Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Tento studijní materiál vznikl jako výstup z projektu č. CZ.1.07/3.2.04/04.0035 INOVATIVNÍ VZDĚLÁVACÍ PROGRAMY PRO FARMACEUTICKÉ PRACOVNÍKY Celiakie a.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Tento studijní materiál vznikl jako výstup z projektu č. CZ.1.07/3.2.04/04.0035 INOVATIVNÍ VZDĚLÁVACÍ PROGRAMY PRO FARMACEUTICKÉ PRACOVNÍKY Celiakie a."— Transkript prezentace:

1 Tento studijní materiál vznikl jako výstup z projektu č. CZ.1.07/3.2.04/ INOVATIVNÍ VZDĚLÁVACÍ PROGRAMY PRO FARMACEUTICKÉ PRACOVNÍKY Celiakie a laktózová intolerance MUDr. Dana Maňasková

2 Osnova lekce Úvod •1. Laktózová intolerance –Historie –Epidemiologie –Etiopatogeneze –Symptomy –Diagnostika –Terapie –Dieta •2. Celiakie –Historie –Epidemiologie –Etiopatogeneze –Symptomy –Diagnostika –Terapie –Dieta

3 Úvod k nové látce •Společné rysy celiakie a laktózové intolerance: –Gastroenterologické symptomy celiakie i laktózové intolerance jsou si podobná a často se i prolínají –Jsou geneticky dána, jsou nevyléčitelná a trvají celoživotně –Jsou stále nedostatečně diagnostikovány –Existují screeningové testy – vč. genetických –Při dodržování specifické diety pacienti nemají potíže •Rozlišné rysy: –V případě nedodržení diety u laktózové intolerance nevzniká ve sliznici zažívacího traktu zánět a pacienti nejsou vystaveni rizikům a komplikacím, které hrozí při nedodržování bezlepkové diety –Laktózová intolerance může být jedním z funkčních (nedědičných) důsledků poškožení střevní sliznice v rámci celiakie

4 Laktózová intolerance - Historie •Cca 400 let př.n.l. - Popsány příznaky již Hippokratem •V Římě bylo mléko používáno k vyvolání zvracení a autoři lit. zdrojů se velmi podivují, že lidé severní Evropy mléko pijí nezpracované • Poprvé detailně popsáno Holzelem a spol. –Objeven nejdříve u Finů, následně i u osob z Německa, Francie a USA •1981 Johnson - Autosomálně–dominantní dědičný jev - tolerance Kde, kdy a proč mutace nastala •Neolit - Lidé začali využívat domestikovaná zvířata •Kalorická hodnota a jednoduché získání –Nebylo nutné zvířata zabíjet –V té době byla naprostá většina populace intolerantní –mléko se používalo k výrobě zrajících sýrů, které nezpůsobovaly obtíže •V dobách hladomoru –Výhodnější konzumovat mléko, bez čekání na vyzrání sýra Asi v severní Evropě •Švédové a většina obyvatel Západní Evropy –Dříve oddělené části kontinentu –Jedna z nejnižších intolerancí mléčného cukru na světě •Obyvatelé východní Evropy, Středomoří a Afriky –Nejvíce intolerancí laktózy v dospělosti

5 •Ve starověké Číně se mléko také nepilo –Kočovníci na jejích okrajích mléko pili (Mongolsko, asijské stepi) •Kočovný způsob života, koňské mléko •V oblastech s nižším slunečním zářením (-vit. D) –Zvýhodněny děti a dospělí s tolerancí –Nízké procento laktózové intolerance u severských národů (Švédsko a Dánsko min.) –Jižní národy - resorbce Ca zajištěna vit. D z kůže •Kulturně-historická hypotéza –Simoons 1970, McCranck t.č. nejvíce podporovaná hypotéza –S počátkem konzumace mléčných výrobků - cca před lety s domestikací zvířat –Evolučně prospěšné z hlediska přežití i reprodukce –Súdán, Etiopie •Velmi nízký výskyt laktózové tolerance. •Přitom krávy a velbloudi a jejich mléčné produkty důležitou složkou životního stylu: –A) od doby přijetí zvyku u těchto národů chovat tato zvířata a konzumovat jejich produkty ještě neuplynul dostatečný čas pro vytvoření laktózové tolerance –B) stěhování národů –C) mléko a mléčné výrobky se jí fermentované, tedy s nižším množstvím laktózy –Aridní klima a hypotéza laktózové tolerance v dospělosti •Cook n al-Torki Vznik laktózové tolerance u pouštních nomádů •Mléko = Zdroj vody a elektrolytů, potravina i nápoj, hygienické aspekty Laktózová intolerance - Historie

