Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Celiakie a laktózová intolerance

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Celiakie a laktózová intolerance"— Transkript prezentace:

1 Celiakie a laktózová intolerance
MUDr. Dana Maňasková

2 1. Laktózová intolerance 2. Celiakie
Osnova lekce Úvod 1. Laktózová intolerance Historie Epidemiologie Etiopatogeneze Symptomy Diagnostika Terapie Dieta 2. Celiakie Historie Epidemiologie Etiopatogeneze Symptomy Diagnostika Terapie Dieta V kostce se Vám pokusím vysvětlit, v čem obě onemocnění spočívají a jaké jsou pokroky v možnostech jejich terapie.

3 Úvod k nové látce Společné rysy celiakie a laktózové intolerance:
Gastroenterologické symptomy celiakie i laktózové intolerance jsou si podobná a často se i prolínají Jsou geneticky dána, jsou nevyléčitelná a trvají celoživotně Jsou stále nedostatečně diagnostikovány Existují screeningové testy – vč. genetických Při dodržování specifické diety pacienti nemají potíže Rozlišné rysy: V případě nedodržení diety u laktózové intolerance nevzniká ve sliznici zažívacího traktu zánět a pacienti nejsou vystaveni rizikům a komplikacím, které hrozí při nedodržování bezlepkové diety Laktózová intolerance může být jedním z funkčních (nedědičných) důsledků poškožení střevní sliznice v rámci celiakie Oba stavy mají mnoho společných projevů jak už to u střevních potíží bývá a laktózová intolerance bývá součástí nekontrolované celiakie. Podstatný rozdíl však je, že zatímco laktózová intolerance poškozuje celkové zdraví jedince jen minimálně, neléčená celiakie je závažnou prekancerózou.

4 Laktózová intolerance - Historie
Cca 400 let př.n.l. - Popsány příznaky již Hippokratem V Římě bylo mléko používáno k vyvolání zvracení a autoři lit. zdrojů se velmi podivují, že lidé severní Evropy mléko pijí nezpracované Poprvé detailně popsáno Holzelem a spol. Objeven nejdříve u Finů, následně i u osob z Německa, Francie a USA 1981 Johnson - Autosomálně–dominantní dědičný jev - tolerance Kde, kdy a proč mutace nastala Neolit - Lidé začali využívat domestikovaná zvířata Kalorická hodnota a jednoduché získání Nebylo nutné zvířata zabíjet V té době byla naprostá většina populace intolerantní mléko se používalo k výrobě zrajících sýrů, které nezpůsobovaly obtíže V dobách hladomoru Výhodnější konzumovat mléko, bez čekání na vyzrání sýra Asi v severní Evropě Švédové a většina obyvatel Západní Evropy Dříve oddělené části kontinentu Jedna z nejnižších intolerancí mléčného cukru na světě Obyvatelé východní Evropy, Středomoří a Afriky Nejvíce intolerancí laktózy v dospělosti Záměrně nebudu mluvit o laktózové intoleranci jako o nemoci, neboť laktózová intolerance v dospělém věku je u většiny populace normálním stavem. Pouze v některých částech světa, jako třeba v severní Evropě a na pár dalších místech s drsnými životními podmínkami a úzkým soužitím se chovnými zvířaty, se postupně vyselektovali lidé s mutací, která jim umožňuje trávit laktózu i v dospělém věku.

5 Laktózová intolerance - Historie
Ve starověké Číně se mléko také nepilo Kočovníci na jejích okrajích mléko pili (Mongolsko, asijské stepi) Kočovný způsob života, koňské mléko V oblastech s nižším slunečním zářením (-vit. D) Zvýhodněny děti a dospělí s tolerancí Nízké procento laktózové intolerance u severských národů (Švédsko a Dánsko min.) Jižní národy - resorbce Ca zajištěna vit. D z kůže Kulturně-historická hypotéza Simoons 1970, McCranck t.č. nejvíce podporovaná hypotéza S počátkem konzumace mléčných výrobků - cca před lety s domestikací zvířat Evolučně prospěšné z hlediska přežití i reprodukce Súdán, Etiopie Velmi nízký výskyt laktózové tolerance. Přitom krávy a velbloudi a jejich mléčné produkty důležitou složkou životního stylu: A) od doby přijetí zvyku u těchto národů chovat tato zvířata a konzumovat jejich produkty ještě neuplynul dostatečný čas pro vytvoření laktózové tolerance B) stěhování národů C) mléko a mléčné výrobky se jí fermentované, tedy s nižším množstvím laktózy Aridní klima a hypotéza laktózové tolerance v dospělosti Cook n al-Torki Vznik laktózové tolerance u pouštních nomádů Mléko = Zdroj vody a elektrolytů, potravina i nápoj, hygienické aspekty Takže kromě severní Evropy se laktózo tolerantní lidé ve vyšším procentu vyselektovali ještě v Mongolsku, Súdánu, Etiopii, u pouštních nomádů apod.

6 Laktózová intolerance - Epidemiologie
Intolerance laktózy Přes 50 mil. Američanů Cca 2/3 světové populace 97-100% Afričanů 90-100% Asiatů 80% Amerických Indiánů 70-80% Mexičanů 70-75% Afroameričanů 70 % a více Sicílanů (Burgio et al. 1984) 60-90% Středomořské státy (kromě Španělska) 60-80% Židů 50 % a více - Severní Itálie 50% Hispánců 20% Bělochů 16 % Švýcarsko v 60. letech (Kistler 1966) 14 % Jihozápadní pohraničí ČR 12,5 % Západní Čechy 10-12% Středoevropané 7-15% Severní Amerika běloši 1-5% Severoevropanů Tolerance laktózy 90 % cca - Švédové a Dáni [7] Severoevropané 75% , 70-80% Austrálie 70 % v ČR [7] Středoevropané a jejich vystěhovalci do Ameriky a 20% cca Turci [7] Pokles tolerance Kolem 5. roku věku – Afriřané, Asiaté rok po skončení kojení – Číňané, Japonci v 80% - 90% V letech nejnižší aktivita laktázy u Severoevropanů Přibližně 2/3 světové populace jsou přirozeně laktózo intolerantní a produkce laktázy u nich začíná klesat kolem roku věku. V Čechách je dle různých zdrojů % populace laktózo senzitivních a nejnižší hladiny laktázy máme cca po 18 roce věku – ale nadále jsme schopni laktózu trávit. Věkem se může produkce laktázy dále mírně snižovat.

7 Laktózová intolerance - Laktóza
Mléčný cukr - disacharid (glukóza + galaktóza) V různém množství v každém živočišném mléku V kravském mléce 4 – 5% V lidském 5,5 – 7% Ve všech mléčných výrobcích Obvykle cca 5 g laktózy / 100 ml Asi 40% sladivost sacharózy Konzumace vede ke zvýšení glykémie Na rozdíl od sacharózy méně kariogenní (kazotvorná) [1] Smetana a máslo Snížený obsah vody proti mléku Obsah laktózy o 1/4-1/2 snížen Zakysané mléčné výrobky mléčné bakterie pokles laktózy cca o 1/3 Jogurty obohacené sušeným mlékem - koncentrace laktózy je vyšší !! Tvrdé i polotvrdé sýry Zráním štěpení laktózy na glukózu a galaktózu a ty na kyselinu mléčnou Syrovátka Laktóza ze syrovátkového koncentrátu: Do pekařských, mléčných a cukrářských výrobků a kojeneckých výživ Laktóza je mléčný cukr obsažen v každém živočišném mléku v koncentraci kolem 5%. Běžný obsah laktózy v mléčných výrobcích je tedy cca 5g / 100 ml a méně. Vyšší obsah laktázy je jen v mléku kondenzovaném a sušeném. Většina lidí s intolerancí bez potíží toleruje cca do 12g laktózy v 1 dávce denně. Při konzumaci běžných porcí tvrdých sýrů, plnotučných jogurtů a smetany nebo másla tedy nebývají běžně potíže.

8 Laktózová intolerance - Laktáza
Hydrolyzuje laktózu na glukózu a galaktózu Počátek laktázové aktivity v GIT - cca od 8. týden těhotenství Zvyšování aktivity do 34. týdne těhotenství Nejvyšší aktivita po porodu a během kojení Mláďata většiny savců po odstavení ztrácí schopnost trávit laktózu Pokles laktázové aktivity u většiny lidí asi o 90% během prvních 4 let života Etnické rozdíly v době a míře Od 3-80 let po odstavení 2 - 5 let - černoši - snížení aktivity cca o 1/10 18 let - běloši - mírně / vůbec Mutace na chromozomu 2 Syntéza laktázy je permanentní Laktáza v době kdy je produkována = substrátově regulována Aktivita se zvyšuje s množstvím laktózy v potravě U populací s dlouhodobě nízkou konzumací mléka (Indové, Eskymáci,...) 10x nižší než u obyvatel Západní Evropy a bělošských obyvatel Severní Ameriky Po poklesu produkce laktázy v souvislosti s věkem v tenk. střevě Nelze indukovat konzumem laktózy (Gilat et al. 1972) Kolonální adaptace (Hertzler a Savaiano 1996 ) Nárůst produkce bakteriální b-galaktosidázy Adaptace mikroflóry tlustého střeva a zmírnění symptomatiky Nejvyšší aktivita enzymu laktázy je pochopitelně při narození dítěte. V míře poklesu jsou pak značné etnické rozdíly. Dokud trvá doba laktázové tolerance, je produkce laktázy indukuvaná laktózou. Po poklesu produkce laktázy, který je dán věkem, již její syntézu nelze indukovat laktózou. Zvýšeným příjmem laktózy lze však indukovat produkci bakteriálních b-galaktosidáz, které pak vedou ke zmírnění symptomů. To je tzv. kolonální adaptace.

9 Laktózová intolerance - Etiopatogeneze
Pokud se sníží nebo zcela vymizí produkce enzymu laktázy v kartáčovém lemu tenkého střeva Mléčný cukr laktóza zůstává v tenkém střevě nerozštěpen. Osmotickým efektem na sebe pak váže velké množství vody z krevní plazmy Obsah střeva výrazně vzroste [2] Laktóza v tlustém střevě potravou pro střevní bakterie Vznik množství fermentovaných plynů Osmotický efekt dále roste [2] Gram-pozitivní bakterie mléčného kysání fermentují nevstřebanou laktózu: Lactobacillus Bifidobacterium Staphylococcus Enterococcus Streptococcus Leuconostoc Pediococcus Fermentace laktózy v tlustém střevě Hydrolýza laktázou na: Glukózu ( dg. vzestup v krvi ) Galaktózu Dále jsou fermentovány na: Laktát Vodík ( dg. v dechu ) ( kyselé pH ?) Oxid uhličitý ( nadýmání ) Metan konečnou redukcí oxidu uhličitého ( zápach stolice ) Mastné kyseliny s krátkým řetězcem ( výživa kolonocytů ) Principem vzniku potíží při intoleranci laktózy je to, co se děje ve střevě s nestrávenou laktózou. Vrhnou se na ni bakterie – především Gram pozitivní a začnou ji fermetovat za vzniku: laktátu, vodíku, oxidu uhličitého a metanu. Bakterie ve střevě produkují i mastné kyseliny s krátkým řetězcem, které slouží jako výživa pro kolonocyty.

10 Laktózová intolerance - Typy
Vrozená alaktázie - kongenitální (vrozený) nedostatek laktázy Velmi vzácné vrozené Autozomálně recesivní onemocnění - symptomy od narození Celosvětově známo cca 40 případů, málo známé molekulární podklady [7] (Scrimshaw a Murray 1988) Primární typ laktózové intolerance X Laktózo-tolerantní osoby (díky genové mutaci) Nejčastější přirozený typ nedostatku laktázy s koncem období laktózové tolerance Různá míra deficitu laktázy přítomna u většiny světové populace !!! Původní přirozený geneticky programovaný pokles množství laktázy O více jak 90% začíná již od 2. roku života (etnické rozdíly) 1. příznaky se nemusí projevit v dětství, ale až v dospělosti a různě i nespecificky, zhoršují se s věkem Diagnóza laktózové intolerance často nerozpoznána Sekundární (získaná) deficience laktázy Poškozením funkce kartáčkového lemu střevní sliznice s poklesem sekrece disacharidáz (vč. laktázy) Střevní dysmikrobie po průjmovitých onemocněních Normalizace nejčastěji do 3 týdnů [8] Většinou dočasná, typicky doprovází některá onemocnění GIT: Gastroenteritidy (infekce GIT) vč. parazitárních onemocnění Morbus Crohn , Tropickou i celiakální sprue, St. po resekci žaludku, Užití některých léků, Ozařování Vývojová deficience laktázy (Temporary lactose intolerance ) Přechodně novorozenec a vysoké dávky laktózy Předčasně narození o více než 6 týdnů mohou mít velmi nízké hladiny laktázy Galaktosémie Dědičná poruchou metabolismu galaktózy Také “netolerují” laktózu ale symptomy jsou odlišné a závažné Potraviny s laktózou ale i galaktózou (po enzymové hydrolýze laktózy) Nevhodné bez ohledu na zbytkový obsah laktózy [5] Když mluvíme o laktozové intoleranci, většinou tím máme namysli primární typ laktózové intolerance s přirozeným nedostatkem laktázy po ukončení kojení, který je nejčastější. Druhá nejčastější laktózová intolerance vzniká sekundárně v důsledku onemocnění střevní sliznice – což v další kapitole zmíníme např. o celiakii. Předčasně narození novorozenci mohou trpět deficitem laktázy z vývojových důvodů, než bude její produkce dostatečná. Velmi vzácně může laktáza chybět zcela. Symptomy intolerance pak má dítě již od narození. Méně vzácná, ale velmi závažná je pak galaktosemie, kdy je narušen metabolismus galaktózy – to znamená, že je nutná dieta s úplným vyřazením nejen galaktózy, ale i laktózy.

11 Laktózová intolerance - Symptomy
Průběh Začátek potíží Zpravidla 30 min - 2 h po konzumaci laktózy Trvání a intenzita Dle množství požité laktózy Dle míry deficitu enzymu laktázy [2] Trvání až 3 dny [2, 7] Komplikace Sekundárně i k snížená digesce a resorpce dalších živin Až malabsorbční syndrom [2] Vyšší riziko osteoporózy Iritace intestinálního epitelu Vyšší střevní propustnost (???) Přerůstání kvasinek a patogenních bakterií Zhoršení symptomů [10] Základní příznaky Nadýmání Pocity tlaku v břišní dutině Produkty fermentace laktózy Zrychlují pasáž zažívacím traktem Tlak v tlustém střevě [7] Průjmy Vodnaté Pěnovité Kyselé [7] Další možné příznaky Nevolnost Zvracení I zácpa [7] Ze symptomů snad jenom upozorním na pěnovitost a kyselost stolice – to souvisí s bakteriální produkcí plynů, včetně vodíku a dále na to, že první potíže mohou začít již po půl hodině od požití laktózy a přetrvávat až 3 dny. Komplikace nebývají časté, ale u silných či chronických potíží se mohou rozvinout obtíže z nedostatku různých vitamínů, popřípadě osteoporóza – obzvláště u žen nebo při souběhu s dalšími rizikovými faktory.

