Obchodní název:VELCADE Indikace:mnohočetný myelom, NHL Dávkování:1,6 mg/m 2 i.v. Nežádoucí účinky:trombocytopenie, periferní neurotoxicita, rash

37 Receptory TNF/NGF TGF-  Poškození DNA inhibice proliferace bax APOPTÓZA Kaspázy FRAGMENTACE bax P21 Inhibice PCNA Inhibice cdk Cytoplazmatické »death« domény P53 fagocytóza apoptolických tělísek bcl-2 ZJEDNODUŠENÉ SCHÉMA MECHANISMU VZNIKU APOPTÓZY

38 VLIV PROAPOPTOTICKÝCH A ANTIAPOPTOTICKÝCH GENŮ NA TZV. bcl-2/bax reostat bcl-2 Bcl-X 2 mcl-1 bak-1, bfl-1 brag-1 Rb bax bcl-2 ANTIAPOPTOTICKÉ GENYPROAPOPTOTICKÉ GENY brání homodimerizaci baxusnadňují homodimerizaci bax bax bak bad bcl-X 3 c-jun hrk p53

39 BLOKÁDA APOPTÓZY PŘI ZVÝŠENÉ KONCENTRACI BCL-2 chemoterapie radioterapie signál pro zánik buňky Bcl-2 aktivace kaspáz zánik buňky apoptózou bax x

40 generický název TRAIL oblimersen arsentrioxid obchodní přípravek Genasense Trisenox zkoušené indikace NHL, NSCLC, prostata, CLL APL, myelom, MDS INDUKCE APOPTÓZY thapsigarin exisulind apomin SAHA (suberoyl hydroxamid acid) salicin silandefil Aptosyn Viagra

41 MECHANISMUS ÚČINKU ARSENTRIOXIDU indukuje apoptózu aktivuje kaspázy zvyšuje exprexi bax-proteinu inhibuje NF-kB poškozuje cytoskeletární proteiny zvyšuje intracelulární koncentraci RONS působí uvolnění cytochromu c omezuje účinnost bcl-2 snižuje výdej adhezních molekul omezuje sekreci IL-6 má antiproliferační účinky zvyšuje expresi inhibitorů cdk (p21, p27) má antiangiogenní účinky inhibuje VEGF

42 ÚČINKY NUKLEÁRNÍHO FAKTORU KAPPA B aktivace osteoklastů aktivace VEGF aktivace ICAM, VCAM omezení BAX zvýšená exprese bcl-2 exprese cyklinu D exprese c-myc, ras NF kappa B alterace p 53, GADD

43 PŘEHLED ANGIOGENNÍCH A ANTIANGIOGENNÍCH FAKTORŮ Angiogenní faktory Rodina VEGF FGF HGF matrixmetaloproteázy stromelyzin kolagenázy gelatinázy angiopoetiny angiopoetin-1 angiogenin PDGF integriny Trombospondin angiostatin endostatin TGF-beta PF-4 interferony alfa a beta inhibitory proteolýzy TIMPs PAI (plasminogen activator) Antiangiogenní faktory

44 angiogenní nádorové buňky makrofágendotel proliferující a migrující endotel 123

45 HLAVNÍ ZPŮSOBY INHIBICE VEGF (vascular endothelial growth factor) inhibice angiogenních faktorů monoklonálními protilátkami inhibice blokádou extracelulární domény receptoru monoklonálními protilátkami VEGF-receptor nejúčinnější inhibicí angiogenních faktorů je inhibice receptorových tyrosinkináz receptorové tyrosynkinázy buněčná membrána 2 1 3

46 RŮZNÉ METODY K POTLAČENÍ ANGIOGENEZE suramin protilátky proti VEGF (bevacizumab) protilátky proti receptoru pro VEGF inhibitory proteinkináz receptoru pro VEGF (semaxanib, SU6668, ZD4190) Blokáda angiogenních faktorů Aplikace přirozených antagonistů ABT-510 (trombospondin mimetic peptid) neovastat angiostatin endostatin rekombinanatní PF4 Inhibice endoteliální proliferace fumagilin AGM-1470 interferony alfa a beta thalidomid linomid Stabilizátory bazální membrány prinomastat marimastat batimastat

47 Před vznikem nádoru Lokalizovaný nádor Lokálně nebo regionálně pokročilý nádor Pokročilé metastatické onemocnění POTENCIÁL PRO VYUŽITÍ „MOLEKULÁRNÍ CHEMOTERAPIE“ VE VŠECH STADIÍCH ONEMOCNĚNÍ chemoprevence ? CH (RT / HT)CT / HT + RT (CH) CT / HT terapie cílená na signální pochody CH - chirurgická léčba, RT – radioterapie, CT – chemoterapie, HT – hormonální terapie

48 ČASOVÝ SLED KURATIVNÍ, PALIATIVNÍ A SYMPTOMATICKÉ LÉČBY diagnóza rezistence na léčbu úmrtí nemocného podpůrná léčba kurativní léčba paliativní léčba symptomatická léčba

49 LIMITY (KONTRAINDIKACE) ZÁKLADNÍCH METOD PROTINÁDOROVÉ LÉČBY Chirurgická léčbametastazující onemocnění vyjímka:odstranění solitární metastázy stenty, bypasy, stomie analgetické výkony Radioterapiegeneralizace onemocnění vyčerpání přípustné dávky záření vyjímka:analgetické ozáření ozáření metastázy (kosti, CNS aj.) Chemoterapieútlum kostní dřeně kachexie, polymorbidita mnohočetné metastázy chemorezistentního nádoru vyjímka:chemosenzitivní nádory (např. lymfomy)

50 MOŽNÉ POSTUPY DYSTHANASIEEUTHANASIE SYMPTOMATICKÁ LÉČBA ??

51 ZÁVĚREČNÁ DOPORUČENÍ Nemocného v žádném případě nepřestáváme léčit Nemocnému nezastíráme vážnost situace, ale nebereme mu naději Neměníme úroveň komunikace lékař – ošetřující personál Informujeme příbuzné Nezamítáme přijatelné způsoby alternativních metod, pokud si je nemocný nebo rodina přeje aplikovat Preferujeme domácí ošetřování nebo hospicovou péči


Stáhnout ppt "PŮL STOLETÍ PROTINÁDOROVÉ CHEMOTERAPIE A JEJÍ DALŠÍ PERSPEKTIVY Pavel Klener 1. Interní klinika VFN 1. lékařské fakulty UK - ÚHKT, Praha."

Podobné prezentace


Reklamy Google