6 Laktózová intolerance - Epidemiologie Intolerance laktózy •Přes 50 mil. Američanů •Cca 2/3 světové populace •97-100% Afričanů •90-100% Asiatů •80% Amerických Indiánů •70-80% Mexičanů •70-75% Afroameričanů •70 % a více Sicílanů (Burgio et al. 1984) •60-90% Středomořské státy (kromě Španělska) •60-80% Židů •50 % a více - Severní Itálie •50% Hispánců •20% Bělochů •16 % Švýcarsko v 60. letech (Kistler 1966) •14 % Jihozápadní pohraničí ČR •12,5 % Západní Čechy •10-12% Středoevropané •7-15% Severní Amerika běloši •1-5% Severoevropanů Tolerance laktózy •90 % cca - Švédové a Dáni [7] •Severoevropané •75%, 70-80% Austrálie •70 % v ČR [7] •Středoevropané a jejich vystěhovalci do Ameriky a •20% cca Turci [7] Pokles tolerance •Kolem 5. roku věku – Afriřané, Asiaté • rok po skončení kojení – Číňané, Japonci v 80% - 90% •V letech nejnižší aktivita laktázy u Severoevropanů

7 •Mléčný cukr - disacharid (glukóza + galaktóza) •V různém množství v každém živočišném mléku –V kravském mléce 4 – 5% –V lidském 5,5 – 7% •Ve všech mléčných výrobcích –Obvykle cca 5 g laktózy / 100 ml •Asi 40% sladivost sacharózy •Konzumace vede ke zvýšení glykémie •Na rozdíl od sacharózy méně kariogenní (kazotvorná) [1] •Smetana a máslo –Snížený obsah vody proti mléku –Obsah laktózy o 1/4-1/2 snížen •Zakysané mléčné výrobky –mléčné bakterie pokles laktózy cca o 1/3 –Jogurty obohacené sušeným mlékem - koncentrace laktózy je vyšší !! •Tvrdé i polotvrdé sýry –Zráním štěpení laktózy na glukózu a galaktózu a ty na kyselinu mléčnou •Syrovátka –Laktóza ze syrovátkového koncentrátu: •Do pekařských, mléčných a cukrářských výrobků a kojeneckých výživ Laktózová intolerance - Laktóza

8 Laktózová intolerance - Laktáza •Hydrolyzuje laktózu na glukózu a galaktózu •Počátek laktázové aktivity v GIT - cca od 8. týden těhotenství •Zvyšování aktivity do 34. týdne těhotenství •Nejvyšší aktivita po porodu a během kojení •Mláďata většiny savců po odstavení ztrácí schopnost trávit laktózu •Pokles laktázové aktivity u většiny lidí asi o 90% během prvních 4 let života –Etnické rozdíly v době a míře •Od 3-80 let po odstavení –2 - 5 let - černoši - snížení aktivity cca o 1/10 –18 let - běloši - mírně / vůbec »Mutace na chromozomu 2 »Syntéza laktázy je permanentní •Laktáza v době kdy je produkována = substrátově regulována –Aktivita se zvyšuje s množstvím laktózy v potravě –U populací s dlouhodobě nízkou konzumací mléka (Indové, Eskymáci,...) •10x nižší než u obyvatel Západní Evropy a bělošských obyvatel Severní Ameriky •Po poklesu produkce laktázy v souvislosti s věkem v tenk. střevě –Nelze indukovat konzumem laktózy (Gilat et al. 1972) •Kolonální adaptace (Hertzler a Savaiano 1996 ) –Nárůst produkce bakteriální b-galaktosidázy •Adaptace mikroflóry tlustého střeva a zmírnění symptomatiky