12 Laktózová intolerance - Diagnostika
Laktózový toleranční test - nepřímé měření aktivity intestinální laktázy P.o. 50g laktózy v 500 ml vody - a měření glykémie za 15, 30, 60 a 90 min Průkaz deficitu laktázy = vzestup glykemie o méně než 1 mmol/l [2] Dechové testy - koncentrace H2 ve vydechovaném vzduchu Nerozštěpené laktóza v tlustém střevě je rozkládána bakteriemi – je produkován H2 přímo úměrně nevstřebanému množství laktózy Plynová chromatografie, Ruční, bateriové analyzátory aj. Nespecifické = pozitivní i u malabsorbčních syndromů, syndromu bakteriálního přerůstání v tenkém střevě (SBBO – Small Bowel Bacterial Overgrowth) Faktory zvyšující koncentrace H+ ve vydechovaném vzduchu (méně pohybů střeva – více přerůstajících bakterií) Spánek, Pohyb, Kouření, Kyselina acetylosalicylová, chornické záněty v dýchacích cestách Faktory snižující koncentrace H+ ve vydechovaném vzduchu (x růst bakterií) Léčba antibiotiky Dechové testy - detekce uhlíku 13C Podání 50 g laktózy obohacené uhlíkem 13C Izolované z mléka krav vykrmovaných rostlinami s vysokým obsahem uhlíku 13C Měřena změna poměru izotopů uhlíku 13C a 12C ve frakci CO2 vydechovaného vzduchu Rychlý rapid-test Biopsie duodenální sliznice - inkubační médium v komůrce pro vložení biopsie zahrnuje: Glukózo-oxidázu, Peroxidázu, chromogení oxidačně-redukční substát [2] Genetické testy Stanovení specifického genotypu T/C [2] Bezbolestný technicky nenáročný stěr z bukální sliznice jemnou štětičkou (dostupné i „sebetesty“ ) 100% specifita pro stanovení dědičné intolerance laktózy Diagnostické testy na intoleranci laktózy mohou sledovat Chybějející vzestup glykémie po požití laktózy nebo Vyšší obsah vodíku ve vydechovaném vzduchu Složitější metody mohou zachytit radioaktivně značený uhlík ve vydechovaném CO2 Nebo lze sledovat bioptický vzorek sliznice v chromatogenním médiu Nejjednodušší je nakonec stěr bukální sliznice pro genetické vyšetření, které si zvládne udělat pacient i sám a výsledky jsou 100% specifické.

13 Laktózová intolerance - Dieta
V toleranci malých dávek laktózy velké individuální rozdíly Obtíže mohou nastat již od méně než 6 g laktózy. Většina osob toleruje až 12 g laktózy v 1 dávce, případně i nad 12g/den rozloženě během dne. Míra nesnášenlivosti se časem může zmenšit. Nikdy nevymizí zcela neboť produkce laktázy nebývá obnovena a spíše se věkem zhoršuje. Laktóza je lépe snášena s dalšími složkami stravy než čistá v laboratoři. Další sacharidy přítomné v potravě (i tzv. probiotika) mohou dále zhoršovat symptomy: sukróza, laktulóza, fruktooligosacharidy (FOS), některé škroby, lepek aj. Možnost tolerance některých mléčných výrobků: Jogurty aj. mléčně kvašené výrobky - snížený obsah laktózy o % Bakterie zakysaných mléčných výrobků s neporušenou buněčnou membránou přežívají žaludeční nízké pH a přispívají v tenkém střevě ke štěpení laktózy beta-galaktosidázami (enzymy mléčného kvašení). Zpomalená pasáž v tenkém střevě výhodou. Tvrdé sýry v procesu výroby a zrání ztrácí množství mléčného cukru Sýr typu cheddar – cca jen 5% laktózy Dlouho zrající sýry neobsahují laktózu téměř žádnou Omezení Mléko , mléčné výrobky Omezení při totální laktózové intoleranci / galaktosémii Sušenky, Oplatky, mléčná čokoláda, Různé uzeniny (párky a měkké salámy), některá léčiva, doplňky stravy, proteinové tyčinky apod. , některé chleby aj. výrobky, snídaňové cereálie, instantní polévky, margaríny, salátové dresinky, bonbóny aj. Zdroje vápníku (a hořčíku !!! ) jiné než mléko: Mák, sardinky (s kostmi), sušený losos (s kůstkami), tofu fortifikované o vápník, škeble, tuřín, kapusta, luštěniny, brokolice, mandle, vlašské ořechy, černá melasa aj… Nejdůležitějším krokem je zbavit jeidnce s laktózovou intolerancí strachu z toho, že mají nějaké závažné střevní onemocnění. Často žijí až v iracionálním strachu i jen z nepatrného množství všeho, co by laktózu mohlo i jen vzdáleně obsahovat. V toleranci laktózy je mnoho individuálích rozdílů. Někdo toleruje pouze 6g denně, někdo i 12 a více gramů v jedné dávce. Laktóza je lépe snášena v kombinaci s ostatním jídlem. Takže 100 ml mléka by obsahovalo asi 5 g laktózy. Kvašením při přípravě 100g plnotučného jogurtu klesne obsah laktózy přibližně o 20% a ve 100g jogurtu tak zbydou asi 4g laktózy. Mohu zkoušet, zda budu tolerovat 100 až 300g jogurtu, což je v podstatě normální porce. Se sýry a plnotučným tvarohem doporučuji stejný postup - pokus omyl - poznat své hranice a vědět kolik ještě ano a kolik již ne. Co dalšího z mléčných výrobků je natolik hodnotné, aby se člověk cítil ochuzen tím, že si to nedá? Argument s osteoporózou a nedostatkem vápníku u těch, co nepijí mléko je první, co vždy slyším. Za povšimnutí však stojí fakt, že většina světové populace mléko také nepije a potíže s osteoporózou nemá horší než bývalí pastevci ze severu Evropy. Příčinu osteoporózy i zdroj živin pro kosti je tedy racionální hledat jinde než v mléce. V případě galaktosémie je však striktní bezlaktózová dieta zcela na místě.

14 Laktózová intolerance – alternativy a terapie
Odstranění laktózy z mléka Přidáváním laktázových preparátů do mléka několik h před konzumací – stoupá obsah glukózy v mléce Enzymatické preparáty pro úpravu mléka Prehydrolyzovaná mléka se sníženým obsahem laktózy Chromatografické odstranění laktózy - Nižší obsah sacharidů i minerálních látek Ultrafiltrace Potraviny se sníženým obsahem laktózy a potraviny bezlaktózové - vyhláška ministerstva zemědělství ČR č. 336/97 Sb. Stanoví druhy potravin určené pro zvláštní výživu a jejich způsob použití Označení: „Nízký obsah laktózy“ + údaj kolik g laktózy / 100 g nebo 100 ml potraviny + „Určeno pro zvláštní výživu“ Umělá laktáza pro p.o. podání současně s mlékem / ml. výrobkem Lactrase, Lactaid, Lacto Digest, Source Naturals, Nature’s Way etc. – kapky, kapsle, tbl., žvýkací tablety aj. Získány z kvasnic z mikroskopických hub, různý profil aktivity – redukce H2 a symptomů v závislosti na dávkách Kolonická adaptatace Teorie že pravidelné požívání laktózy povede k mírnému poklesu intolerance laktózy změnou střevní mikrflory [11] Probiotika (podpora kolonické adaptace) RP-G28 (Ritter Pharmaceuticals) – patentovaný oligosacharid pro p.o. podání Stimuluje růst laktózo-metabolizujících bakterií v tlustém střevě, potlačuje produkci plynů a dlouhodobě zmírňuje symptomy Klinické testy ve 2. fázi v r – randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie proběhla s dobrými výsledky Lactagen (Ritter Pharmaceuticals ) – potravní doplněk v podobě prášku, který se užíval rozp. ve vodě ve stoupajících dávkách 38 dní byl r stáhnut z trhu. Hovořilo se o signifikantním poklesu symptomů o cca 79% u 60 pokusných osob v zaslepené studii [9], kt. Přetrvávalo ještě po dokončení studie. Genová terapie p.o. Slibné výsledky pokusů na potkanech na Novém Zealandu a v USA P.o. podání tekutiny s adeno-associovaným virálním vektorem vedlo k persistentní expresi beta-galactosidázy u transgenních potkanů v epitelu a lamina propria Jak už to tedy bývá, jakmile někdo zjistí, že nemůže konzumovat mléko, najednou dostane velkou potřebu mléko denně pít. Protože se tento problém týká mnoha lidí, tak ten kdo přijde s nějakým vhodným medikamentem na znovunavození laktózové tolerance, sklidí velký úspěch. Existují tedy alternativní mléka s roštěpenou laktózou nebo odstraněnou, přípravky s laktázou pro přidání do potravin nebo pro perorální podání a zkouší se i různá probiotika, která by dokázala nastimulovat vyšší růst určitých druhů bakterií a vyšší produkci jejich b-galaktosidáz. Dokonce se zkouší i genová terapie k obnově střevní syntézy laktázy.

15 Laktózová intolerance - Shrnutí probrané látky
Geneticky laktózo intolerantní až 30% ČR populace Většina jedinců neví, že jsou laktózo intolerantní Symptomy mohou být i nespecifické Stářím se zhoršují Otestování je díky dostupným genetickým testům velmi snadné Vynecháním mléka aj. dalších mléčných výrobků se může výrazně zvýšit kvalita života těchto jedinců Event. mohou redukovat symptomy některým z preparátů (enzymy, probiotika). Zkoumají se i možnosti genetické terapie. Vápník, hořčík, zinek a vit. D chybí i jedincům, kteří mléko pijí… Shrnutí situace v lékárně: V čechách mohou být 1 až 3 lidé z 10 laktózo intolerantní a zpravidla o tom neví. Se stoupajícím věkem mohou mít více nespecifických zažívacích obtíží a neznají příčinu. Mylně si mohou myslet, že netolerují třeba zeleninu,luštěniny či jiné potraviny. Do lékárny si třeba přijdou koupit Espumisan nebo „Něco na zklidnění střev či zlepšení trávení“. Někteří jedinci již tuší, že mají intoleranci mléčného cukru, ale nebyli nikdy vyšetřeni a není jasné zda jsou intolerantní přirozeně či v důsledku závažného střevního onemocnění. Zde je na místě doporučit gastroenterologické dovyšetření, event. lze doporučit aby sami podstoupili genetický test k definitivnímu potvrzení nebo vyloučení primární laktázové intolerance, (idálně rovnou i test na celiakii). Jiná legrace je, když člověk již ví, že má intoleranci laktózy a velmi opatrně se v lékárně ptá, zda lék, který si kupuje, neobsahuje v pomocných látkách laktózu, protože má enormní strach i z jediného miligramu laktózy. Pakliže netrpí konkrétně galaktosémií, je namístě uklidnění a vysvětlení a popřípadě není od věci nabídnout mu nějaký enzymatický preparát s laktázou a potravní doplněk s minerály a vitamínem D.

16 Celiakie - Historie Staré Řecko - v literatuře popsán obraz dítěte s nafouklým bříškem Starý Egypt - podobný popis v lékařských pojednáních [18] Ve 2.s toletí n.l. Aretaeus z Cappadochie (dnešní Turecko) Mluví o chronickém střevním onemocnění s příznaky, které by odpovídaly celiakii. [15] 3. století n. l. od Galéna - další zmínky o onemocnění připomínajícím celiakii V moderní době r Samuel Gee Jako první popsal celiakii [18] Předpokládal existenci blíže nespecifikované potraviny, která vede u dětí k manifestaci střevních obtíží [15] 1889 van de Burg - léčil nemocné děti ovocnou dietou [18] 1924 S. Hass léčil celiakii banánovou dietou [18] Do 2. světové války Děti s celiakií při moučné stravě velmi rychle umíraly Větší děti nebo dospělí často umírali i na jiná přidružená onemocnění [2] 1945 během 2. světové války holandský pediatr K. W. Dicke Všiml si, že symptomy nemocných s celiakií vymizely nebo se výrazně zmírnily při nedostatečném zásobováním obyvatelstva obilovinami [15] (Byla podávána strava z mouky z cibulek tulipánů [18] ) Tzv. Švédská potravinová nemoc - známá v souvislosti se zvýšenou konzumací obilovin [15] 1954 Paulley a spol. Stanovili histologická kritéria celiakie na peroperačním vzorku z jejunální sliznice Celiakie je totožná s netropickou sprue dospělých [15] 1957 Crosby sestavil [18] a Shinerová a Royer - zavedli perorální sací enterobiopsii polykací kapslí [15] Celiakie je geneticky podmíněná intolerance lepku (nikoliv alergie). Rozdíl je v typu imunitní reakce. Není ani novodobou nemocí z dnešní stravy, jak občas slýchávám od laiků. Celiakie lidi pravděpodobně provází od dob, kdy začali konzumovat obilí, jen písemné zmínky se dochovaly až z dob, kdy lidi začali psát. Celiakie byla v historii typicky dětskou nemocí, na kterou děti běžně umíraly. První zmínky o částečně úspěšné terapii jsou z konce 19. století při ovocné dietě. Až během 2. světové války si holandský lékař všiml, že během nouze s vynuceným používáním náhradní mouky z cibulek tulipánů se dětem z celiakií ulevilo a vzniklo podezření, že příčinou by mohla být mouka. Po válce, kdy začalo být potravin zase dost, se propukla tzv. Švédská potravinová nemoc. Dle všeho to byla nejspíše celiakie.

