Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Klinické studie v onkologii MUDr. Regina Demlová, PhD Masarykův onkologický ústav a Farmakologický ústav LF MU.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Klinické studie v onkologii MUDr. Regina Demlová, PhD Masarykův onkologický ústav a Farmakologický ústav LF MU."— Transkript prezentace:

1 Klinické studie v onkologii MUDr. Regina Demlová, PhD Masarykův onkologický ústav a Farmakologický ústav LF MU

2 Klinická hodnocení z pohledu „drug-life cycle“

3 Klinická hodnocení LP (nejen) v onkologii  Nedílnou součásti vývoje léčiva  Navazují na preklinický výzkum  V onkologických studiích (cytostatika, ale i nová „cílená léčiva“) jsou subjekty hodnocení pacienti  V rámci KH fáze I-III se jedná o klinický výzkum, nikoliv poskytování léčebné péče

4 Klinická hodnocení LP (nejen) v onkologii  Bez KH by se nově vyvíjený LP nedostal do standardní klinické praxe X  Vždy jde o zvážení risk/benefitu pro subjekt hodnocení  Klinické stadium onemocnění (I-III vs IV)  Kurativní versus paliativní záměr

5 Onkologický pacient Standardní onkologická léčba Paliativní symptomatická terapie kurativa paliace klinická studie vyšší fáze klinická studie f.1-2 Účast pacientů v klinických studiích představuje 5% versus 60% v KH pediatrii

6 Proces vývoje nových léčiv Klinické studie: Fáze IV LET Klinické studie:Fáze I Fáze II Fáze III Registrace a zavedení do praxe Laboratorní vývoj Preklinické testování Klinické studie:Fáze I Fáze II Fáze III

7 Primární cíle studií Fáze I definování maximální tolerované dávky (MTD) zhodnocení bezpečnosti (safety) ADME (farmakokinetika) doporučení dávky a dávkového schématu pro fázi II vyhodnocení vlastního účinku (efficacy) – není primární cílem fáze I

8 Maximálně tolerovaná dávka (MTD) 3 pacienti vyšší dávka- 3pacienti Žádná toxicita 2 nebo více DLT 3 léčení nižší dávkou- do 6 pac. 1 nebo více DLT 3 další pac. léčení stejnou dávkou 6 pacientů 3 další vyšší dávka 3 další nižší dávka DLT 1 z 6 DLT 2 nebo více z 6

9 Eskalace dávky v rozmezí 30 % (červeně) % (modře)

10 Hodnocení nežádoucích účinků Commom Terminology Criteria for Adverse Events (CTC AE v 4.0) 764 AE a 26 dalších příznaků 5ti bodová stupnice intenzity systémová orgánová klasifikace popis příznaků klasifikace závažnosti

11 Klasifikace závažnosti AE. (http://www.meddramsso.com).  1) mírná; intervence není nutná  2) střední; neinvazivní intervence  3) těžká; neohrožuje život; (hospitalizace...),  4) život ohrožující; je indikována urgentní intervence  5) letální; ve vztahu k AE.

12 Problémy designu f. I v onkologii  pokročilé stadium onemocnění po selhání standardního postupu  PS 0-1(2)  dostatečná funkce eliminačních orgánů  většina pacientů je léčena suboptimální dávkou  není dovolena dávková eskalace  kohortový design 3-6 pacientů + počáteční dávka nízko pod MTD)

13 “novelizované přístupy“ k MTD  Continual reassessment method (CRM) (O’Quigley et al., Biometrics 1990) Many changes and updates in 20 years Tends to be most preferred by statisticians Model-based design…  Other improvements in algorithmic designs Accelerated titration design (Simon et al. 1999, JNCI) Up-down design (Storer, 1989, Biometrics)

14 Accelerated Titration Design (Simon et al., 1999, JNCI)  The main distinguishing features (1) a rapid initial escalation phase (2) intra-patient dose escalation - if a first dose does not induce toxicity, a patient may be escalated to a higher subsequent dose. (3) analysis of results using a dose-toxicity model that incorporates info regarding toxicity and cumulative toxicity.  “ double dose“ steps (i.e., 100% increment) per dose level.  When the first DLT is observed or the second instance of moderate toxicity is observed (in any course), the cohort for the current dose level is expanded to three patients

