Mnohočetný myelom-studie CEMGS 1

Prezentace na téma: "Mnohočetný myelom-studie CEMGS 1"— Transkript prezentace:

1 Mnohočetný myelom-studie CEMGS 1
MUDr. Marek Wróbel Onkologické centrum J.G.Mendela Nový Jičín

2 Úvod a cíl studie Mezinárodní multicentrická studie
Určena pro dosud neléčené pacienty nevhodné k zařazení do transplantačního programu v indukční a udržovací fázi Hlavní zadavatel prof. Ludwig University Hospital Wien Aktivace studie od Primární cíl: čas do progrese onem., odpověď na léčbu Sekundární cíl: přežívání, toxicita léčby, kvalita života pacientů, délka trvání léčebné odpovědi

3 Léčebné schéma protokolu studie
Nová dg. mnohočetného myelomu Thalidomide 200/300/400mg p.o. (užití večer inic. 200mg co 14 dní se zvyšuje o 100mg do max. dávky 400mg Dexametason 40mg p.o. 1.- 4., den liché cykly den sudé cykly Melphalan 0.25mg/kg p.o. Prednison 2mg/kg p.o. den cyklu 1x měsíčně Zometa Zhodnocení léčebné odpovědi randomizace Intron A 3MIU s.c. 1x měsíčně Zometa Thalidomide 200mg p.o. Intron A 3MIU s.c. 1x měsíčně Zometa

4 Vstupní kritéria I Pac. s mnohočetným myelomem IgG, IgA, IgD, IgE, IgM (kromě M. Waldenoström), B-J forma se sekrecí kappa nebo lambda lehkých řetězců nebo nesekreční forma onemocnění Pac. musí splňovat dvě ze tří Ossermanových kritérií Přítomnost M komponenty Infiltrace KD plasmatickými buňkami > 10% Osteolytická kostní ložiska

5 Vstupní kritéria II WHO perfomance status 0,1,2 nebo 3
Žádná předcházející léčba MM Stadium II nebo III dle Durieho- Salmona Očekávaná doba přežití alespoň 3 měsíce Horní věková hranice není určena Minimálně 2 týdny po velkém chirurgické výkonu před vstupem do studie Ženy sterilizovány hysterektomií, nebo bilat. ligací tubae uterinae nebo alespoň rok po menopause

6 Vstupní kritéria III Pacient musí mít podepsán informovaný souhlas
Leukocyty > 3.0 x 109/l Trombocyty > 100 x 109/l, event. nižší jestliže jsou sníženy kvůli myelomové infiltraci Bilirubin < 34 μmol/ml AST, ALT, ALP < než trojnásobek normy Pacient musí mít podepsán informovaný souhlas

7 Kritéria pro nezařazení pacientů I
Extramedulární plasmocytom nebo solitární plasmocytom, MGUS, MM IgM bez osteolytických ložisek, doutnající myelom, Perfomance status – WHO 4 (kromě paraplegie) Předcházející léčba MM- chemoterapie, kortikoidy, imunomodulační léky, antiangiogenní nebo jiné výzkumné léky

8 Kritéria pro nezařazení pacientů II
Preexistující těžká periferní neuropatie Městnavé srdeční selhání NYHA III, IV Mentální nebo psychiatrická nezpůsobilost, nespolupráce Akutní infekce vyžadující systémové podávání ATB Další primární malignita , pokud není v remisi v posledních 3 letech Špatně léčitelné další onem. (DM, glaukom) Ženy, které mohou otěhotnět V případě těžké renální insuficience (clearence kreatininu < 30ml/min, krea ≥350μmol/l) léčba Zometou odložena do úpravy renálních funkcí

9 Vyřazení pacientů během studie
Progrese onem. po minimálně 2 cyklech Vážné alergické reakce na léky používané ve studii ( anafylaktický šok, angioedém) Další léčba jinou chemoterapií Těhotenství Vážné nežádoucí účinky léčby Nespolupráce, ukončení léčby pacientem Opakovaná a trvalá toxicita gr. III/IV dle WHO ( kromě alopecie a asymtomatické hematologické toxicity)

10 Vyšetření během indukční fáze
vstup 15.den 1.Den dalšího cyklu Konec posledního cyklu Anamnesa, váha, vitální funkce X Stadium onemocnění Fyzikální vyšetření Těhotenský test u žen Perfomance status Test kvality života Nežádoucí účinky léčby Další medikace Hematologické testy Biochemická vyšetření (+3ml ) Vyšetření moče ( +3ml pro další výzkum) Elfo moče Elfo séra Kvantifikace M komponenty Imunoelektroforesa séra Imunoelektroforoesa moče Vyšetření kostní dřeně RTG skeletu 5ml KD a 20ml PK pro další výzkum