17 Celiakie – lepek v obilí
Lepek je společně se škrobem v endospermu (povrchové části) semen některých obilnin Pšenice - dokonce až 80% bílkovinového obsahu Zásobní protein (prolamin) Energie šíření do okolí, klíčení (!) a růst budoucí rostliny Vysoký podíl AMK s dusíkem Gluatmin a prolin (odtud anglický název gluten) [49] Ochrana před zničením semen býložravci, všežravci a hmyzu i během dozrávání [11] Lepek-prolamin je směsí gliadinů a gluteninů. Prolaminové frakce jsou frakce bílkovin obilovin podčeledi Trticaeae: U pšenice gliadiny U ječmene hordeiny U žita sekaliny U ovsa aveniny [49] (stran celiakie se považují za malé riziko, lze je konzumovat) Šlechtění obilnin Obilí, které dříve rostlo planě a pak se pěstovalo, obsahovalo malé množství lepku Pouze cca 10% [2] Šlechtěním a zkvalitňováním obilí cca 200 let Dnešní mouka obsahuje až cca 50% lepku Pekařům se dobře peče, protože mouka více lepí [2] Lepek je obsažen v zrnech některých obilnin – je zásobním proteinem - prolaminem. U pšenice je to až 80% bílkovin. Je zdrojem energie pro klíčení semen. Jeho další funkcí je ochrana semen před hmyzem, býložravci, hlodavci a všežravci. U mladých myší umí vyvolat podobné střevní změny jako mají celiaci. Jiné názvy pro jeden z prolaminů - lepek – glutamin – gliadin. Různé frakce – prolaminu – lepku –mají různé názvy dle toho, z jakého druhu obilovin byly získány: U ovsa jsou to aveniny, u žita sekaliny, u ječmene hordeiny a u pšenice gliadiny a o gliadinech – grakcích pšeničného lepku budeme pak dále mluvit. Čím více obilí obsahuje lepku, tím je hodnoceno jako kvalitnější a pekařům se lépe pracuje s pak těstem.

18 Celiakie – vlastnosti lepku
Vlastnosti lepku (glutenu) Schopnost tvořit pružný gel – lepek (gluten) Bobtná ve vodě i zředěné kyselině mléčné Pružnost a tažnost těsta Složení vypraného lepku v sušině 90 % proteinů, 8 % lipidů, 2 % sacharidů Určuje tzv. sílu mouky, resp. vlastnosti těsta a strukturu výsledného výrobku Nejdůležitější složky pšeničného lepku - frakce nerozpustné ve vodě (cca v poměru 2:3): Gliadiny - Vysoká viskozita Monomerní Na vlastnosti těsta spíše jen modifikující účinek Gluteniny - Vysoká elasticita [49] Polymerní trojrozměrná síť s x druhy vazeb mezi gluteninovými molekulami Vodíkové vazby, Iontové a hydrofobní interakce aminokyselin Kvalita mouky Podíl lepek/škrob (více lepku = kvalitnější) – pružnější těsto Množství lepku v mouce - v % Měření lepku dle odborné normy ČSN (461011) Vzájemný poměr proteinových frakcí lepku - gluten index Žitný lepek se od pšeničného liší Obsahem některých aminokyselin Viskoelastickými vlastnostmi Pšeničný lepek je tažný, žitný se trhá Amatérsky srovnání Mouka + voda = váleček Natahuje se, dokud nepraskne Z lepší mouky s vyšším obsahem lepku se podaří natáhnout více. Pšeničný lepek jako koprodukt při výrobě škrobu: Pro pekáreny, mlýny, masny, výrobny nápojů a cukrovinek aj. Nepotravinářský průmysl také Množství lepku zodpovídá za lepivost těsta odtud název – odborně řečeno zodpovídá za pružnost a tažnost. Ve vodě nerozpustné frakce lepku jsou: Gliadiny a Gluteniny. Jejich vzájemný poměr se při měření vyjadřuje tzv.: gluten indexem Lepek se s oblibou přidává i do potravin k dosažení vyšší konzistence.

19 Celiakie - Epidemiologie
Je pravděpodobné, že celiakie postihuje: až 0,5% české populace S četností 1: Přibližně lidí v ČR Data byla získána ze studia několika souborů dlouhodobě sledovaných nemocných a jejich příbuzných, výskytu přidružených autoimunních chorob a screeningových studií [1, 10] Dle jiných zdrojů se jedná o 1% populace (každý 100. člověk) [2] až 2% populace Cca nemocných v ČR [3] Odhalení celiakie vzniklé v dospělosti není snadné. Odhaduje se, že v České republice a v jiných státech Stále uniká správné diagnóze asi 85–90% osob s celiakií Diagnostikováno a dispenzarizováno asi jen 10–15 % nemocných = pouze cca 4000 pacientů v ČR ! Vyhodnocením screeningových dat populačních studií (sérologický screening a histologická diagnostika celiakie zejména v Evropě a USA) Vzrostla prevalence celiakie až 12 krát. Z původních 1:1 000–1 500 (data vyhodnocovaná na základě klinických příznaků celiakie) na 1:70–1:550 [13] Přibližný výskyt celiakie ve střední Evropě je odhadován na 1: [7, 13] Dědičnost celiakie je autosomálně dominantní s nekompletní penetrací. Mezi monozygotními dvojčaty okolo 70 % [13] - 75% [7] Mezi příbuznými 1. stupně je výskyt celiakie 10-15% [7], 8–18 %. [13] Celiakie se objevuje častěji u žen než u mužů, v poměru asi 2:1 [13] U diabetiků 1. typu celiakie až více než 10x častější proti běžné populaci [1] (více viz. přidružená nebo s celiakií asociovaná onemocnění) Dle různých autorů celiakie postihuje 0,5 – 2% naší populace, což by činilo cca – lidí. Avšak diagnostikováno a dispenzarizováno je zatím jen cca pacientů. Cca 90% pacientů stále uniká diagnóze. Dědičnost celiakie je dominantní s neúplnou penetrací. Česky řečeno stačí zdědit dispozici od jednoho z rodičů a ta se pak může kdykoliv během života projevit, popřípadě nemusí. Největší riziko celiakie mají monozygotní dvojčata, kdy onemocní v 70% obě. Další a největší rizikovou skupinou jsou pak příbuzní 1. stupně, kdy onemocnění může propuknout až u 18% z nich.

20 Celiakie – Etiologie - Genetika
Je identifikováno téměř 40 různých dědičných rizikových faktorů pro vznik celiakie, které souvisí s tím, jak: T buňky reagují na toxické proteiny pšenice Tymus eliminuje autoreaktivní T buňky během dětství Imunitní systém odpovídá na virové infekce aj. [57] HLA status je nejsilnější genetickou determinantou pro vznik celiakie Za predispozici k celiakii většiny (cca 98%) pacientů jsou zodpovědné níže jmenované alely, které jsou součástí tzv. "MHC" (hlavního histokompatibilního komplexu) na 6. chromozomu, kódující povrchové glykoproteinové receptory HLA 2. třídy: HLA DQ2 (kódovaný alelou DQA1*0501/DQB1*0201) U 90–95% pac. HLA DQ8 (kódováný alelou DQA1*0301/DQB1*0302) U 5–10% pac. - především v Evropské a židovské populaci. [13,15] Cca až 40% populace má jednu z těchto alel [57] Význam záchytu genetické dispozice k celiakii Genetická dispozice přispívá k rozvinutí příznaků celiakie mezi sourozenci až v 36 %. [13] Naproti tomu pozitivitu HLA-DQ2 vykazuje asi 25–30 % zdravé populace. [13] Existují zřejmě i jiné dispozice k celiakii, zřejmě jeden nebo dva non HLA geny. Průkaz rizikového haplotypu neznamená ještě stanovení diagnózy celiakie, avšak jeho vyloučení s cca 98% jistotou diagnózu celiakie vylučuje. Je známo přes 40 různých genetických mutací, které souvisí s vyšším rizikem vzniku celiakie a s tím, jak celiakie vzniká. Podstatné však je, že se podařilo odhalit geny, které se vyskytují u 98% všech pacientů s celiakií a lze je s výhodou využít v diagnostickém postupu. Jedná se o geny, které na 6. chormozomu kódují povrchové glykoproteinové receptory hlavního histokompatibilního komplexu 2. třídy. Pakliže máme v těchto genech zakódováno, že podtypem našich receptorů HLA 2. třídy budou HLA DQ2 nebo HLA DQ8, máme jednu z hlavních dispozic pro vznik celiakie. Není však důvod k panice, protože toto má až 40% celé populace, ale celiakií onemocnění jen cca 0,5-3%. Pokud nemáme žádný z rizikových podtypů HLA receptorů, máme cca 98% jistotu, že případné střevní potíže nejsou způsobeny celiakií, což je velmi přínosné v diagnostice zažívacích obtíží.

21 Celiakie – Etiologie - HLA
Pár slov na zorientování se v terminologii. MHC – čili Main Histokompatibility Complex je obecnější název – ale protože jsme lidi a ne třeba myši, tak my tomu samému můžeme říkat HLA neboli Human Leukocyte Antigen. MHC nebo-li HLA receptory máme 1. a 2. třídy. Molekuly HLA 1. třídy jsou podtypy A,B a C a vyskytují se na povrchu všech buněk. T lymfocyty CD8+ neboli Nk buňky – „natural killer“ kontrolují, zda HLA 1 molekuly neprezentují na svém povrchu nějaký cizorodý antigen a pokud ano, zahájí zničení buňky. Toto je důležitý mechanismus obrany např. při virové infekci nebo nádorovém onemocnění aj. Molekuly HLA 2. třídy se vyskytují na povrchu tzv. APC - antigen prezentujících buněk (třeba makrofágů aj.). Pokud makrofág – typycky uklízecí buňka – někde sežere něco cizorodého, rozštěpené zbytky pak prezentuje na svých HLA 2 molekulách CD4 pozitivím T-lymfocytům tzv. T-h jako helper - pomocným T- lymfocytům, které pak pomohou s aktivací B-buněk, které jsou pak zodpovědné za produkci protilátek. Pomocné T-h lymfocyty mohou být spíše podtypu Th1 nebo Th2 a dle toho ovlivňovat průběh - typ imunitní reakce. U celiakie převažuje spíše Th1 typ reakce. (nikoliv Th2, jaký by byl typický třeba pro alergie).

22 Celiakie – Etiologie - HLA DQ2 a 8
MHC 2. třídy: HLA DQ: glykoproteinové Určuje sérotyp HLA – obsahuje vazebné sekvence pro Ag Stran názvosloví HLA DQ molekul. Molekula HLA DQ se sestává z podjednotky alfa a beta. Alfa a beta podjednotky mohou být různých podtypů. – jsou číslovány. Pokud se u někoho sejde kombinace konkrétních podtypů jednotek alfa a beta – v tomto případě tato…(haplotyp)…..vznikne dohromady konkrétní kombinace a povrchová molekula, která se v tomto případě jmenuje HLA DQ2. I molekuly HLA DQ2 a DQ8 pak mohou mít své podtypy. Některé z podtypů souvisí např. s horším průběhem celiakie atp. Rizikové podtypy: DQA1:DQB1*02 01 nebo 02 6. chromozom:

23 Celiakie – Etiologie - HLA DQ2
Max. rizikový faktor = příbuzenství s celiakem 1. stupně Celiaci s předávají potomkům mnohem častěji než zbylá populace v genetické informaci celé haplotypy, které souvisí s rizikem onenmocnění [42] Cca 95% pacietnů s celiakií má DQ2 serotyp 30% z nich jsou homozygoté pro DQ2 DQ2 Homozygoté kteří jedí celoživotně pšenici, mají riziko vzniku celiakie o 20-40% vyšší proti ostatní populaci Dle kombinací různých variant řetězců alfa a beta v HLA-DQ2 receptoru rozlišujeme jeho různé fenotypové haplotypy, heterodimery DQ2 Asociace s různým průběhem a tíží celiakie Je zajímavé, že celiaci více než zbytek populace častěji svým potomkům předává celé kombinace – haplotypy, které souvisí s celiakií. 95 % pacientů má serotyp DQ2 a 30% z nich jsou homozygoté – ti mají riziko celiakie cca o 20-40% vyšší.

24 Celiakie – Etiologie – Expozice lepku
Denní příjem 50mg lepku způsobuje již poškození sliznice tenkého střeva celiaků (1/100 krajíce běžného pšeničného chleba ) Různé typy gliadinů - Alfa, gama a omega gliadinové rodiny Toxické jsou i gliadinové peptidové štěpy s molekulovou hmotností pod 1000 Da [13] Známo minimálně 50 epitopů glutenových peptidů s různými mechanismy toxicity: Zvyšování střevní propustnosti Vazbou na CXCR3-receptor, který poté uvolňuje zonulin: Gliadin-permeating peptides 111–130 Gliadin-permeating peptides 151–170 Vstup gliadinu do intestinální submukózy TLR4- a TLR2-independentní cestou Prozánětlivé (Th1-typ) cytokinové prostředí Infiltrace submukózy mononukleárními buňkami Cytotoxické účinky Cytotoxic peptide 31–43 Residua 31–49 jsou zřejmě důležitá k aktivaci nespecifické imunitní reakce Immunomodulatorní účinky Interleukin (IL)-8-releasing peptide 261–277 Uvolnění IL-8 z enterocytů a následná chemotaxe netrofilů do lamina propria Immunomodulatory peptide 57–89 (33-mer) Nejvíce imunogenní Obsahuje 6 překrývajících se epitopů pro aktivaci T-buněk Rezistentní k žaludečním kyselinám, pepsinu, trypsinu i peptidázám kartáčkového lemu Nepotřebuje další zpracování APC buňkami ke stimulaci T-buněk Váže se na DQ2 molekuly na makrofázích aj. APC (má profil pH který podporuje extracelulární vazby) Rozeznán T-buňkami Celiakům škodí již denní dávka 50 miligramů lepku, což odpovídá 1 setině krajíce chleba. Molekula lepku je toxická i po rozštěpení na různé sekvence. Obsahuje minimálně 50 aktivních míst – epitopů, které mohou různými mechanismy poškozovat střevní sliznici. Mezi nejvýznamější mechanismy toxicity gliadinových štěpů patří zvyšování střevní propustnosti za uvolnění zonulinu. Štěpy lepku atrahují do místa průniku neutrofily vylitím Il-8 z okolních buněk a stimulují imunitní systém k nespecifické imunitní reakci, umí stimulovat T-lymfocyty i přímo bez APC. Jedná se tedy o molekulu s vysokým prozánětlivým potenciálem.

25 Celiakie – Etiologie – Trávení lepku
Terciální struktura ani peptidové můstky v gliadinu nejsou podmínkou pro vyvolání imunitní odpovědi [13] Imunitní reakci zamezí pouze: Celková hydrolýza [49] Kompletní deaminace glutaminu v prolinových v prolaminových štěpech [49] Teorie deficitu peptidáz Rezistence vůči trávicím enzymům (pepsin, trypsin, pankreatin) [13] a rozkladu lepku na netoxické peptidy až šlechtěním obilnin (např. na tetra- či hexaploidní pšenici) Vyšším obsahem lepku ve šlechtěných obilovinách [19] Následné přímé toxické působení složek gliadinu na sliznici tenkého střeva [13] Toxicita lepku mizí až po jeho totální deaminaci glutaminu. Jedna ze starších teorií vzniku celiakie uvažuje o vzniklém deficitu peptidáz a celiakie vlivem šlechtění obilí. První popisy onemocnění, které by mohly být celiakií jsou však starší.