15 Klinické studie fáze I v onkologii Subjekt hodnocení = onkologický pacient  specifická populace pacientů… …vyčerpaná standardní léčba, PS 0-1 )  bez terapeutického potenciálu… …primární cíl = MTD!)  Specializovaná centra (KOC) s erudovaným týmem  svobodné rozhodnutí pacienta s podpisem IS

16 Klinické studie fáze I v onkologii Subjekt hodnocení = onkologický pacient INFORMOVANÝ SOUHLAS !!  Čas na pacienta - proces IS  MOU – role studijní sestry/koordinátorky KH  Objektivní informace - pro a proti  „neslibovat nemožné“ x „nebrat určitou naději“  nutná nabídka alternativy

17 Etické aspekty studií časných fází pacient off label medikace Studie f. I paliativní symptomatická terapie

18 Klinické studie z pohledu pacienta  pro  poslední možnost aktivní systémové léčby  možnost časnějšího přístupu k novému nadějnému léku  zisk ve smyslu:  intenzivnější péče o pacienta  terapeutický benefit ?  „naděje“, kvalita života ?  proti  léčba “neúčinným lékem“  nežádoucí účinky  časté kontroly, četnější i intervenční výkony v rámci studie…

19 „Naděje a zneužití“ „Mnozí lidé si myslí, že naděje na vyléčení dělá vyléčení pravděpodobnějším“, ale zatím nebyl vyvinut prostředek, jak měřit význam naděje pro klinický průběh…. Adrienne M. Martin, Hastings Center Report

20  Social and clinical value  Scientific validity  Fair subject selection  Favorable risk-benefit ratio  Independent review  Informed consent  Respect for potential and enrolled subjects

21  N = 365 pacientů – retrospektivní analýza  71%(145) předléčených 1-2 liniemi  bez možnosti standardní léčby  40% odmítlo podepsat IS

22 Důvody odmítnutí - 54% nízké očekávání efektu a obava z NUL - 27% z důvodu subjektivního klinického stavu - 19% preferovalo jiný léčebný postup (paliat.RT) - další důvody: nesplnění kriterií, vzdálenost, četnost vyšetření, nespolupráce,

23 Targeted therapy = cílená (biologická) léčba

24 Cílená terapie = jiný design studií f.I?  Cílem terapie - receptory, signální dráhy- proteiny hrající roli v regulaci BC, proteiny jako součást angiogeneze  Nižší toxicita- alternativní přístup k stanovení dávky do f.II  Je MTD stále validní primární endpoint ??

25 MTD – založeno na předpokladu : Účinnost i toxicita se zvyšují se zvyšující se dávkou…. DLT = dose- limiting toxicity

26 Possible Dose-Toxicity & Dose-Efficacy Relationships for Targeted Agent

27 Cílená terapie = jiný design studií f.I? určení optimalní biologické dávky (OBD) za vývoje nových analytických metod měření cílené inhibice implementací PK,PD, využití biomarkerů v časné fázi klinického zkoušení k predikci odpovědi zahájení 3. fáze pouze při objektivizaci účinku (randomizace) ve 2. fázi „TDM Endpoint may no longer be appropriate…!

28 Jednotka studií fáze I MOÚ

29 Oddělení klinického hodnocení (CTU)  z aloženo v lednu 2000  Zajišťuje management, realizaci a podporu v provádění klinických studií  V souladu s GCP guidelines, mezinárodními standardy doporučenými pro klinické studie  Účast ve studiích fáze I, IIa/b a III

30 Oddělení klinického hodnocení(CTU)  vedoucí CTU – lékař specializovaný v klinické farmakologii  9 studijních koordinátorek/studiových sester  2 data managerky  1 start-up koordinátorka  GCP certifikace (2009)  Každoroční proškolení

31 Phase I Unit v MOÚ  otevřena v únoru 2012  6 semiintenzivních lůžek a ambulance  laboratorní zázemí  ekg monitorace  PK/PD

32 Jednotka studií fáze I MOÚ

33 Proces vývoje nových léčiv Klinické studie: Fáze IV LET Klinické studie:Fáze I Fáze II Fáze III Registrace a zavedení do praxe Laboratorní vývoj Preklinické testování Klinické studie:Fáze I Fáze II Fáze III

34 Klinické hodnocení fáze II  nalezení optimálního dávkového schématu  ověření účinnosti testovaného přípravku (efficacy)  současně i hodnocení bezpečnosti, terapeutické rozmezí  opodstatnění testování přípravku v rozsáhlejších KH  jednoramenné studie, mohou být i víceramenné  snaha o zařazení „surrogate endpoints“ Primární cíl