11 Vyšetření během udržovací fáze
vstup Každých 8 týdnů Ukončení studie Stadium onemocnění X Fyzikální vyšetření Perfomance status Test kvality života Nežádoucí účinky léčby Další medikace Hematologické testy Biochemická vyšetření (+3ml navíc) Vyšetření moče (+3ml pro další výzkum) Elfo moče Elfo séra Kvantifikace M komponenty Vyšetření kostní dřeně RTG skeletu 5ml KD a 20 PK pro další výzkum Přežívání ( survival)

12 Soubor vyšetření Anamnéza a fyzikální vyšetření
Zařazení do KS dle Durieho-Salmona Perfomance status dle WHO Test kvality života EKG RTG skeletu (lebka, C, Th, LS páteř, ramena, pánev, humery, femury)

13 Laboratorní vyšetření I
Hematologický panel: hgb, trombocyty, leukocyty, diferenciální rozpočet 20ml PK pro další testy ( při vstupu a ukončení studie) Biochemie: Ca, kreatinin, AST, ALT, ALP, LDH, GMT, celková bílkovina, albumin, kyselina močová, glu, CRP, B2mikroglobulin Elfo séra (nephelometricky pro kvantifikaci M komp.) Imunoelektroforesa séra Ig v séru kvantitativně (+3ml séra pro další výzkum- odběr na počátku cyklu)

14 Laboratorní vyšetření II
Vyšetření moče: Elektroforesa (kvantifikace lehkých řetězců) Imunoelektroforesa moče, glu ( 3 ml pro další výzkum- odběr na počátku cyklu) Kostní dřeň: množství plasmatických buněk - % celularita - % (5ml KD pro další výzkum- na počátku a při ukončení studie-odběr do heparinu)

15 Randomizace studie Randomizace - centrálně v Central European Myeloma Study Group Randomization Center Registrace a souhlas s léčbou budou odeslány faxem Vstupní vyšetření a požadované odběry musí být provedeny během 14 dní před zahájením studie, Udržovací fáze:pokud je dosaženo CR, NCR,VGPR, PR, MR nebo SD Celková délka studie 24 měsíců, Thalidomid a Zometa v rámci studie zdarma

16 Terapie - indukční fáze
Melphalan 0.25mg/kg p.o. Prednison 2mg/kg p.o. den cyklu Zometa 1x měsíčně Až 9 cyklů Thalidomide 200/300/400mg p.o. (užití večer inic. 200mg co 14 dní se zvyšuje o 100mg do max. dávky 400mg) Dexametason 40mg p.o. 1.- 4., den liché cykly den sudé cykly Zometa 1x měsíčně Až 9 cyklů

17 Terapie - udržovací fáze
Intron A 3 mil.IU 3x týdně s.c. Zometa 1x měsíčně Thalidomide 200mg p.o. Intron A 3mil.IU 3xtýdně s.c. Zometa 1x měsíčně

18 Hodnocení léčebné odpovědi
Indukční fáze- cyklus / 28 dní, (max. 9 cyklů) Hodnocení indukční fáze nejdříve po 2 cyklech, pak na konci každého dalšího cyklu Kritéria odpovědi musí být ověřena ve 2 následných vizitách s odstupem min. 4 týdnů (minimálně 2 cykly, max.9 cyklů) CR, NCR, VGPR po posledních 2 cyklech, pak podat ještě 3 další cykly PR, MR- celkem 9 cyklů SD min. 4 max. 9 cyklů PD po posledních 2 cyklech, přerušení léčby Udržovací fáze - pokud je dosaženo: CR, NCR, VGPR, PR, MR nebo SD Udržovací fáze přerušena při relapsu a progresi

19 Definice léčebné odpovědi používaná ve studii
CR - kompletní remise NCR - remise blízká kompletní remisi VGPR - velmi dobrá parciální remise PR - parciální remise MR - minimální odpověď SD - stabilní onemocnění PD - progrese onemocnění nebo relaps

20 Kompletní remise- CR vymizení M komponenty v séru
vymizení M komponenty v moči při sběru za 24 hod. normalizace kostní dřeně normokalcémie

21 Remise blízká kompletní remisi- NCR
pokles M komp v séru na 10% a méně původní hodnoty pokles M komp. v moči na 10% a méně původní hodnoty ( při sběru za 24 hod.) celkové množství paraproteinu v moči je pod 200mg/24hod počet plasmocytů v kostní dřeně musí klesnout na 10% a méně původní hodnoty (definováno při histologickém vyšetření KD- u nesekrečního typu myelomu) normokalcémie