9 Laktózová intolerance - Etiopatogeneze •Pokud se sníží nebo zcela vymizí produkce enzymu laktázy v kartáčovém lemu tenkého střeva •Mléčný cukr laktóza zůstává v tenkém střevě nerozštěpen. –Osmotickým efektem na sebe pak váže velké množství vody z krevní plazmy •Obsah střeva výrazně vzroste [2] •Laktóza v tlustém střevě potravou pro střevní bakterie –Vznik množství fermentovaných plynů •Osmotický efekt dále roste [2] •Gram-pozitivní bakterie mléčného kysání fermentují nevstřebanou laktózu: –Lactobacillus –Bifidobacterium –Staphylococcus –Enterococcus –Streptococcus –Leuconostoc –Pediococcus •Fermentace laktózy v tlustém střevě –Hydrolýza laktázou na: •Glukózu ( dg. vzestup v krvi ) •Galaktózu –Dále jsou fermentovány na: »Laktát »Vodík ( dg. v dechu ) ( kyselé pH ?) »Oxid uhličitý ( nadýmání ) »Metan konečnou redukcí oxidu uhličitého ( zápach stolice ) »Mastné kyseliny s krátkým řetězcem ( výživa kolonocytů )

10 Laktózová intolerance - Typy Vrozená alaktázie - kongenitální (vrozený) nedostatek laktázy •Velmi vzácné vrozené Autozomálně recesivní onemocnění - symptomy od narození •Celosvětově známo cca 40 případů, málo známé molekulární podklady [7] (Scrimshaw a Murray 1988) Primární typ laktózové intolerance X Laktózo-tolerantní osoby (díky genové mutaci) •Nejčastější přirozený typ nedostatku laktázy s koncem období laktózové tolerance –Různá míra deficitu laktázy přítomna u většiny světové populace !!! •Původní přirozený geneticky programovaný pokles množství laktázy –O více jak 90% začíná již od 2. roku života (etnické rozdíly) –1. příznaky se nemusí projevit v dětství, ale až v dospělosti a různě i nespecificky, zhoršují se s věkem –Diagnóza laktózové intolerance často nerozpoznána Sekundární (získaná) deficience laktázy –Poškozením funkce kartáčkového lemu střevní sliznice s poklesem sekrece disacharidáz (vč. laktázy) –Střevní dysmikrobie po průjmovitých onemocněních •Normalizace nejčastěji do 3 týdnů [8] •Většinou dočasná, typicky doprovází některá onemocnění GIT: –Gastroenteritidy (infekce GIT) vč. parazitárních onemocnění –Morbus Crohn, Tropickou i celiakální sprue, St. po resekci žaludku, Užití některých léků, Ozařování Vývojová deficience laktázy (Temporary lactose intolerance ) •Přechodně novorozenec a vysoké dávky laktózy •Předčasně narození o více než 6 týdnů mohou mít velmi nízké hladiny laktázy Galaktosémie •Dědičná poruchou metabolismu galaktózy •Také “netolerují” laktózu ale symptomy jsou odlišné a závažné •Potraviny s laktózou ale i galaktózou (po enzymové hydrolýze laktózy) –Nevhodné bez ohledu na zbytkový obsah laktózy [5]

11 Laktózová intolerance - Symptomy Základní příznaky •Nadýmání •Pocity tlaku v břišní dutině –Produkty fermentace laktózy •Zrychlují pasáž zažívacím traktem •Tlak v tlustém střevě [7] •Průjmy –Vodnaté –Pěnovité –Kyselé [7] Další možné příznaky •Nevolnost •Zvracení •I zácpa [7] Průběh • Začátek potíží •Zpravidla 30 min - 2 h po konzumaci laktózy • Trvání a intenzita •Dle množství požité laktózy •Dle míry deficitu enzymu laktázy [2] •Trvání až 3 dny [2, 7] Komplikace • Sekundárně i k snížená digesce a resorpce dalších živin •Až malabsorbční syndrom [2] •Vyšší riziko osteoporózy • Iritace intestinálního epitelu •Vyšší střevní propustnost (???) • Přerůstání kvasinek a patogenních bakterií •Zhoršení symptomů [10]