26 Celiakie – Etiologie – Střevní propustnost
Kompetentní mezibuněčná „těsná spojení“ brání průchodu makromolekul (včetně glutenových peptidů) mezi buňkami. Proteiny se dostávají skrze střevní bariéru: Až v 90% trancelulární cestou Lysozomální degradace na neimunogenní peptidy Cca 10% peptidů transportováno jako intaktní proteiny Paracelulární cesta - antigen-specifické imunitní odpovědi Regulace nitrobuněčných těsných spojení – tight junctions Role ve vzniku antigenní tolerance / netolerance Narušení integrity TJ – může se vyvinout im. reakce na zevní antigeny Nezralost sliznice GIT Radiace, chemotherapie, toxiny ….a antinutrienty (vč. lepku) a infekce APC, T a T-NK lymfocyty, B lymfocyty a plasmatické buňky hned v těsné blízkosti Gliadin interaguje s rec. CXCR3 Signální kaskáda vede k uvolnění zonulinu Otázka střevní propustnosti patří mezi nové velmi významné poznatky o funkci střevní sliznice. Jednotlivé enterocyty jsou spojeny tzv. těsnými spojeními neboli tight junctions – TJ. 90% proteinů se ze střeva vstřebává skrze střevní buňky, které vstřebané peptidy dále štěpí na neimunogenní oligopeptidy. 10% proteinů je transportováno vedle buněk bez rozštěpení skrz TJ. Tento proces hraje roli ve vzniku imunoltolerance. Pokud dojde k narušení integrity TJ např. vlivem glutenu, nezralostí sliznice, radiací, infekcemi, chemoterapií, jinými toxiny, dochází k aktivaci buněk imunitního systému a případně i k rozvoji potravních alergií aj. nemocí. Gliadin skrze interakci s receptorem CXCR3 způosbuje uvolnění proteinu zonulinu z TJ a ke zvýšení jejich propustnosti.

27 Celiakie – Etiologie – Zonulin = pre-HP2 = prekursor pro haptoglobin 2
Zralý lidský haptoglobin Heterodimerické plasmatické glykoproteiny – podjednotky spojené kovalentně disulfidovými vazbami Alfa-polypeptidové řetězce - 2 varianty: Alfa-1 o 9 kDa a Alfa-2 o 18 kDa Beta-polypeptidové řetězce - glykosylované, konstantně 36 kDa 3 lidské fenotypy haptoglobinu: HP1–1 homozygoté = 0 kopií genu pro zonulin - jen u 7% celiaků HP2–1 heterozygoté = 1 kopie genu pro zonulin – signif. asociace s rizikem vzniku celiakie HP2–2 homozygote = 2 kopie genu pro zonulin – méně častý u celiaků než v kontrolní skupině = negativně selektován během evoluce pro vyšší riziko vážné malabsorbce sekundárně vlivem vyšší střevní permeability a pro asociaci s vyšší mortalitou. Rozštěpený haptoglobin na 2 peptidové podjednotky = hemoglobin „scavenger“ [59] Nezralý haptoglobin - HP2 podjednotka = zonulin Vyšší produkce zonulinu vede ke: Zvýšené prostupnosti TJ pro antigeny do střevní submukózy (paracelulární cestou) - včetně gliadinu Stav asociovaný kromě celiakie ještě s: Diabetem 1. typu, RS, Mnohými alergiemi (potravinové !) a autoimunitami V.s. i ke zvýšení permeability hematoencefalické bariéry a souvislosti s některými typy nádorů CNS [59] Vyšší produkce zonulinu nastává: Aktivací proteinázou aktivovaného receptoru 2,3 → transaktivace receptoru pro EPGF (Epidermal growth factor) Bakteriální expozicí sliznice tenkého střeva → Stažení se proteinu zonula occludens 1 z komplexu „TJ“ (těsná mezibuněčná spojení (tight junctions)) → Vzestup střevní permeability (V.s. ochrana sliznice x kolonizaci tenkého střeva mikroorganismy) Gliadin via chemokinový receptor CXCR3 → zvýšené uvolnění zonulinu (charakteristický proces pro časné fáze celiakie) [15] CXCR3 je zvýšeně exprimován u pacientů s celiakií → vysoká střevní propustnost pro další gliadin (posilující se efekt) Zonulin jako biomarker: Zhoršené funkce střevní bariéry [59] Mnohých autoimunitních onemocnění, neurodegenerativních onemocnění a některých typů nádorů [59] Potencionální cílová molekula nových medikamentů [59] K nedávným objevům patří zjištění, že zonulin je vlastně pre-haptoglobin 2 – prekurzor lidského haptoglobinu 2. Haptoglobin se skládá z 2 podjednotek a v populaci jsou 2 podtypy těchto podjednotek. Označují se HP1 nebo HP2 a každý z nás máme nějakou jejich kombinaci – fenotyp haptoglobinu. Podjednotka nezralého HP 2 je zonulin. Takže někdo má v TJ zonulin a někdo ne. Po kontaktu střevní sliznice s bakteriemi, se molekula zonulinu uvolní z TJ a ty zvýší svoji propustnost – jako součást nespecifické obrany střeva – k odplavení baterií osidlující kartáčkový lem. Po kontaktu střevní sliznice s lepkem dochází k aktivaci CXCR3 receptoru a následně k uvolnění zonulinu z TJ do krve a střevní propustnost se zvýší – do submukózy pak může proniknout gliadin, který tam stimuluje imunitní systém k nespecifické zánětlivé reakci. Součástí nového objevu je i to, že zvýšená hladina zonulinu v krvi by mohla sloužit nejen jako biomarker zvýšené střevní propustnosti ale i souvisejicích onemocnění jako je DM1 aj. autoimunit, neurodenerativních onemocnění a dokonce i některých typů nádorů.

28 Celiakie – Etiologie – Další zvyšování střevní propustnosti
Zánět TNF-alfa → střevní propustnost + Interferon-gama → další vzestup permeability endotelu i epitelu Aktivuje signální cestu IRF1 → Expanze a udržování lokální zánětlivé odpovědi Aktivuje transkripční faktor STAT1[13] → aktivace adhezivních molekul ICAM a také B7-2 [23] Obezita s metabolickým sy. (inzulínová rezistence) → + IL-6 z hypertrofované tukové tkáně → zonulin + Interleukin 15 a kyselina retinová (derivát vitamínu A) Spouští zánětlivou odpověď na gluten !!! Vyšší hladiny IL-15 mohou vést u geneticky disp. jedinců k rozvoji časných fází celiakie Blokáda IL-15 vedla na myším modelu k prevenci rozvoje celiakie [58] Podání vitamínu A a k. retinové vedlo u myší k silnější buněčné i humorální zánětlivé odpovědi na antigen [58] IL-2 – vznik v důsl. celiak. zánětu IL-4 - vznik v důsl. celiak. zánětu Virový zánět a membránová teorie Podíl na vzniku slizničních lézí po aktivaci imunitního systému virovými infekcemi Adenovir typu 12 Má aminokyselinové sekvence gliadinu Umožňuje zkříženou reakci protilátek mezi oběma antigeny [13] Bakteriální zánět → zonulin + Celiakální zánět → zonulin + → průnik gliadinu + → zánět + → zonulin +++ Nezralá střevní bariéra Předčasné zavedení lepkové stravy kojenci ap. Teorie lektinová - Bílkovinné antinutrienty stravy (nejen lektiny !!!) Schopné vázat neúplné oligosacharidydové řetězce glykoproteinů zralých enterocytů a poškozovat je [13] Soja, brambory, fazole a mnohé jiné potraviny !!! (Revize klasických dietních doporučení při střevních zánětech !!!) Zvýšená střevní propustnost = trvalý antigenní tlak Vznikají další autoimunitní choroby a komplikace, z nichž některé ohrožují přímo život nemocného Zvýšená střevní propustnost je jedním z hnacích motorů celiakie hned po lepku. Ve vzniku celiakie má zvýšení střevní propustnosti zásadní význam a zdá se, že potom i pro rozvoj dalších s celiakií často sdružených autoimunit. Zkoumání střevní propustnosti a faktorů, které ji zvyšují si tedy zaslouží velkou pozornost. Střevní zánět a střevní propustnost zvyšují: prozánětlivé stavy s vyšší produkcí TNF alfa, IFN gamma, ale i obezita a inzulínová rezistence s mírně vyšší produkcí IL-6 v tukové tkáni. Velmi zajímavý byl nález informace o tom, že v pokusech na myších došlo po podání viamínu A při vyšší hladině IL-15 k rozvoji celiakiální rakce na lepek. Vyšší hladiny IL- 15 se jeví jako rizikový faktor rozvoje celiakie u disponovaných jedinců a současné podání vitamínu A toto riziko může dále potencovat. Stran zvýšené střevní propustnosti jsme ještě nezmínili lektiny – bílkovinné antinutrienty ve stravě. Některé z nich jsou přímo toxické pro kolonocyty. Mohou tak synergicky zhoršovat funkci střevní bariéry, popřípadě již vzniklý střevní zánět. Lektiny sice za celiakii nejspíše nemohou, ale logicky mi z toho vychází, že pro rychlejší zhojení střeva z jakéhokoliv zánětu lze tedy kromě bezlepkové diety doporučit – nejen celiakům – i stravu s vynecháním potravin bohatých na lektiny. Velmi kriticky hodnotím to, z čeho se skládá námi lékaři typická „střevo šetřící dieta“ Základem je většinou pečivo, mouka a brambory, uho omáčky z bramborového škrobu a první zelenina, která se po skončení diety objeví na talíři – pokud vůbec nějaká, je pak u většiny lidí rajče.

29 Celiakie – Etiologie – Tkáňová transglutamináza (tTG)
tTG je specifický endomyziální nitrobuněčný enzym převážně exprimován v lamina propria Aktivace a zvýšená produkce tTG buněčným poškozením (zánětem – infekčním, mechanickým i celiakálním aj.) Podílí se na apoptóze (plánované buněčné smrti) - brání uvolnění autoantigenů Po uvolnění z buněk moduluje tkáňovou reparaci - aktivací TGF beta TGF beta zodpovídá za normální epiteliální diferenciaci - tedy regeneraci střevní výstelky !!! Protilátky proti tkáňové transglutamináze (At-TGA) blokují přímo intestinální epiteliální diferenciaci [13] a vznikají léze podobné celiakálním Gliadin v lamina propria je vysoce afinní substrát pro tTG = pevná vazba Gliadin, gliadinové fragmenty a peptidy z % glutaminu a prolinu = Velmi dobrý substrát pro tTG Vazebné sekvence gliadinu -PQPQLPY- Gliadin poté deaminován na sekvenci -PEPELPY- [23] Vzniká imunoreaktivní peptidový komplex: deaminovaný GLIA + tTG v endomyziu střevní stěny = antigen celiakálního zánětu Tkáňová transglutamináza je nitrobuněčný enzym, který se po aktivaci poškozením buněk v lamina propria účastní jejich apoptózy a tím brání odhalení autoantigenů. Poté, co se dostane extracelulárně, aktivuje tgf beta, který je důležitým signálem pro regeneraci epitelu. U celiaků toto chybí neb tkáňová transglutamináza se pevně naváže na vniklý gliadin. Gliadin je pak deaminován a z komplexu tkáňová transglutamináza-deaminovaný gliadin se stává klíčový antigen celiakálního zánětu, proti kterému vzniikají protilátky.

30 Celiakie – Etiologie – Imunitní reakce na deamGLIA-tTG
Prezentace antigenu Na glykoproteinových molekulách DQ2 nebo DQ8 HLA 2. třídy na povrchu membrán antigen prezentujících buňěk (APC) Polymorfní část HLA DQ2 vázající antigenní peptidy je schopná vázat negativně nabité aminokyseliny ( asparagin, kys. glutamovou) na kotevních pozicích [23] = naváže komplex deamGLIA-tTG Aktivace CD4 a CD8 T lymfocytů Dochází k patologické aktivaci intraepiteliálních specifických CD4 a CD8 T lymfocytů v lamina propria sliznice tenkého střeva Kostimulační molekuly patol. aktivovány Patol. koncentrace cytokinů (např.: nedostatek IL-10, nadbytek IL-15 aj.) Přítomnost univerzálního stimulátoru (superantigen z pylu břízy aj.) Jiné …? Teorie o působení imunopatologických mechanizmů [10] [15] Teorie primárního imunodefektu Rozvoj Th1/Th0 typ zánětlivé odpovědi s tvorbou protilátek Glutensenzitivní CD41 lymfocyty Spouštějí Th1/Th0 typ zánětlivé odpovědi Typické poškození vilózní architektoniky sliznice tenkého střeva Později i ativace B-buněk Tvorba protilátek proti transglutamináze (AtTG, TGA), gliadinu, endomyziu aj. [23] [13] [15] Komplex Glia-tTG během nespecifické zánětlivé reakce je pozřen makrofágem či jinou APC buňkou a jeho typické sekvence jsou poté vystaveny na povrchu membrán na molekulách HLA DQ 2 nebo 8 – tyto typy molekul na povrchu buněk vystaví právě takové sekvence, které budou rozpoznány T-lymfocyty. Hovoří se o patologické aktivaci T-lymfocytů. Poté následuje rozvoj imunitní reakce Th1-0 a tvorba typických protiltek.

31 Celiakie - otázky Které z faktorů rozhodují o tom, jak dlouho bude onemocnění klinicky latentní = prevence propuknutí Sledování hladin zonulinu ? Včas dieta na snížení střevní propustnosti ? Které symptomy ev. komplikace se po propuknutí celiakie projeví = včasný záchyt vzniku onemocnění u konkrétního jedince Toho času umíme jen doporučit u geneticky pozitivních jedinců opakovaně při zhoršení zdravotního stavu podstoupit screeningové ATG. Jak vážný bude průběh i rizika již vzniklé celiakie ? U koho má smysl klást velký důraz na sekundární prevenci ? Jak navodit zpět toleranci lepku / zablokovat zánět bez nežádoucích účinků ? Proč se v posledních letech se zvýšil věk, ve kterém onemocnění poprvé propukne a proč se změnily i symptomy ? Snad to souvisí s nižší konzumací glutenu a jeho zavádění až ve starším věku kojenců [15] Jak dál zefektivnit screening - záchyt celiakie a monitoraci zánětu ? Stále není jasné, jak lépe poznat, komu z 40 % genet. HLA pozitivní populace více hrozí vznik celiakie a jak tomu předcházet. Jak pomoci pacientům s rezistentní celiakií. Jak navodit zpět toleranci k lepku. Nebo alespoň jak dále zefektivnit screening na celiakii.