35 Proces vývoje nových léčiv Klinické studie: Fáze IV LET Klinické studie:Fáze I Fáze II Fáze III Registrace a zavedení do praxe Laboratorní vývoj Preklinické testování Klinické studie:Fáze I Fáze II Fáze III

36 Klinické hodnocení fáze III  Srovnání účinnosti a bezpečnosti testovaného přípravku se standardem  Prokázání účinnosti na velkém počtu subjektů  tzv. Registrační studie  Víceramenné, zpravidla randomizované  Designované studie: paralelní, „change – over“, Cíl Design

37 Klinické hodnocení fáze III INFORMOVANÝ SOUHLAS !  Čas na pacienta - proces IS  Přehledný, ne příliš dlouhý a obsáhlý (6-8 stran)  Objektivní informace - vysvětlení randomizace  „neslibovat zařazení“ do ramene s inovativní léčbou  vysvětlit i časovou zátěž procedur….

38 Klinické hodnocení fáze III  Kompenzace pro pacienty v IS  Cestovné / kompenzace nepohodlí x motivace  Rozdílné formulace / výše „bude vám poskytnuta kompenzace za cestovné, stravu a nepohodlí spojené s účastní ve studii ve výši 500 Kč za každou návštěvu“ „cestovní náklady spojené s Vaší účastí na studijních návštěvách budou proplaceny fixní částkou Kč/návštěvu“

39 Klinické hodnocení fáze III Zkušenosti z MOÚ  Compliance v onkologických studiích je poměrně vysoká  Odmítnutí účasti ve studii 10-15% (fáze I 30%)  Lost to follow-up méně než 5%  Rovněž hraje roli stadium onemocnění

40 Klinická hodnocení v Masarykově onkologickém ústavu  MUDr. Regina Demlová,

41 Z historie provádění klinických studií v MOÚ…  Tradice klinických studií již od 70.let 20. století (výzkumný partner Lachemy)  2000: zřízeno samostatné Oddělení klinických hodnocení  2/2012: zřízena v rámci KKOP Jednotka fází I a Ambulance fází I  V roce 2000 zahájeno nově 6 studií, v roce 2013 již 23…  V roce 2000 zařazeno 20 pacientů, v roce 2013 již 297…  Místní etická komise (MEK) – cca nových posouzení ročně 41

42 Nově zahajované studie v MOÚ ( )

43 Nejčastější diagnózy v KH (2003 – 2013) Top 4 diagnózy: nádory prsu, trávící trubice, prostaty a melanom

44 Příklady úspěšných klinických studií z hlediska náboru pacientů studierokpacientiumístění 1. linie MTS ca kolorekta (D8480C00013) místo na světě HER2 pozitivní MTS ca prsu (BO25734) místo ve střední Evropě adjuvantní léčba ca prsu (EGF105485) místo na světě 2. linie MTS ca kolorekta (I4T-MC-JVBB) místo na světě 2. linie MTS ca kolorekta (EMR ) místo na světě adjuvantní léčba ca prsu ( ) místo v ČR 1.linie MTS ca kolorekta (4130-CL-0201) místo na světě 2.linie MTS ca kolorekta (EFC10262) místo na světě

45 Závěrem….  každý léčivý přípravek před registrací musí projít klinickým hodnocením  I po registraci léčiva existují důvody proč provádět studie (nové indikace, úpravy dávkování, nové kombinace léčiv – méně časté)  Léčba,,šitá na míru“ nádorů – personalizovaná léčiva v onkologii -  genetický pre-screening, studie pro úzkou skupinu pacientů 45

46 Závěrem…. Přínosy /rizika pro pacienta – klinicko-výzkumná činnost, nicméně existuje možnost získat přístup k léčivu dříve, než je zavedeno do standardní léčebné praxe Přínosy pro lékaře – kontakt s nejnovějšími poznatky a trendy vývoje nových léčiv v onkologii, účast v mezinárodních výzkumných týmech, publikační činnost… 46

47 Děkuji za pozornost….


Stáhnout ppt "Klinické studie v onkologii MUDr. Regina Demlová, PhD Masarykův onkologický ústav a Farmakologický ústav LF MU."

Podobné prezentace


Reklamy Google