12 Laktózová intolerance - Diagnostika Laktózový toleranční test - nepřímé měření aktivity intestinální laktázy •P.o. 50g laktózy v 500 ml vody - a měření glykémie za 15, 30, 60 a 90 min •Průkaz deficitu laktázy = vzestup glykemie o méně než 1 mmol/l [2] Dechové testy - koncentrace H2 ve vydechovaném vzduchu •Nerozštěpené laktóza v tlustém střevě je rozkládána bakteriemi – je produkován H2 přímo úměrně nevstřebanému množství laktózy –Plynová chromatografie, Ruční, bateriové analyzátory aj. •Nespecifické = pozitivní i u malabsorbčních syndromů, syndromu bakteriálního přerůstání v tenkém střevě (SBBO – Small Bowel Bacterial Overgrowth) •Faktory zvyšující koncentrace H+ ve vydechovaném vzduchu (méně pohybů střeva – více přerůstajících bakterií) –Spánek, Pohyb, Kouření, Kyselina acetylosalicylová, chornické záněty v dýchacích cestách •Faktory snižující koncentrace H+ ve vydechovaném vzduchu (x růst bakterií) –Léčba antibiotiky Dechové testy - detekce uhlíku 13C •Podání 50 g laktózy obohacené uhlíkem 13C –Izolované z mléka krav vykrmovaných rostlinami s vysokým obsahem uhlíku 13C •Měřena změna poměru izotopů uhlíku 13C a 12C ve frakci CO2 vydechovaného vzduchu Rychlý rapid-test •Biopsie duodenální sliznice - inkubační médium v komůrce pro vložení biopsie zahrnuje: –Glukózo-oxidázu, Peroxidázu, chromogení oxidačně-redukční substát [2] Genetické testy •Stanovení specifického genotypu T/C [2] •Bezbolestný technicky nenáročný stěr z bukální sliznice jemnou štětičkou (dostupné i „sebetesty“ ) •100% specifita pro stanovení dědičné intolerance laktózy

13 Laktózová intolerance - Dieta V toleranci malých dávek laktózy velké individuální rozdíly •Obtíže mohou nastat již od méně než 6 g laktózy. Většina osob toleruje až 12 g laktózy v 1 dávce, případně i nad 12g/den rozloženě během dne. •Míra nesnášenlivosti se časem může zmenšit. Nikdy nevymizí zcela neboť produkce laktázy nebývá obnovena a spíše se věkem zhoršuje. •Laktóza je lépe snášena s dalšími složkami stravy než čistá v laboratoři. •Další sacharidy přítomné v potravě (i tzv. probiotika) mohou dále zhoršovat symptomy: sukróza, laktulóza, fruktooligosacharidy (FOS), některé škroby, lepek aj. Možnost tolerance některých mléčných výrobků: •Jogurty aj. mléčně kvašené výrobky - snížený obsah laktózy o % –Bakterie zakysaných mléčných výrobků s neporušenou buněčnou membránou přežívají žaludeční nízké pH a přispívají v tenkém střevě ke štěpení laktózy beta-galaktosidázami (enzymy mléčného kvašení). Zpomalená pasáž v tenkém střevě výhodou. •Tvrdé sýry v procesu výroby a zrání ztrácí množství mléčného cukru –Sýr typu cheddar – cca jen 5% laktózy –Dlouho zrající sýry neobsahují laktózu téměř žádnou Omezení •Mléko, mléčné výrobky –Omezení při totální laktózové intoleranci / galaktosémii •Sušenky, Oplatky, mléčná čokoláda, Různé uzeniny (párky a měkké salámy), některá léčiva, doplňky stravy, proteinové tyčinky apod., některé chleby aj. výrobky, snídaňové cereálie, instantní polévky, margaríny, salátové dresinky, bonbóny aj. Zdroje vápníku (a hořčíku !!! ) jiné než mléko: •Mák, sardinky (s kostmi), sušený losos (s kůstkami), tofu fortifikované o vápník, škeble, tuřín, kapusta, luštěniny, brokolice, mandle, vlašské ořechy, černá melasa aj…