32 Celiakie - Směrnice - Guidelines pro diagnózu celiakie - ESPGHAN, NAPSGHAN
Evropské , resp. Severoamerické společnosti pro pediatrickou gastroenterologii, hepatologii a výživu (ESPGHAN, NAPSGHAN) 1990: Anamnéza a klinické příznaky kompatibilní s CS Pozitivita sérologických markerů celiakie (protilátky) Biopsie-histologie s pozitivním nálezem kompatibilním s CS u nemocného staršího 2 let Zřetelná klinická a sérologická odpověď na bezlepkovou dietu Vyloučení onemocnění s podobnými klinickými projevy. [13] ESPGHAN 2010: (I v diagnostice celiakie dospělých) A) Dítě pžíbuzného 1. st. s celiakií / s Downovým syndromem, diabetes 1 nebo malý vzrůst: 1. genetické testy HLA DQ2/8 pozitivní (= jen cca u 40% celk. populace) 2. protilátky proti tTG (TTG-IgA) test + stanovení celkových serových IgA: Titry tTGA 3x vyšší než norma → 3. biopsie tTGA pozitivní ale ne 3x vyšší → 3. antiendomyziální protilátky - (EMA) test: Pozitivní → 4. biopsie Negativní → 4. další vyšetřování, ale normalní strava s lepkem B) Dítě s klin. symptomy - definitivní diagnózu bez biopsie lze stanovit, pokud: 1. tTG-IgA – 10 x vyšší než norma 2. EMA – min. 10 x vyšší než norma 3. pozitivní DQ 2 nebo DQ 8 4. pozitivní odpověď na bezlepkovou dietu Doporučený postup pro stanovení celiakie přebírají čeští lékaři nejčastěji od Evropské – Severoamerické společnosti pro pediatrickou gastroenterologii, hepatologii a výživu – zkráceně ESPGHAN, NASPGHAN. Od roku 2010 platí nová diagnostická kritéria, jejichž pevnou a racionální součástí jsou genetické testy v první linii, které odfiltrují část populace bez vrozené dispozice k celiakii. Dokonce je již i možné, že za splnění 4 definovaných podmínek lze upustit od provedení střevní biopsie, což je velká úleva především pro malé děti s typickými příznaky celiakie. Tento nový diagnostický postup budil u mnoha lékařů odpor, ale ukázal se jako dostatečně spolehlivý a ekonomicky efektivnější.

33 Celiakie - Další guidelines
Dr. Alessio Fasano (Director of the Center for Celiac Research at Massachusetts General Hospital) 4 z 5 podmínek stačí k diagnóze celiakie (Květen 2013): Symptomy celiakie Pozitivní výsledky tTG-IgA a EMA-IgA Pozitivní HLA DQ 8 nebo 2 Biopsie prokazující vilózní atrofii Ústup symptomů na bezlepkové dietě American College of Gastroenterology (AGA) 2013 Clinical Guidelines: Diagnóza celiakie je závažný krok – potvrzení biopsií stále zlatým standardem a je vysoce doporučováno Dr. Fasano více méně jinými slovy formuluje tytéž 4 nutné podmínky pro stanovení diagnózy celiakie. Stanovení diagnózy celiakie je opravdu závažný akt. Bezlepková dieta se pak musí držet striktně a doživotně. Přesto nebylo vzácností, že pacient s pozitivními protilátkami odmítl ze strachu podstoupit konfirmační biopsii a zůstal tak bez diagnózy – a mnohdy na to konto i bez další dispenzarizace gastroenterologem.

34 Celiakie – Diagnostika – Genetické vyšetření - Význam
Význam genetických testů v diagnostice – od r součástí guidelines ESPGHAN: Genetické vyšetření lze využít k zamítnutí diagnózy celiakie s ,5 % jistotou [3] Existují zřejmě i jiné dispozice k celiakii, zřejmě jeden nebo dva non HLA geny. [13] Genetické vyšetření vykazuje méně falešně negativních výsledků než protilátkové testy a biopsie Zejména u dětí mladších 2 let U pacientů s pouze mírnou enteropatií / latentním onemocněním U pacientů na bezlepkové dietě U pacientů s IgA či IgG deficity Zvláště efektivní u osob s pozitivní rodinnou anamnézou / jinými silnými rizikovými faktory Vhodné využití při vylučování celiakie v případě nejasného onemocnění GIT. Význam genetických testů ve screeningu celiakie: Dosavadní screening na TG2 IgA a konfirmace biopsií rizikových skupin – mnoho nediagnostikovaných Neinvazivní snadný stěr bukální sliznice – možnost odběru i mimo zdravotnické zařízení. [7, 12] Minimum falešně negativních výsledků (pod 0,5%) Serologické a další vyšetřovací kroky prováděné pouze u geneticky pozitivních jedinců dovolilo zredukovat počty prováděných duodenobiopsií o cca 70% (40% tvořily případy falešně pozitivních Ig testů) = úspora nákladů na screening celiakie = možnost screeningu větší části populace Genetické testy mají velký význam v diferenciálně diagnostických rozpacích kdy je provedení střevní biopsie problém jako např. u dědí do 2 let, při nejednoznačném bioptickém nálezu, při poruchách protilátkové imunity nebo u pacientů na bezlepkové dietě, kteří odmítají zátěž lepkem. Genetický screening odfiltruje cca 60% populace, kterou není nutné dále vyšetřovat na celiakii. Zbylých 40% naopak potom může v průběhu života podstoupovat protilátkové testy při podezření na vznik celiakie i opakovaně.

35 Celiakie – Diagnostika – Hlavní serologické testy
AtTG = tTG-Ag = TTGA = TGA = Protilátky proti tkáňové transglutamináze Nejrychleji reaguje na stav pacienta - bezlepkovou dietou relativně rychlý pokles = monitorace zánětu Základní screeningový test na protilátky třídy IgA [1, 9] u jedinců na lepkové stravě [45] Falešně pozitivní AtTGA (pozitivitu nutno ověřovat biopsií sliznice tenkého střeva): Chronické jaterní a ledvinné onemocnění, monoklonální gamapatie, různé autoimunity [13] Negativita IgA, IgG testu - prakticky vylučuje celiakii, ale falešně negativní výsledky mohou mít: cca 10% pacientů se sníženými hladinami IgA protilátek – Vhodné: stanovit i celkové IgA hladiny + Ig EMA, ev. AtTG IgG při deficitu IgA [19] Specifita %, Sezitivita 70-98% dle různých metod a autorů Finské rychlotesty Biocard – (2006, ČR) IgA - tTG z kapky krve) Imunochromatografický, kvalitativní test i pro domácí užití Uváděná senzitivita je 96,3% a specificita 89,7% EMA, EmA, AEP, AEA protilátky proti endomysiu (pojivový tkáňový protein hladkého svalu mezi myofibrilami) Senzitivita (75%) 85-98% - (různé dle autora a typu testů) I pozitivita u latentního onemocnění s ještě normální střevní sliznicí [10] Na bezlepkové dietě titr EmA protilátek klesá až k úplné negativitě testu [44] Při IgA deficitu mohou být vyšetřované IgA protilátky negativní [10] U céliakiů cca ve 3%, což je 10-16x vyšší výskyt než v běžné populaci [44] Specifita % (vysoká) - u dětí do 2–3 let věku velmi vysoká [10] Cílená diagnostika a dlohodobé sledování celiakie AGA, AGG protilátky proti gliadinu IgA i IgG Nízká citlivost a specificita, zásadní otázkou standardizace Nejsou důkazem celiakie - spíše projevem zvýšené permeability stěny střevní Hlavními protilátkovými testy na celiakii jsou testy k detekci protilátek proti tkáňové transglutamináze. Ve třídách Iga slouží ke screeningu. Při vyšetření z důvodů podezření na celiakii při zdravotních obtížích je pak vhodné vyšetření protilátek proti transglutamináze v IgG třídě a stanovit celkové protilátky event. Ještě doplňující testy na protilátky proti endomyziu a gliadinu, aby se vyloučila možnost falešné negativity či pozitivity.

36 Celiakie - Klasifikace - dle míry projevů a diagnostikcých testů:
Geneticky disponovaní (HAL DQ 2/8): cca 40% celkové populace Potenciální CS: asi 20% zdravých jedicnů s DQ2 nebo DQ8 při testu + HLA–DQ2 ev. DQ8, +/- imunologické abnormity, biopsie -/+ IEL(+ instraepiteliální počet gama/delta lymfocytů), AEP +/-, 0 symptomů celiakie propuknutí choroby je možné = dlouhodobé sledování, opakovaně AtTG testy a biopsie po x letech [10] [13, 9] Latentní CS: 0 symptomů, biopsie + IEL, + AEP, + AtTG celiaci na bezlepkové dietě/v časné fázi onemocnění mohou mít obdobný nález. Silentní - němá CS: cca 7× častější než symptomatická CS 0/+ symptomů, + biopsie, + AEP, + AGP [10], bývá + RA na CS [13], I asymptomatické přetrvávající poškození sliznice může vést k závažným komplikacím [15] !!! Subklinická - oligosymtomatická - atypická - extraintestinální forma CS: + biopsie, + sérologie, + Atypické symptomy (0 v GIT): Anemie, metabolická osteopatie, x růstu u dětí, neurologické sy., gynekologické obtíže aj. Klasická - typická - plně rozvinutá forma CS: 30–40 % (20-15%) dg. nemocných s celiakií + biopsie, + serologie, + typické symptomy, + související sy. s generalizovanou malabsorpcí 60-70% (80-85%) dg. celiaků Z tohoto přehledu forem celiakie vyplývá několik závažných sdělení: Asi 1/5 z geneticky disponovaných jedinců má v bioptickém vzorku nález odpovídající potencionální celiakii. Imunologické testy nemusí být jednoznačné. Klasickou plně rozvinutou formu celiakie má pouze 15-30% diagnostikovaných pacientů. Naprostá většina celiaků má symptomy jen nenápadné nebo žádné a diagnóza byla většinou náhodná.

37 Celiakie – Diferenciální diagnostika
Různý stupeň atrofie střevní sliznice také u: Lambliáza Kryptosporidiové infekce [10] Intolerance bílkovin (mléko, soja, vejce, kuřata, ryby) [10] Autoimunitní enteropatie [10] IgA deficit Hypogamaglobulinémie [10] Agamaglobulinémie [10] Těžké infekce Graft versus host disease (reakce štěpu proti hostieli) Difuzní lymfom tenkého střeva Gastrinom Eozinofilní gastroenteritida Střevní ischemie atd. [13] Tropická sprue Bakteriální osídlení tenkého střeva Stav po resekci žaludku Virová gastroenteritida (rotaviry) U starších dětí jsou atrofické slizniční změny způsobené vyjímečně jinou příčinou než celiakií [10] Výpis nejrůznějších diagnóz, které mohou vypadat v biopsii podobně jako celiakie, obzvláště v mladém věku. Nicméně toto je další z důvodů, proč je v případě zažívacích obtíží vhodné biopsii podstoupit i v případě, že je celiakie pomocí genetického testu vyloučena.

38 Celiakie – Symptomy - gastrointestinální
Klasické projevy celiakie u dětí Nejčastěji od 6. měs. věku (příkrmy s lepkem) - do 2, resp let Krupičná kaše, piškoty, polévky zahuštěné moukou Ubývají případy s plně vyjádřeným malabsorpčním syndromem s průjmy, váhovým úbytkem a anemií Projevy celiakie v dospělosti Nejčastěji mezi rokem ( dle jiného zdroje) Často předchází některá z celkových zátěžových situací (tzv. spouštěcích faktorů) např.: Vážnější infekční onemocnění, operace, úraz, psychický stres, těhotenství, porod, potrat, kojení aj. GIT symptomy: Stolice hojná častá (= kopiózní) kašovitá i 3x-4x /denně [2], [1], [3] Hnilobné procesy v tlustém střevě (x absorbce peptidů, mastných kyselin, vitamínů a minerálů) Nápadně zapáchající mastně se lesknoucí šedá kašovitá napěněná stolice Tvorba kyseliny mléčné, H2+ aj. plynů při kvašení cukrů - pH stolice bývá pod 5,5 [10][9] Celiakální krize („gliadinový šok“) - těžké průjmy s dehydratací a minerálovým rozvratem, dnes jen vzácně [13] Břišní diskomfort, plynatost, bolesti břicha od nevýrazných až po kolikovité (produkcí plynů v tlustém střevě) [13] Nechuť k jídlu až anorexie, ev. i časté zvracení [2] [24] Vzedmuté, nafouklé břicho, které nápadně kontrastuje s hubenými končetinami Mellinkoffův příznak - poklepové zkrácení = stáza střevního obsahu v dilatovaných střevních kličkách [13] Nepřibývání na váze, hubnutí, sklon k podvýživě [2] U dospělých však může být přítomna naopak i chronická až urputná zácpa, i obezita !!! [2] Mezi klasické symptomy dětské celiakie patří podvýživa (tenké nohy a ruce), poruchy růstu, vzedmuté břicho (v kontrastu k tenkým nožkám) a zažívací potíže v podobě průjmů, bolestí břicha. Typická je hojná kašovitá šedavě mastná páchnoucí kyselá zpěněná stolice. U dospělých s nepoznanou celiakií může být dokonce přítomna i obezita i urputné zácpy.

39 Celiakie - Komplikace Celiakie neodpovídající na léčbu (CNL)
0 účinku bezlepkové diety aplikované min. 6 měs. + symptomy / +laboratorní nález svědčící pro aktivní celiakální zánět [54] Cca 1/3 nedodržení diety vědomě / nevědomě (skrytý lepek) [19] Nesprávná dg. celiakie [54] / souběh s jiným onemocněním střeva vedoucí k průjmům a malabsorbci (viz. dif. dg.) Komplikace celiakie: Refrakterní celiakie - RC I-III. st. (10–20 % osob s CNL) (pomalá odpověď na bezlepkovou dietu) Rizikové faktory: Atrofie střevní sliznice, úbytek tělesné hmotnosti, přidružená autoimunitní choroba, mužské pohlaví [54], vyšší věk Ulcerózní jejunoileitida event. následně i maligní IgA lymfom, perforace GIT, krvácení, změny břišních lymfatických uzlin, akumulace hyalinního a lipoidního materiálu [13], Kolagenní sprue Malignity (neléčená / pozdně dg. celiakie = závažná prekanceróza) Karcinom tenkého střeva, Střevní lymfomy(EATL) (+Maligní IgA lymfom), Adenokarcinomy tenkého střeva, Squamózní karcinomy jícnu a faryngu [13] Nově bolesti břicha a teploty = pátrat po komplikacích, zejména malignity !!!) Nedodržování striktně bezlepkové diety nebo celiakie neodpovídající na dietu - refrakterní celiakie I.-III. stupně jsou závažnými stavy, které mohou vést k předčasnému úmrtí na komplikace. Nejobávanějšími komplikacemi jsou ulcerózní jejunoilieitida a mlaigní lymfomy. S celiakií je asociován i častější výskyt dalších malignit, převážně v oblasti zažívacícho traktu. I asymptomatický chronický cleiakální zánět je závažnou prekancerózu, proto je nutné bezlepkpovou dietu dodržovat striktně a celoživotně.