22 Velmi dobrá parciální remise - VGPR
hodnota M komp. v séru je nižší než 25% původní hodnoty ale vyšší než 10% původní hodnoty hodnota M komp. v moči ( při B-J typu myelomu) je nižší než 25% původní hodnoty ale vyšší než 10% původní hodnoty, celková hodnota M komp. v moči je pod 200mg/24 hod. infiltrace KD plasmocyty je nižší než 25% původní hodnoty ale vyšší než 10% původní hodnoty normokalcémie není progrese lytických kostních lézí

23 Parciální remise - PR hodnota M komp. v séru je nižší než 50% původní hodnoty, ale vyšší nebo rovna 25% původní hodnoty ( na 4 týdny nebo déle) hodnota M komp v moči > 25%, ale < 50% původní hodnoty ( při B-J formě myelomu) počet plasmocytů v kostní dřeni > 25%, ale < 50% původních hodnot hodnota hgb > 100 g/l ( bez substituce ery masami) normokalcémie velikost ani počet lytických lézí se nesmí zvyšovat

24 Minimální odpověď na léčbu ( MR)
hodnota M komp. v séru > 50%, ale < 75% původní hodnoty ( na 4 týdny a déle ) hodnota M komp. v moči > 50%, ale < 75% původní hodnoty pokles počtu plasmocytů v kostní dřeni > 50%, ale < 75% původní hodnoty hodnota hgb > 100 g/l ( bez substituce) normokalcémie velikost ani počet lytických lézí se nesmí zvyšovat

25 Stabilní choroba (SD) hodnota M komp. v séru osciluje mezi –25% a
+ 25% původní hodnoty množství lehkých řetězců v moči osciluje mezi –25% a + 25% původní hodnoty velikost ani počet lytických lézí se nesmí zvyšovat

26 Progrese onemocnění nebo relaps
je definována při splnění alespoň 1 kritéria při 2 kontrolách v průběhu posledních 4 týdnů (při indukční terapii) vzestup hodnoty M komp. v séru nad 25% původní hodnoty (M komp kvantitativně se musí zvýšit alespoň o 5 g/l) vzestup hodnoty M komp. v moči nad 25% původní hodnoty( M komp kvantitativně se musí zvýšit alespoň o 200mg/24 hod) nárůst lytických ložisek o 50% oproti původní velikosti, nález nových lytických lézí u nesekrečního myelomu: hyperkalcémie, vzestup B2M o více než 50%, nárůst lytických ložisek o 50%, nárůst plasmocytů v kostní dřeni o více než 50% původní hodnoty

27 Zometa- dávkování a nežádoucí účinky
kyselina zolendronová, bifosfonát 4mg + FR 100ml – aplikace v 15 min. trvající infúsi podávání 1x za 28 dní během indukční a udržovací terapie (celkem 24 měsíců) v případě těžké renální insuficience (clearence kreatininu < 30ml/min, krea ≥350μmol/l) - léčba Zometou odložena do úpravy renálních funkcí před každou aplikací vyšetření kreatininu v séru podat pokud krea < 124 μmol/ml (při vzestupu o 44μmol/ml další podání odložit dokud kreat. nepoklesne na hodnoty max. vyšší o 10% původní hodnoty) kreat > 124μmol/ml pak při vzestupu o 88μmol/ml opět dávkování odložit

28 Melphalan- dávkování podávání 0.25mg/kg p.o. 1.- 4. den terapie
kontrola KO také mezi dnem každého cyklu u pac. starších 65 let redukce dávky v 1. cyklu na 75% vypočtené dávky Hematologická toxicita: redukce dávky: (na 75% při WHO 2.st.,na 50% při WHO 3.st a při toxicitě dle WHO 4.st. přerušení terapie) interval mezi cykly může být prodloužen až na 6 týdnů Renální toxicita: clearance kreat. < 60ml/min redukce dávky o 40% clearence kreat. < 25ml/min redukce dávky o 70%

29 Thalidomid- dávkování a nežádoucí účinky
antiangiogenní, imunomodulační efekt efekt léčby většinou po 3 měsících terapie iniciální fáze: 200mg p.o. večer, zvyšovat co 14 dní do max. dávky 400mg (není-li toxicita) udržovací fáze: 200mg p.o. denně, minimální dávka při nežádoucích účincích 50mg NÚ: tlumivý efekt-ospalost, vyčerpanost (podávání večer) periferní neuropatie (brnění, necitlivost), rash (makulopapulosní exantém), zácpa, závratě, leukopenie

30 První výsledky studie Léčebná odpověď Thalidomid+ dexametason
Melphalan+ prednison CR 18% 4% NCR 12% 11% VGPR 15% PR 28% MR 21% Dosud 116 pacientů, věk 72 let ( medián) KS I 5%, KS II 47%, KS III 59%