14 Laktózová intolerance – alternativy a terapie Odstranění laktózy z mléka •Přidáváním laktázových preparátů do mléka několik h před konzumací – stoupá obsah glukózy v mléce –Enzymatické preparáty pro úpravu mléka –Prehydrolyzovaná mléka se sníženým obsahem laktózy •Chromatografické odstranění laktózy - Nižší obsah sacharidů i minerálních látek •Ultrafiltrace Potraviny se sníženým obsahem laktózy a potraviny bezlaktózové - vyhláška ministerstva zemědělství ČR č. 336/97 Sb. •Stanoví druhy potravin určené pro zvláštní výživu a jejich způsob použití •Označení: „Nízký obsah laktózy“ + údaj kolik g laktózy / 100 g nebo 100 ml potraviny + „Určeno pro zvláštní výživu“ Umělá laktáza pro p.o. podání současně s mlékem / ml. výrobkem •Lactrase, Lactaid, Lacto Digest, Source Naturals, Nature’s Way etc. – kapky, kapsle, tbl., žvýkací tablety aj. •Získány z kvasnic z mikroskopických hub, různý profil aktivity – redukce H2 a symptomů v závislosti na dávkách Kolonická adaptatace •Teorie že pravidelné požívání laktózy povede k mírnému poklesu intolerance laktózy změnou střevní mikrflory [11] Probiotika (podpora kolonické adaptace) •RP-G28 (Ritter Pharmaceuticals) – patentovaný oligosacharid pro p.o. podání •Stimuluje růst laktózo-metabolizujících bakterií v tlustém střevě, potlačuje produkci plynů a dlouhodobě zmírňuje symptomy •Klinické testy ve 2. fázi v r – randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie proběhla s dobrými výsledky •Lactagen (Ritter Pharmaceuticals ) – potravní doplněk v podobě prášku, který se užíval rozp. ve vodě ve stoupajících dávkách 38 dní byl r stáhnut z trhu. Hovořilo se o signifikantním poklesu symptomů o cca 79% u 60 pokusných osob v zaslepené studii [9], kt. Přetrvávalo ještě po dokončení studie. Genová terapie p.o. •Slibné výsledky pokusů na potkanech na Novém Zealandu a v USA •P.o. podání tekutiny s adeno-associovaným virálním vektorem vedlo k persistentní expresi beta-galactosidázy u transgenních potkanů v epitelu a lamina propria

15 Laktózová intolerance - Shrnutí probrané látky • Geneticky laktózo intolerantní až 30% ČR populace • Většina jedinců neví, že jsou laktózo intolerantní • Symptomy mohou být i nespecifické • Stářím se zhoršují • Otestování je díky dostupným genetickým testům velmi snadné • Vynecháním mléka aj. dalších mléčných výrobků se může výrazně zvýšit kvalita života těchto jedinců • Event. mohou redukovat symptomy některým z preparátů (enzymy, probiotika). Zkoumají se i možnosti genetické terapie. • Vápník, hořčík, zinek a vit. D chybí i jedincům, kteří mléko pijí…

16 Celiakie - Historie •Staré Řecko - v literatuře popsán obraz dítěte s nafouklým bříškem •Starý Egypt - podobný popis v lékařských pojednáních [18] •Ve 2.s toletí n.l. Aretaeus z Cappadochie (dnešní Turecko) –Mluví o chronickém střevním onemocnění s příznaky, které by odpovídaly celiakii. [15] •3. století n. l. od Galéna - další zmínky o onemocnění připomínajícím celiakii •V moderní době r Samuel Gee –Jako první popsal celiakii [18] –Předpokládal existenci blíže nespecifikované potraviny, která vede u dětí k manifestaci střevních obtíží [15] •1889 van de Burg - léčil nemocné děti ovocnou dietou [18] •1924 S. Hass léčil celiakii banánovou dietou [18] •Do 2. světové války –Děti s celiakií při moučné stravě velmi rychle umíraly –Větší děti nebo dospělí často umírali i na jiná přidružená onemocnění [2] •1945 během 2. světové války holandský pediatr K. W. Dicke –Všiml si, že symptomy nemocných s celiakií vymizely nebo se výrazně zmírnily při nedostatečném zásobováním obyvatelstva obilovinami [15] (Byla podávána strava z mouky z cibulek tulipánů [18] ) •Tzv. Švédská potravinová nemoc - známá v souvislosti se zvýšenou konzumací obilovin [15] •1954 Paulley a spol. –Stanovili histologická kritéria celiakie na peroperačním vzorku z jejunální sliznice –Celiakie je totožná s netropickou sprue dospělých [15] •1957 Crosby sestavil [18] a Shinerová a Royer - zavedli perorální sací enterobiopsii polykací kapslí [15]

17 Celiakie – lepek v obilí Lepek je společně se škrobem v endospermu (povrchové části) semen některých obilnin –Pšenice - dokonce až 80% bílkovinového obsahu –Zásobní protein (prolamin) •Energie šíření do okolí, klíčení (!) a růst budoucí rostliny –Vysoký podíl AMK s dusíkem »Gluatmin a prolin (odtud anglický název gluten) [49] –Ochrana před zničením semen býložravci, všežravci a hmyzu i během dozrávání [11] •Lepek-prolamin je směsí gliadinů a gluteninů. Prolaminové frakce jsou frakce bílkovin obilovin podčeledi Trticaeae: •U pšenice gliadiny •U ječmene hordeiny •U žita sekaliny •U ovsa aveniny [49] (stran celiakie se považují za malé riziko, lze je konzumovat) Šlechtění obilnin •Obilí, které dříve rostlo planě a pak se pěstovalo, obsahovalo malé množství lepku –Pouze cca 10% [2] •Šlechtěním a zkvalitňováním obilí cca 200 let –Dnešní mouka obsahuje až cca 50% lepku –Pekařům se dobře peče, protože mouka více lepí [2]