40 Celiakie – Mimostřevní symptomy
Důsledky zánětu a malabsorbce proteinů, vitamínů, minerálů a energie celkově : Nespecifické obtíže Celková slabost, únavový syndrom, apatie k okolí, ochablá svalovina [9] [2] (B1, proteiny, fosfáty, zánět…) Tetanie, svalová slabost [9] (Mg, Ca, B6) Bolestivost kloubů a svalů [2] (zánět, kolagenotvorné proteiny, Mg, Ca, Zn, D) Iritace, rozladěnost, plačtivost, mrzutost dětí, deprese [2] [9] (omega-3, Mg, Vit. B řady vč. k. listové, E, A, Zn, D, Fe, proteiny) Otoky končetin v pokročilém stadiu [2][9] (proteiny) Krvácivé projevy - Např. krvácení z nosu bez zjevné příčiny [2] (vitamin K, proteiny) [9] Trombocytóza a hyposplenismus (zánět, x štítné žlázy…) Poruchy imunity [1] (proteiny, Zn, B vit., C, A, D, antigenní tlak, genetická disp…) Opožděný vývoj Neprospívání v prvních měsících života, ani na ZŠ [1] [9] (vše dohromady) Asi 10% dětí s malým vzrůstem trpí celiakií [24] - každé pomalu rostoucí dítě screening CS Zaostávání za vrstevníky v pohybu [2] (-“-) i v psychickém vývoji [9] Opožděná puberta [2], opoždění menarche, nepravidelnosti cyklu, poruchy fertility, potence i neplodnost [13] Slizniční změny Recidivující aftózní stomatitida aj. záněty dutiny ústní (vit. řady B, Zn, proteiny) Glositida (vit. řady B, Zn) Záněty spojivek [13] (vit. A, B,…) Kožní změny Suchá kůže a lámání nehtů, alopecie [13] (vit. A, biotin, Fe, Zn, proteiny, C, B) Anémie (Fe, B9, B6, B12, proteiny, vit. E ) Často dg. jako anemie z nedostatku Fe při neg. testu na okultní krvácení a dlouhodobě neúspěšně léčena substitucí Fe. Zlepšení až po zahájení léčby celiakie. [1] American Gastroeneterology Associacion doporučuje screening na celiakii u anemie z nedostatku železa, protože: 2-5% pac. s anemií z nedostatku Fe a s 0 sy. celiakie má + serol. Testy na celiakii 3-9% pac. s anemií z nedostatku Fe a s 0 sy. celiakie má + biopt. nález 10-15% pac. s anemií z nedostatku Fe se střevními symptomy má celiakii Stran mimostřevních příznaků většina z nich je dána nejrůznějšími deficiencemi vitamínů, minerálů a živin. Nejzávažnější je opožděný vývoj a růst dětí. Každé dítě s opožděným růstem by tedy mělo být testováno na celiakii. Také každý, kdo má sideropenickou anemii nereagující na supplementaci železem, každý, kdo má předčasnou osteoporózu…

41 Celiakie – Mimostřevní symptomy + Asociované choroby
Osteopenie, osteoporóza, osteomalacie - bolesti skeletu [13] a fraktury již u školních dětí [8] Deficit: Ca, Mg, D, Zn, proteiny, pohlavních hormonů [9][2][8] Nadprodukce: IL-1alfa, IL-1beta a TNF-alfa, parathormon (def.D) Předčasná / k terapii rezistentní osteoporóza / osteopenie = indikace k testu na celiakii Izolované zvýšení AST + ALT [13][2] u % celiaků Poškození zubní skloviny [9] a zvýšená kazivost zubů [2] Poruchy růstu Asociace = související častější souběh celiakie aj. onemocnění v.s. vlivem: HLA DQ 2/8 genotypu Vyšší střevní propustnosti a + průniku antigenů / toxinů Autoimunity 10–30x častěji než ostatní populace Endokrinopatie Duhringova dermatitida Diabetes mellitus 1. typu [2] [1] [7] Autoimunní thyreoiditida Revmatoidní artritida. [7] Sjogrenův syndrom [13] Systémová onemocnění pojiva [13] Sarkoidóza [13] Myastenia gravis [13] Epilepsie [9] [2] Srdeční vady [2] Autoimunní hepatitida [13] Primární sklerozující cholangitida [13] Primární biliární cirhóza [13] Malý vzrůst v dětství Addison’s disease Brain calcifications IgA nefritida, IgA mesangiální nefropatie IgA deficience [20] Ataxie [13] Deprese, anxiozita [13] Downův syndrom Polymyozitida [13] Intersticiální plicní fibróza [13] Turnerův syndrom [13] Williams syndrome Schizofrenie Celiakie je také asocioavná s celým seznamem převážně autoimunitních onemocnění. Nejčastěji se jedná o diabetes mellitus 1. typu, záněty štítné žlázy a další endokrinopatie….a potom celá řada dalších. S dodržováním bezlepkové diety dochází ke zmírnění střevního zánětu, střevní propustnosti, antigenního tlaku…a mnohdy i ke zmírnění přidružených autoimunit, včetně lepší kompenzace diabetu mellitu 1. typu aj.

42 Celiakie – Prevence / Diagnostika - Střevní propustnost
Zavádění lepku do stravy všem dětem Americká studie z r zkoumala výskyt celiakie u dětí se zvýšeným rizikem rozvoje celiakie: Před 3. měs. věku - riziko vyšší než ve věku měs. Po 7. měs. věku - riziko mírně vyšší než ve věku měs. Dnes lékaři zpravidla doporučují jako prevenci proti celiakii zavádět lepek mezi ukončeným 4. a 7. měsícem věku dítěte. Riziko rozvoje celiakie se dále snižuje, pokud je dítě v době zavedení lepku ještě kojeno. Dřívější zavedení lepku jednoznačně zvyšuje riziko rozvoje celiakie u dítěte. Dopady zavedení lepku po 7. měsíci věku nejsou takto jednoznačně stanoveny Podle některých odborníků vyšší riziko celiakie dáno i jinými vlivy, např.: Větším množstvím lepku podávaným při zavádění lepku do stravy u starších kojenců Důležité je podávat příkrmy obsahující lepek dítěti zpočátku v malém množství, např.: Přidat pouze lžičku instantní kaše s lepkem k plné porci rýžové kaše Většina příkrmů podávaných na začátku přikrmování by měla být bezlepková Obiloviny s lepkem je mají pouze doplňovat Běžnou součástí stravy by se obiloviny obsahující lepek měly stát až zhruba od 8. až 9. měsíce, kdy dítě začíná dostávat běžné pečivo a těstoviny. Od tohoto věku je vhodné zahrnovat potraviny obsahující lepek pravidelně do jídelníčku dítěte Aby se mohly případné příznaky celiakie plně projevit. To umožní eventuelní celiakii včas a správně diagnostikovat a včas zahájit léčbu, tedy bezlepkovou dietu. [6] Otázka číslo 1. Pro jak staré dítě již může lékárník bez obav mamince prodat instantní kaši s lepkem ? Stran zavádění dětem lepku do stravy se ukázalo jako nejvhodnější období s nejnižší následnou incidencí celiakie mezi 4. a 7. měsícem věku, ideálně při pokračujícím kojení.

43 Celiakie – Terapie – Dieta
Bezlepková dieta Jedinou a nezbytnou léčebnou metodou u prokázané celiakie je celoživotní bezlepková dieta. V praxi bývá velkým problémem dodržování bezlepkové diety u lehkých a asymptomatických forem onemocnění, a hlavně u dětských pacientů. Přísná a trvalá bezlepková dieta je důležitým opatřením před vznikem závažných komplikací, zejména malignit. [9] Vhodnou bezlepkovou dietou může být například stravování se dle metabolic balance® bez nutnosti kupování drahého alternativního pečiva či muk. Novodobým problémem se stává, že v rámci snahy o osvětu o celiakii si kde jaký laik pomyslí, že by mohl mít celiakii a aniž by podstoupil vyšetření, jen tak zkusmo chvílema, když ho to baví, nejí pečivo a nazývá to bezlepkovou dietou a občas se pak prohlásí za vyléčeného a pečivo si dá a pak zase nedá a má dojem, že si tak léčí svoji domělou celiakii. Nebezpečí je v tom, že takto mohou unikat správné diagnóze desítky let, zatímco v jejich střevě tiše doutná celiakální zánět se všemi riziky. Proto je definitivní stanovení diagnózy celiakie naprosto nezbytné a zásadní.

44 Celiakie – Terapie – Další aspekty diety a monitorace celiaků
Kromě lepku eliminovat dále ze stravy: Než se zhojí sliznice tenkého střeva (týdny - měsíce): Tučné (především tučné a pečené maso a smažené potraviny [2] ) Těžké dráždivé potraviny [2] ??? Pálivé a čili papriky, pepř, alkohol [2] Strava s rostlinnými lektiny Brambory (solaniny), luštěniny (fazole, čočka, soja, hrách), rajčata (tomatiny), cibule, česnek, bez, vikev, rukola,… Prozánětlivé a alergizující potraviny Alergizující konzervanty aj. E, celer, vitamín A, přepálené tuky, Přechodně může být i intolerance laktózy Nefermentované mléčné výrobky – hlavně mléko Protizánětlivé a antioxidační (hojivé) prvky ve stravě Fosfolipidy (vejce), Kurkumin (?) (s olejem a medem), Rutin (?) (pohanka), Zinek (?), Vit. řady B (?) (vejce, droždí, játra) Antioxidanty obecně (jablka, manga a další ovoce několikrát denně – pokud možno bio) Prevence malnutrice Vápníku (a hořčíku), Železa, Zinku (a mědi), Vitamínů C a B12 (a ostatních B), D, E, K, A Alespoň zpočátku léčby dodávat i v potravních doplňcích [1] [2] Lékařské kontroly celiaků celoživotně gastroenterologem – frekvence dle stavu, zpravidla á 6-12 měs. Kontrola autoprotilátek (1x ročně), vážení, pátrání po asociovaných nemocech, Pomocné laboratorní vyšetření Krevní obraz, Základní biochemické parametry (+ železo, glukóza, vápník, ALP, Albumin) Denzitometrické vyšetření kostní hustoty u dospělých á 2 roky [13] Prevence malnutrice – v případě potřeby dodání vitamínů event. i i.v. Hlubší studium vzniku celiakie přináší i námět na další rešerši na téma střevní propustnost, zánět, rychlejší zhojení střevní výstelky a sestavení VIP diety nejen pro celiaky: 1. Co kromě lepku ze stravy vynechat, protože to narušuje entercyty nebo kolonocyty, zvyšuje střevní propustnost TJ, nebo působí oxidační stres střevní sliznici, zhoršuje její regeneraci, atd. 2. Co naopak lze do stravy zařadit, pro obecně protizánětlivé účinky nebo účinky proti patogenním bakteriím, plísním, atd.

45 Celiakie – Terapie – Medikamenty používané
Refrakterní celiakie – RC I-II Kortikoidy Tlumí zánětlivou reakci ve střevní sliznici, napomáhají diferenciaci enterocytů. Dávka se redukuje na nejnižší množství dostatečné k udržení remise [2] Azathioprine RC Typ II Cladribin (USA) - cca 50% remisi, 5-leté přežití: Při dobré reakci na Cladribin 83 % Bez efektu na terapii Caldribinem 22 % Nezaznamenali nárůst lymfomů Autologní transplantace kmenových buněk (USA) Malabsorbce a malnutrice Substituční terapie - ve větším rozsahu střevní atrofie Po stanovení diagnózy Při relapsech provokovaných tzv. spouštěcími mechanismy Infekční choroby apod. [2] Calcium (Mg !!!), Folát, Fe, Vitamin B-12 (B3,…), Vitamin D, A (?), Vitamin K, Zinek Anémie Většinou kombinovaným deficitem hemopoetických faktorů: Vitamin B12, železo, pyridoxin aj. Deficit minerálů (K, Ca, Mg) Dle akutního stavu perorální nebo parenterální aplikací + případně terapie osteoporózy Periferní neuropatie Vyžaduje parenterální podání vysokých dávek vit. řady B [2] Spektrum soudobých medikamentů používaných při celiakii je značně omezené a používají se až opravdu v nouzi, kdy celiakie neodpovídá na dietu. Jsou to především imunosupresiva. Například 5-ti leté přežití pacientů s refrakterní celiakií typu II se pohybuje někde kolem 20% ! Je to tak závažný stav, že se ve velkých centrech zkouší i transplantační terapie. Součástí terapie celiakie především na jejím počátku mohou být i různé výživové intervence.

46 Celiakie – Terapie – Výzkum – Eliminace lepku
Genticky modifikovaná pšenice Produkující inhibiční peptidy gliadinu, Pšenice s lepkem bez biologicky aktivních peptidů, Vnešení netoxických glutenových sekvencí do rýže aj. Vazba glutenu polymerními molekulami BL-7010 (BioLineRx) Vazbou na gluten snižuje jeho toxicitu a dostupnost im. systému, komplex zůstává ve stolici, potencionální ochrana před lepkem kontaminujícím bezlepkovou stravu. V myších pokusech redukovaly imunitní odpověď a míru vilózní atrofie. Klinické studie od r. 2013 Rozštěpení lepku v potravině - Inkubace potravin s bakteriálními peptidázami při přípravě / před požitím Rozštěpení lepku v trávenině Prolyl endopeptidases (PEPs) Endoproteolytické enzymy štěpící gluten v aktivních místech bohatých na prolin na malé oligopeptidy, které pak dále už rozštěpí aminopeptidázy a karboxypeptidázy kartáčkového lemu. Specificky doplní střevní enzymy. Zdrojem PEPs bakterie a rostliny. Lidské PEPs exprimováno pouze v cytosolu buněk. ALV003 = EP- B2 (cysteinová proteáza) + AN-PEP (prolyl endopeptidáza) P.o. směs 2 rekombinantních gluten-specifických proteáz Enzym AN-PEP byl získán z běžné plísně Aspergillus niger [48]. Štěpí molekuly glutenu a T-buněčné receptorové peptidy. Budoucí indikace k eliminaci cross-kontaminace lepkem bezlepkové stravy. Fáze 2 klinického testování ALV Digestive Diseases Week (DDW) Meeting in San Diego, California Signifikantně redukoval míru poškození střevní sliznice celiaků CeliAction Study™ phase 2b studie ALV003 Dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná klinická studie – probíhá nábor 12 týdnů na 500 pacientech v USA, Kanadě a Evropě při bezlepkové dietě Sledováno: změny střevní silznice – denzita klků a míra IEL, symptomy, serologie, kvalita života Poté Cca 120 pacientů bude pokračovat dalších 12 týdnů Více info na: , Stephanie Sipe, Blue Chip Marketing Worldwide, Direct (847) , Alvine Pharmaceuticals, James Watson, Chief Business Officer, Alvine Pharmaceuticals, Inc. (650) , PEP z: Flavobacterium meningosepticum, Myxococcus xanthus, Lactobacillus helveticus zinc-dependent PEP, Enzymy bakterií z úst (Rothia bacteria) Proteázy z ječmene EPB - Cysteine endoprotease EPB Největší zajímavostí této prezentace je výčet dohledaných aktuálních informací na téma zkoumané terapeutické možnosti u celiakie. Tento slide shrnuje různé nápady, jak ze stravy eliminovat lepek event. jak ho učinit netoxickým, aniž bychom se museli vzdát zrn a mouky. Preparát s kódem ALV003 složen z cysteinové proteázy EP-B2 a prolyl endopeptidázy AN-PEP k degradaci stopových množství kontaminující bezlepkovou dietu již pokročil do 2. fáze klinického testování. Klinické testy a nábor pacientů probíhá i v Evropě.