18 Celiakie – vlastnosti lepku Vlastnosti lepku (glutenu) •Schopnost tvořit pružný gel – lepek (gluten) •Bobtná ve vodě i zředěné kyselině mléčné –Pružnost a tažnost těsta •Složení vypraného lepku v sušině –90 % proteinů, 8 % lipidů, 2 % sacharidů •Určuje tzv. sílu mouky, resp. vlastnosti těsta a strukturu výsledného výrobku •Nejdůležitější složky pšeničného lepku - frakce nerozpustné ve vodě (cca v poměru 2:3): –Gliadiny - Vysoká viskozita •Monomerní •Na vlastnosti těsta spíše jen modifikující účinek –Gluteniny - Vysoká elasticita [49] •Polymerní trojrozměrná síť s x druhy vazeb mezi gluteninovými molekulami –Vodíkové vazby, Iontové a hydrofobní interakce aminokyselin •Kvalita mouky –Podíl lepek/škrob (více lepku = kvalitnější) – pružnější těsto –Množství lepku v mouce - v % • Měření lepku dle odborné normy ČSN (461011) –Vzájemný poměr proteinových frakcí lepku - gluten index •Žitný lepek se od pšeničného liší –Obsahem některých aminokyselin –Viskoelastickými vlastnostmi •Pšeničný lepek je tažný, žitný se trhá Amatérsky srovnání •Mouka + voda = váleček •Natahuje se, dokud nepraskne •Z lepší mouky s vyšším obsahem lepku se podaří natáhnout více. Pšeničný lepek jako koprodukt při výrobě škrobu: •Pro pekáreny, mlýny, masny, výrobny nápojů a cukrovinek aj. •Nepotravinářský průmysl také

19 Celiakie - Epidemiologie •Je pravděpodobné, že celiakie postihuje: –až 0,5% české populace –S četností 1: –Přibližně lidí v ČR •Data byla získána ze studia několika souborů dlouhodobě sledovaných nemocných a jejich příbuzných, výskytu přidružených autoimunních chorob a screeningových studií [1, 10] •Dle jiných zdrojů se jedná o –1% populace (každý 100. člověk) [2] až 2% populace –Cca nemocných v ČR [3] •Odhalení celiakie vzniklé v dospělosti není snadné. Odhaduje se, že v České republice a v jiných státech –Stále uniká správné diagnóze asi 85–90% osob s celiakií –Diagnostikováno a dispenzarizováno asi jen 10–15 % nemocných = pouze cca 4000 pacientů v ČR ! •Vyhodnocením screeningových dat populačních studií (sérologický screening a histologická diagnostika celiakie zejména v Evropě a USA) –Vzrostla prevalence celiakie až 12 krát. Z původních 1:1 000–1 500 (data vyhodnocovaná na základě klinických příznaků celiakie) na 1:70–1:550 [13] •Přibližný výskyt celiakie ve střední Evropě je odhadován na 1: [7, 13] •Dědičnost celiakie je autosomálně dominantní s nekompletní penetrací. •Mezi monozygotními dvojčaty okolo 70 % [13] - 75% [7] •Mezi příbuznými 1. stupně je výskyt celiakie 10-15% [7], 8–18 %. [13] •Celiakie se objevuje častěji u žen než u mužů, v poměru asi 2:1 [13] •U diabetiků 1. typu –celiakie až více než 10x častější proti běžné populaci [1] •(více viz. přidružená nebo s celiakií asociovaná onemocnění)

20 Celiakie – Etiologie - Genetika Je identifikováno téměř 40 různých dědičných rizikových faktorů pro vznik celiakie, které souvisí s tím, jak: –T buňky reagují na toxické proteiny pšenice –Tymus eliminuje autoreaktivní T buňky během dětství –Imunitní systém odpovídá na virové infekce aj. [57] –HLA status je nejsilnější genetickou determinantou pro vznik celiakie •Za predispozici k celiakii většiny (cca 98%) pacientů jsou zodpovědné níže jmenované alely, které jsou součástí tzv. "MHC" (hlavního histokompatibilního komplexu) na 6. chromozomu, kódující povrchové glykoproteinové receptory HLA 2. třídy: –HLA DQ2 (kódovaný alelou DQA1*0501/DQB1*0201) •U 90–95% pac. –HLA DQ8 (kódováný alelou DQA1*0301/DQB1*0302) •U 5–10% pac. - především v Evropské a židovské populaci. [13,15] •Cca až 40% populace má jednu z těchto alel [57] Význam záchytu genetické dispozice k celiakii •Genetická dispozice přispívá k rozvinutí příznaků celiakie mezi sourozenci až v 36 %. [13] •Naproti tomu pozitivitu HLA-DQ2 vykazuje asi 25–30 % zdravé populace. [13] •Existují zřejmě i jiné dispozice k celiakii, zřejmě jeden nebo dva non HLA geny. •Průkaz rizikového haplotypu neznamená ještě stanovení diagnózy celiakie, avšak jeho vyloučení s cca 98% jistotou diagnózu celiakie vylučuje.

21 Celiakie – Etiologie - HLA

22 Celiakie – Etiologie - HLA DQ2 a 8 MHC 2. třídy: HLA DQ: 6. chromozom: glykoproteinové Rizikové podtypy: DQA1:DQB1*02 01 nebo 02 Určuje sérotyp HLA – obsahuje vazebné sekvence pro Ag

23 Celiakie – Etiologie - HLA DQ2 •Max. rizikový faktor = příbuzenství s celiakem 1. stupně –Celiaci s předávají potomkům mnohem častěji než zbylá populace v genetické informaci celé haplotypy, které souvisí s rizikem onenmocnění [42] •Cca 95% pacietnů s celiakií má DQ2 serotyp –30% z nich jsou homozygoté pro DQ2 •DQ2 Homozygoté kteří jedí celoživotně pšenici, mají riziko vzniku celiakie o 20-40% vyšší proti ostatní populaci •Dle kombinací různých variant řetězců alfa a beta v HLA-DQ2 receptoru rozlišujeme jeho různé fenotypové haplotypy, heterodimery DQ2 –Asociace s různým průběhem a tíží celiakie

24 Celiakie – Etiologie – Expozice lepku Denní příjem 50mg lepku způsobuje již poškození sliznice tenkého střeva celiaků (1/100 krajíce běžného pšeničného chleba ) Různé typy gliadinů - Alfa, gama a omega gliadinové rodiny Toxické jsou i gliadinové peptidové štěpy s molekulovou hmotností pod 1000 Da [13] •Známo minimálně 50 epitopů glutenových peptidů s různými mechanismy toxicity: –Zvyšování střevní propustnosti •Vazbou na CXCR3-receptor, který poté uvolňuje zonulin: –Gliadin-permeating peptides 111–130 –Gliadin-permeating peptides 151–170 »Vstup gliadinu do intestinální submukózy »TLR4- a TLR2-independentní cestou »Prozánětlivé (Th1-typ) cytokinové prostředí »Infiltrace submukózy mononukleárními buňkami –Cytotoxické účinky •Cytotoxic peptide 31–43 –Residua 31–49 jsou zřejmě důležitá k aktivaci nespecifické imunitní reakce –Immunomodulatorní účinky •Interleukin (IL)-8-releasing peptide 261–277 –Uvolnění IL-8 z enterocytů a následná chemotaxe netrofilů do lamina propria •Immunomodulatory peptide 57–89 (33-mer) –Nejvíce imunogenní »Obsahuje 6 překrývajících se epitopů pro aktivaci T-buněk »Rezistentní k žaludečním kyselinám, pepsinu, trypsinu i peptidázám kartáčkového lemu »Nepotřebuje další zpracování APC buňkami ke stimulaci T-buněk »Váže se na DQ2 molekuly na makrofázích aj. APC (má profil pH který podporuje extracelulární vazby) »Rozeznán T-buňkami

25 Celiakie – Etiologie – Trávení lepku Terciální struktura ani peptidové můstky v gliadinu nejsou podmínkou pro vyvolání imunitní odpovědi [13] •Imunitní reakci zamezí pouze: –Celková hydrolýza [49] –Kompletní deaminace glutaminu v prolinových v prolaminových štěpech [49] Teorie deficitu peptidáz –Rezistence vůči trávicím enzymům (pepsin, trypsin, pankreatin) [13] a rozkladu lepku na netoxické peptidy až šlechtěním obilnin (např. na tetra- či hexaploidní pšenici) –Vyšším obsahem lepku ve šlechtěných obilovinách [19] •Následné přímé toxické působení složek gliadinu na sliznici tenkého střeva [13]