47 Celiakie – Terapie - Výzkum – Snížení střevní propustnosti
Prevence rozyvoje celiakie a asociovaných autoimunitních aj. onemocnění a součást jejich alternativní terapie [65] Blokáda uvolnění zonulinu Larazotide acetate = Migalastat Hydrochloride = AT-1001 = C32-H55-N9-O10.C2-H4-O2 Inhibitor zonulinu - tedy yvýšené propustnosti TJ v odpovědi na různé stimuly vč. Lepku Redukuje tzv. "leaky gut" Předpokládá se efektivní ochrana jen proti malému množství glutenu [59] Klinicky t. času testován na Fabryho chorobu Alba Therapeutics Corp - Shire Pharmaceuticals Cephalon Inc. acquired the rights 2011 Klinické studie v 10-ti výzkumných centrech v U.S. (Alba Therapeutics) dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná Bezpečnost, signif. mírnější škody na sliznici po expozici glutenu, 70% nižší střevní permeabilita po exp. Lepku Nižší produkce prozánětlivých cytokinů, méně GIT symptomů Nejčastější NÚ: močové infekce, bolesti hlavy [65] Zonulinoví antagonisté Blokáda epiteliálního ZOT receptoru Blokáda tkáňové transglutaminázy - Tissue transglutaminase inhibitors (TTGI) Bránila selektivní deamidaci glutenových peptidů a tím i rozpoznání T-buňkami Cystamin TG2 inhibitor umí zablokovat proliferaci gluten specifických T-buněk TG funkce je ale nezbytná k hojení střevní sliznice ! (via TGF beta) Lokální NÚ: Poruchy formace extracelulární matrix a hojení ranek Monodansyl cadaverine Suicide inhibitor, L Inhibuje lidskou TG2 ale i faktor XIIIa Synthetic compounds containing halo-dihydroisoxazole KCC009 Další úrovní ovlivnění celiakie je snana snížit střevní propustnost pro gluten. Ve 2. fázi klinického testování je Larazotide acetát neboli migalastat hydrochloride pod kódem AT-1001, který je inhibitorem zonulinu. Opět by mohl mít výzanmné uplatnění u celiakie na dietu neodpovídající a k ochraně před stopovými množstvími kontaminujícího lepku při dodržování diety, popřípadě v prevenci rozvoje celiakie u jedinců klasifikovaných jako potencionální celiakie. Obzvláště by profitovali homozygoté s dvěmi kopiemi zonulinu. Mnoho pokusů bylo provedeno s nejrůznějšími blokátory tkáňové transglutaminázy, ale nevedly k terapeutickému úspěchu. Je totiž důležitá pro stimulaci TGF beta a ten pro regeneraci epitelu.

48 Celiakie – Terapie – Výzkum - Imunomodulace
Selektivní inhibitory adhezních molekul (Selective adhesion molecule inhibitors) - Interferují se zánětlivými reakcemi Selektivní inhibice leukocytární adheze – redukce IEL (Detralex ???) Inhibice Integrinu 4 – zábrana migrace T-bu. do lamina propria (redukce IEL) Natalizumab - Lidské protilátky proti INTEGRIN- 4 pro terapii RS, t.č. klinicky testovány na „inflammatory bowel disease (IBD)“ T malá molekula antagonizující Integrin- 4, t.č. klinicky testováno MLN02 – Monoklonální protilátky proti integrinu – 4, t.č. ve 2. fázi klinického testování na IBD, Potencionální interference s HLA-DQ-T buňkami v lamina-propria Možné NÚ: vyšší riziko GIT infekcí, možné riziko vzniku intolerance různých proteinů stravy Anti-CCL25 – role ve vývoji T-buněk a homingu IgA ASCs do střevní mukózy podílením se na jejich extravazaci do lamina propria Blokáda STAT1 - Může zabránit gliadinu v aktivaci adhezivních molekul ICAM a také B7-2 [23] Potlačení aktivity p38 MAP kinázy - Potlačení zánětu vyvolaného gliadinem [23] Cytokinová terapie IL-10 - Možnost navození imunol. Tolerance, vyvažuje typ imunitní reakce TH1, může dlouhodobě potlačit gluten depenedentní aktivaci T-buněk v laboratorních pokusech se sliznicí celiaků, pilotní studie s refrakterní CS jen malý efekt, kandidát pro terapii Crohnovy choroby. Klinické testy 2 a 3. úrovně zastaveny pro nedostatečný efekt. Anti IL-15 = HuMax-IL-15, CRB-15 IL15 je klíčovým mediátorem celikálního zánětu – aktivátor IEL, protilátky zvažovány k terapii refrakterní celiakie, ve 2. fázi klinického testování na revmatoidní artritidu, potenc. využití i u jiných autoimunit vč. potlačení zánětu vyvolaného gliadinem CRB-15 - IL-15/Fc chimerický protein v preklinickém testování Anti IFN - dominantní cytokin produkován gluten reaktivními T-buňkami, ve 2. fázi klinických testů na Kronovu chorobu NKG2D antagonisté – brání zabíjení enterocytů IEL při celiakii, v myším modelu bránily i rozvoji DM1 u NOD myší potlačením expanze autorekativních CD8+ T-buněk Měchovec – Hookworm - Změna cytokinového prostředí, redukce symtomů celiakie [56] Stran možností imunomodulace jsou toho času testovány antagonisté a protilátky proti integrinu 4, který má význam pro migraci a adhezi T lymfocytů do lamina propria a je zodpovědný z velké částí za zvýšenou kumlaci intraepiteliálních leukocytů. Do klinického testování postopily i protilátky proti IL-15 a interferonu.

49 Celiakie – Terapie – Výzkum - Imunomodulace
Blokáda prezentace antigenu na APC na HLA-DQ2 / HLA-DQ8 HLA-DQ2-blocking compound Silencing (umlčení) gluten-reaktivních T-buněk Eliminace Protilátky proti CD321 a CD154 (CD40L) - mohou navodit umlčení, možné NÚ: Toxic cytokine syndrome (anti-CD3), Trombembolie (anti-CD154) Solubilní dimery HLA–peptidových komplexů – indukují apoptózu specifických T buněk jako důsledek neadekvátní stimulace – komplikováno množstvím glutenových epitopů Intranazální podání glutenu / glutenových epitopů pro T-buňky Terapeutická vakcína Nexvax2 Znovunavození tolerance k lepku vakcínou s kombinací 3 nejaktivnějších epitopů lepku pro HLA-DQ2 molekuly (90% celiaků – ne pro HLA-DQ8+). Identifikovány Dr. Bobem Andersonem (Walter and Eliza Hall Institute's Immunology division). Předpokládá se, že r bude vakcína dostupná na trhu 1. fáze klinických studií od r Austrálii (Nexpep, Melbern), +Nový Zéland a U.S. (ImmusanT US, 2012), Injekce Nexvax2® á týden přes 3 týdny u celiaků na striktně bezlepkové dietě NÚ: stejné GIT symptomy jako po konzumaci lepku,což je potvrzením toho, že vakcína obsahuje správné epitopy lepku Nové krevní testy k detekci a monitoraci celiakálního zánětu a efektivity terapeutické vakcíny Měření gluten-reaktivních T-buněk = funkční testy s využitím peptidů použitých pro vakcínu. V kombinaci s genetickými testy se může jednat o velmi spolehlivou, neinvazivní a o polovinu levnější diagnostiku celiakie. Stimulace hojení R-spondin1 – rekombinantní protein, který v pokusech na zvířatech fungoval jako vysoce specifický stimulátor epiteliálních buněk střeva Největší pokrok stran imunomudolace je vývoj vakcíny na celiakii, která by mohla navodit imunotoleranci vůči třem nejtoxičtějším epitopům štěpů gliadinu u pacientů s HLA-DQ2 fenotypem. R již vstoupila do 1. fáze klinického testování a odhaduje se, že by r mohla být dostupná na trhu. Vývoj vakcíny s sebou přinesl i novou metodu monitorace celiakálního zánětu měřením gluten reaktivních T- buněk. Jedná se o funkční neinvazivní vyšetření, které by v kombinaci s genetickými testy mohlo představovat spolehlivou a výrazně levnější diagnostiku celiakie.

50 Celiakie - Shrnutí probrané látky
Pro vznik celiakie je nezbytné: genetická dipozice, přítomnost lepku, zvýšená střevní propustnost pro lepek, aktivace imunitní reakce. Každý 33. až 200. stý člověk v ČR může mít celiakii, ale jen cca 1/10 z nich je diagnostikována. Většina celiakií probíhá s minimem symptomů či zcela asymptomaticky. Typické jsou nejrůznější nespecifické mimostřevní projevy. Zvýšená střevní propustnost je důležitý patofyziologický prvek v rozvoji celiakie a následně i přidružených autoimunitních a degenerativních onemocnění Nepoznaná celiakie nebo na dietu neodpovídající celiakie je závažná prekanceróza. Definitivní stanovení celiakie je závažný verdikt pro celoživotní striktní bezlepkovou dietu a pravidelnou dispenzarizaci s preventivními kontrolami u gastroenterologa. Ve screeningu a diagnostice celiakie již mají své opodstatněné místo i genetické testy (ESPGHAN gudielines 2010). Dostupné jsou již i jako sebetesty. Dietu lze zaměřit nejen na nepřítomnost lepku, ale i na snížení střevní propustnosti, zlepšení hojení střevní sliznice vč. preventivního užívání potravních doplňků. V klinickém testování jsou již blokátory zonulinu, antileukotrienové a antiintegrinové protilátky a desenzibilizující vakcína.

51 Laktózová intolerance - Použitá literatura
[1] EDITA , Klímová. Alternativní zdroje bílkovin a vápníku při nesnášenlivosti laktózy [online]. Brno : ?, s. Bakalářská práce. MASARYKOVA UNIVERZITA Fakulta sportovních studií Katedra sportovní medicíny a zdravotní tělesné výchovy. Dostupné z WWW: < is.muni.cz/th/102468/fsps_b/Bakalarska_prace__Alternativni_zdroje_bilkovin_a_vapniku_pri_nesnasenlivosti_laktozy__1_.doc >. [2] MUDr. Petr Kocna, CSc. MUDr. Petr Kocna, CSc. Laktózový toleranční test, dechový test s 13C-laktózou, H2-test. In Laktózový toleranční test, dechový test s 13C-laktózou, H2-test [online]. Ústav klinické biochemie VFN a 1.LF UK : PeKo internetové centrum , 2007 [cit ]. Dostupné z WWW: < www1.lf1.cuni.cz/~kocna/glab/gl_lakto1.htm >. [3] Lactose Explained. In Food reactions [online]. ? : ?, 2005 [cit ]. Dostupné z WWW: < >. [4] MUDR. KOCNA, CSC., Petr . DECHOVÉ TESTY – MODERNÍ, NEINVAZIVNÍ DIAGNOSTIKA. Interní Med. [online]. 2006, 7 a 8 , Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN, Praha, [cit ]. Dostupný z WWW: . [5] ING. KVASNIČKOVÁ, Alexandra. Tolerovatelný příjem laktózy při její nesnášenlivosti. In Vědecké stanovisko EFSA k meznímu příjmu laktózy u osob s intolerancí laktózy a galaktosémií. [online]. ? : Agronavigátor, [cit ]. Dostupné z WWW: < > [6] HELLINGEROVÁ, Petra . Poruchy metabolismu sacharidů [online]. Brno : ?, květen ? s. Bakalářská práce. Masarykova univerzita v Brně Lékařská fakulta. Dostupné z WWW: < is.muni.cz/th/176871/lf_b/Bakalarka2.txt >. [7] MVDR. MATĚJOVÁ, Halina; MGR. BŘEZKOVÁ, Veronika . Laktózová intolerance versus laktózová tolerance. Časopis VaP , 2010/03, s. ?. Dostupný také z WWW: < >. [8] STRÁNSKÝ, Miroslav ; SIEBER, Robert ; DE VRESE, Michael . Laktóza ve výživě. Lactose in Nutrition.. Občanské sdružení pacientů s IBD : Crohn.cz [online]. 2007, ?, [cit ]. Dostupný z WWW: < >. ISSN [9] Laktózová intolerance. Fitlife.cz [online]. 2011, ?, [cit ]. Dostupný z WWW: < >.

52 Celiakie - Použitá literatura
[1] Doc. MUDr. Zdeněk Šumník Ph.D.,Celiakie při diabetu[online]. Pediatrická klinika - Organizace mezinárodní studie CEDICS studující genetiku celiakie u diabetických dětí, laboratoř molekulární genetiky při pediatrické klinice FN Motol 2. LF,[cit. 2010]. Dostupné na WWW: < [2] prof. MUDr. Přemysl Frič, DrSc.,O celiakii[online],2010, Klub celiakie Brno, Asociace rodičů a přátel zdravotně postižených dětí v ČR, o.s. [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < > [3] Soňa Straková,Celiakie – problémy s diagnostikou[online], oddělení ARO, Nemocnice Rudolfa a Stefanie, Benešov, [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < [4] Ing. Danu Gabrovská, Ing. Janu Rysová, Databáze bezlepkových výrobků VÚPP,[online]. Databáze byla vytvořena na základě projektu Národní agentury pro zemědělský výzkum Ministerstva zemědělství ČR QD1023, Dotazy k databázi adresujte na Ing. Danu Gabrovskou, tel.: , nebo Ing. Janu Rysovou, tel.: , . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < > [5] MUDr. Vít Kulhánek, Nemocnice Milosrdných bratří, Brno - odborný poradce Poradenského centra pro celiakii a bezlepkovou dietu [online]. [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < > [6] Jill M. Norris et al., Risk of Celiac Disease Autoimmunity and Timing of Gluten Introduction in the Diet of Infants at Increased Risk of Disease,[online], JAMA. 2005;293: [cit. 2010]. Dostupné na WWW: <jama.ama-assn.org/cgi/content/full/293/19/2343 > [7][online] . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < > Genetika Plzeň, s.r.o., Nepomucká 159/A , Plzeň - Černice [8] Žofková I.,Celiakie a její vztah ke kostnímu metabolismu,[online], Endokrinologický ústav, Praha, Článek: Čas. Lék. čes., 2009, 148, pp [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < > [9] MUDr. Vladimír Volf, Ph.D., CHRONICKÉ BOLESTI BŘICHA U DĚTÍ,[online] Klinika dětí a dorostu, 3. lékařská fakulta UK a FN Královské Vinohrady, Praha . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < > [10] MUDr. Karel Goldemund, CSc., CELIAKIE,[online] Dětské a dorostové oddělení NsP Vyškov, Přehledné články Solen, Pediatrie pro praxi 2001 / 3, pp , . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < > <coeliac.cz/download/goldemund.pdf > [11] MUDr. Kateřina Kyselová,[online] Chemila, spol. s r.o., Laboratoř lékařské genetiky,[cit. 2010]. Dostupné na WWW: <celiakie-">chemilag.webnode.cz/news/nesnasenlivost-lepku-celiakie- > [12] Anneli Ivarsson et al., Breast-feeding protects against celiac disease,[online] American Journal of Clinical Nutrition, Vol. 75, No. 5, , May 2002 © 2002, . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < > [13] MUDr. Lucie Prokopová Ph.D.,CELIAKIE – CO MÁ VĚDĚT AMBULANTNÍ INTERNISTA,[online] Interní hepatogastroenterologická klinika FN Brno, . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < > [14] Kocna P., Vaníčková Z., Dvořák M., CÉLIAKIE, SCREENING A RIZIKO U AUTOIMUNITNÍCH ONEMOCNĚNÍ,[online] Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN Praha, 4. interní klinika 1. LF UK a VFN Praha, . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < www1.lf1.cuni.cz/~kocna/ginet/news-cz.htm > [15] P. Kocna, Z. Vaníčková, M. Dvořák Screening céliakie – nové trendy a situace roku 2005,[online] , Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN Praha1; 4. interní klinika 1. LF UK a VFN Praha2 . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < > [15] MUDr. Dalibor Musil, Ph.D., Celiakie - jak uchopit klinického chameleona,Solen, Intesrní Med., 2004; 6 Ze zahraničního tisku, [online], . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < > [16] Doc. MUDr. Romana Ryšavá, CSc., KOMENTÁR,[online] . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < > [17] Ludvigsson JF, Montgomery SM, Olén O, Ekbom A, Ludvigsson J, Fored M.,Predstavuje celiakie zvýšené riziko vzniku renálních onemocnení?- Coeliac disease and risk of renal disease – a general population cohort study.,[online] Nephrol, Dial Transplant 2006; 21: [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < >

53 [18] John M. Hutchinson at al
[18] John M. Hutchinson at al., Advances in Coeliac Disease,[online] Current Opinion in Gastroenterology , Posted: 05/21/2008; Curr Opin Gastroenterol. 2008;24(2): © 2008 Lippincott Williams & Wilkins . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < > [19]doc. MUDr. Pavel Kohout, CSc., DIAGNOSTIKA A LÉČBA CELIAKIE,[online] II. interní klinika, Fakultní Thomayerova nemocnice, . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < > [20] Miloš Dvořák, Informace pro pacienty Celiakie, Česká gastroenterologická společnost, Česká lékařská společnost JEP, Publikováno: (aktualizováno: ) Celiakie, [online] . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < > [21] Mgr. Taťána Oldřichová,Rozšíření spektra rostlinných produktů pro dietu při celiakii, [online] Článek : ; Vydáno : ; Czech J. Food Sci., 21, 2003, č. 2, s. 59–70 . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < > [22] P. Kocna, Céliakální sprue, gluten-senzitivní enteropathie, a nové diagnostické přístupy [online], Ceterum 1997/11, str.17-19, . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < www1.lf1.cuni.cz/~kocna/texty/celiak.htm > [23] COELIAC-EU/CLUSTER, YEAR 2002 ANNUAL REPORT, CONTRACT No : QLK1-CT , [online] . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < > [24] P. Kocna, Gastrolab, Celiakální sprue, [online] . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < www1.lf1.cuni.cz/~kocna/glab/gl_cs1.htm > [25] MUDr.Petr Kocna CSc, Biochemická diagnostika v gastroenterologii, [online] Ústav klinické biochemie VFN a 1.LF UK Praha . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < www1.lf1.cuni.cz/~kocna/biochem/text6.htm > [26] Vartdal F, Johansen BH, Friede T, et al. (1996). The peptide binding motif of the disease associated HLA-DQ (alpha 1* 0501, beta 1* 0201) molecule. [online], Eur. J. Immunol. 26 (11): 2764–72. doi: /eji PMID [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < > [27] Louka A, Nilsson S, Olsson M, Talseth B, Lie B, Ek J, Gudjónsdóttir A, Ascher H, Sollid L (2002). HLA in coeliac disease families: a novel test of risk modification by the 'other' haplotype when at least one DQA1*05-DQB1*02 haplotype is carried. [online] Tissue Antigens 60 (2): 147–54. doi: /j x. PMID [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < > [28] Al-Toma A, Goerres MS, Meijer JW, Pena AS, Crusius JB, Mulder CJ (2006). Human leukocyte antigen-DQ2 homozygosity and the development of refractory celiac disease and enteropathy-associated T-cell lymphoma.[online] Clin. Gastroenterol. Hepatol. 4 (3): 315–9. doi: /j.cgh PMID [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < > [29] Karell K, Louka AS, Moodie SJ, et al. (April 2003). HLA types in celiac disease patients not carrying the DQA1*05-DQB1*02 (DQ2) heterodimer: results from the European Genetics Cluster on Celiac Disease. [online], Hum. Immunol. 64 (4): 469–77. doi: /S (03) PMID [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < > [30] Weinshenker B, Santrach P, Bissonet A, McDonnell S, Schaid D, Moore S, Rodriguez M (1998). Major histocompatibility complex class II alleles and the course and outcome of MS: a population-based study..[online] Neurology 51 (3): 742–7. PMID [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < > [31] Ratanachaiyavong S, Lloyd L, Darke C, McGregor A (1993). MHC-extended haplotypes in families of patients with Graves' disease..[online] Hum Immunol 36 (2): 99–111. doi: / (93)90112-E. PMID [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < > [32] Lampasona V, Bonfanti R, Bazzigaluppi E, Venerando A, Chiumello G, Bosi E, Bonifacio E. (1999). Antibodies to tissue transglutaminase C in type I diabetes..[online] Diabetologia. 42 (10): 1195–1198. doi: /s PMID [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < > [33] Bao F, Yu L, Babu S, Wang T, Hoffenberg EJ, Rewers M, and Eisenbarth GS. (1999). One third of HLA DQ2 homozygous patients with type 1 diabetes express celiac disease-associated transglutaminase autoantibodies.. [online], J Autoimmun. 13 (1): 143–148. doi: /jaut PMID [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < > [34] Horton V, Stratton I, Bottazzo G, Shattock M, Mackay I, Zimmet P, Manley S, Holman R, Turner R (1999). Genetic heterogeneity of autoimmune diabetes: age of presentation in adults is influenced by HLA DRB1 and DQB1 genotypes (UKPDS 43). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group..[online], Diabetologia 42 (5): 608–16. doi: /s PMID [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < > [35] Bakhtadze E, Borg H, Stenström G, Fernlund P, Arnqvist H, Ekbom-Schnell A, Bolinder J, Eriksson J, Gudbjörnsdottir S, Nyström L, Groop L, Sundkvist G (2006). HLA-DQB1 genotypes, islet antibodies and beta cell function in the classification of recent-onset diabetes among young adults in the nationwide Diabetes Incidence Study in Sweden..[online], Diabetologia 49 (8): 1785–94. doi: /s PMID [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < > [36] Eller E, Vardi P, McFann KK, et al. (2007). Differential effects of DRB1(*)0301 and DQA1(*)0501-DQB1(*)0201 on the activation and progression of islet cell autoimmunity. [online],Genes and Immunity 8: 628. doi: /sj.gene PMID [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < > 37) Jores RD, Frau F, Cucca F, et al. (2007). HLA-DQB1*0201 homozygosis predisposes to severe intestinal damage in celiac disease. [online], Scand. J. Gastroenterol. 42 (1): 48–53. doi: / PMID [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < >

54 [38] Al-Toma A, Verbeek WH, Hadithi M, von Blomberg BM, Mulder CJ (2007). Survival in Refractory Coeliac Disease and Enteropathy associated T cell Lymphoma: Retrospective evaluation of single centre experience. [online], Gut 56: doi: /gut PMID [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < > [39] van Belzen MJ, Koeleman BP, Crusius JB, et al. (May 2004). Defining the contribution of the HLA region to cis DQ2-positive coeliac disease patients. [online], Genes Immun. 5 (3): 215–20. doi: /sj.gene PMID [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < > [40] Karell K, Louka AS, HLA types in celiac disease patients not carrying the DQA1*05-DQB1*02 (DQ2) heterodimer: results from the European Genetics Cluster on Celiac Disease. Moodie SJ, et al. (April 2003).[online], Hum. Immunol. 64 (4): 469–77. doi: /S (03) PMID [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < > [41] Wikipedia contributors, 'HLA-DQ2', [online], Wikipedia, The Free Encyclopedia, 2 January 2010, 18:14 UTC, [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < en.wikipedia.org/w/index.php?title=HLA-DQ2&oldid= > [accessed 16 January 2010] [42] MIM ID #212750, GeneTests, Links,CELIAC DISEASE; CD, 2011 Johns Hopkins University, [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < > [43] Kateřina Topinková,Gliadinové sekvence v patogenezi a diagnostice celiakie, Diplomová práce [online], Vysoká škola chemickotechnologická v Praze, Fakulta potravinárské a biochemické technologie Ústav biochemie a mikrobiologie, Vedoucí diplomové práce: MUDr. Petr Kocna, CSc., Praha 2009, [cit. 2010]. Dostupné na WWW:< ukb.lf1.cuni.cz/diplomky/dp_topin09.pdf > [44] P. Kočna, Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky VFN a 1.LF UK Praha, Odběrové centrum, Karlovo náměstí 32, Praha-2, Bulletin Ceterum č.11/1997,[online], . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < www1.lf1.cuni.cz/~kocna/glab_01.htm > [45] Prof. MUDr. P. Frič, DrSc. et al.Cílený screening celiakální sprue (CS)[online], Klinick· biochemie a metabolismus 1/2009, [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < > [46] Petr Schneiderka a kolektivVybrané kapitoly z klinické biochemie[online], . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < www1.lf1.cuni.cz/~kocna/biochem/text.htm > [47] Společnost pro bezlepkovou dietuTesty Biocard[online],[cit. 2010]. Dostupné na WWW: < celiak.cz/o-nemoci/testy-biocard > [48] Ing. Olga Kopáčová .Slibný způsob léčby celiakie prostřednictvím degradace lepku,[online], Článek : ; Vydáno : ; [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < > [49] Petr Hulín a kol., Chem. Listy 102, (2008), Metody stanovení lepkových obilovin v potravinách,[online], Ústav kvasné biochemia inženýrství, VŠCHT v Prazem přijato [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < > [50] Ing. Ctibor Perlín, CSc., Mohou celiaci konzumovat oves – stále nevyřešená a řešená otázka,[online], Článek : ; Vydáno : ;, . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < > [51] Dr Anderson, Walter and Eliza Hall, Institute, 1G Royal Parade, Parkville Victoria 3052, Australia, General Information & Enquiries: Media Enquiries: . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < > [52] Celiac Disease Vaccine Trial Article Date: 04 Apr :00 PST,[online], . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < > [53] Professor J. Bai at al., WGO-OMGE Practice Guideline , Celiac Disease, [online], February [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < www1.lf1.cuni.cz/~kocna/ginet/texty/g_coeli.pdf > [54] Přemysl Frič, Refrakterní celiakie, Medicína po promoci [online], 3/2009, :13, [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < > 55] Critical Molecule to Celiac Disease, Other Autoimmune Disorders Identified | Medindia [56] Hookworm may Help Treat Celiac Disease | Medindia [57] Celiac Disease Genetic Links Identified | Medindia [58] Cause of Celiac Disease Probed in Study | Medindia [59] FASANO ALESSIO, ADVANCES IN TRANSLATIONAL SCIENCE, Joseph H. Sellin, Section Editor, Intestinal Permeability and Its Regulation by Zonulin: Diagnostic and Therapeutic Implications, CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012;10:1096–1100 [60] Zonulin and Its Regulation of Intestinal Barrier Function: The Biological Door to Inflammation, Autoimmunity, and Cancer [Internet]. [citován 8. listopad 2013]. Dostupné z : physrev.physiology.org/content/91/1/151.long [61] [62] A novel serogenetic approach determines the community prevalence of celiac disease and informs improved diagnostic pathways. Robert P Anderson, BMC Medicine 2013, 11:188  doi: / , Published: 28 August 2013 [63] Celiac Disease Treatments - Celiac Disease Drugs in Development [Internet]. [citován 9. listopad 2013]. Dostupné z: celiacdisease.about.com/od/CeliacDiseaseDrugs/a/Celiac-Disease-Drugs-In-Development.htm [64] Medical Pros: Celiac Disease Treatment | University of Chicago Celiac Disease Center [Internet]. [citován 9. listopad 2013]. Dostupné z:www.cureceliacdisease.org/medical-professionals/guide/treatment [65] Celiac Disease: Potential New Therapies: A Future Without Gluten-free Diet? [Internet]. [citován 9. listopad 2013]. Dostupné z: [66] Nature Clinical Practice Gastroenterology & Hepatology | Future therapeutic options for celiac disease | Article [Internet]. [citován 9. listopad 2013]. Dostupné z:

55 MUDr. Dana Maňasková http://www.medicinman.cz
Děkuji za pozornost MUDr. Dana Maňasková


Stáhnout ppt "Celiakie a laktózová intolerance"

Podobné prezentace


Reklamy Google