26 •Kompetentní mezibuněčná „těsná spojení“ brání průchodu makromolekul (včetně glutenových peptidů) mezi buňkami. •Proteiny se dostávají skrze střevní bariéru: –Až v 90% trancelulární cestou •Lysozomální degradace na neimunogenní peptidy –Cca 10% peptidů transportováno jako intaktní proteiny •Paracelulární cesta - antigen-specifické imunitní odpovědi –Regulace nitrobuněčných těsných spojení – tight junctions »Role ve vzniku antigenní tolerance / netolerance –Narušení integrity TJ – může se vyvinout im. reakce na zevní antigeny »Nezralost sliznice GIT »Radiace, chemotherapie, toxiny ….a antinutrienty (vč. lepku) a infekce –APC, T a T-NK lymfocyty, B lymfocyty a plasmatické buňky hned v těsné blízkosti •Gliadin interaguje s rec. CXCR3 –Signální kaskáda vede k uvolnění zonulinu Celiakie – Etiologie – Střevní propustnost

27 Celiakie – Etiologie – Zonulin = pre-HP2 = prekursor pro haptoglobin 2 Zralý lidský haptoglobin •Heterodimerické plasmatické glykoproteiny – podjednotky spojené kovalentně disulfidovými vazbami –Alfa-polypeptidové řetězce - 2 varianty: Alfa-1 o 9 kDa a Alfa-2 o 18 kDa –Beta-polypeptidové řetězce - glykosylované, konstantně 36 kDa •3 lidské fenotypy haptoglobinu: –HP1–1 homozygoté = 0 kopií genu pro zonulin - jen u 7% celiaků –HP2–1 heterozygoté = 1 kopie genu pro zonulin – signif. asociace s rizikem vzniku celiakie –HP2–2 homozygote = 2 kopie genu pro zonulin – méně častý u celiaků než v kontrolní skupině = negativně selektován během evoluce pro vyšší riziko vážné malabsorbce sekundárně vlivem vyšší střevní permeability a pro asociaci s vyšší mortalitou. •Rozštěpený haptoglobin na 2 peptidové podjednotky = hemoglobin „scavenger“ [59] Nezralý haptoglobin - HP2 podjednotka = zonulin •Vyšší produkce zonulinu vede ke: –Zvýšené prostupnosti TJ pro antigeny do střevní submukózy (paracelulární cestou) - včetně gliadinu –Stav asociovaný kromě celiakie ještě s: Diabetem 1. typu, RS, Mnohými alergiemi (potravinové !) a autoimunitami –V.s. i ke zvýšení permeability hematoencefalické bariéry a souvislosti s některými typy nádorů CNS [59] •Vyšší produkce zonulinu nastává: –Aktivací proteinázou aktivovaného receptoru 2,3 → transaktivace receptoru pro EPGF (Epidermal growth factor) –Bakteriální expozicí sliznice tenkého střeva → Stažení se proteinu zonula occludens 1 z komplexu „TJ“ ( těsná mezibuněčná spojení (tight junctions) ) → Vzestup střevní permeability (V.s. ochrana sliznice x kolonizaci tenkého střeva mikroorganismy) –Gliadin via chemokinový receptor CXCR3 → zvýšené uvolnění zonulinu (charakteristický proces pro časné fáze celiakie) [15] •CXCR3 je zvýšeně exprimován u pacientů s celiakií → vysoká střevní propustnost pro další gliadin (posilující se efekt) •Zonulin jako biomarker: –Zhoršené funkce střevní bariéry [59] –Mnohých autoimunitních onemocnění, neurodegenerativních onemocnění a některých typů nádorů [59] •Potencionální cílová molekula nových medikamentů [59]

28 Zánět •TNF-alfa → střevní propustnost + •Interferon-gama → další vzestup permeability endotelu i epitelu –Aktivuje signální cestu IRF1 → Expanze a udržování lokální zánětlivé odpovědi –Aktivuje transkripční faktor STAT1[13] → aktivace adhezivních molekul ICAM a také B7-2 [23] •Obezita s metabolickým sy. (inzulínová rezistence) → + IL-6 z hypertrofované tukové tkáně → zonulin + •Interleukin 15 a kyselina retinová (derivát vitamínu A) –Spouští zánětlivou odpověď na gluten !!! –Vyšší hladiny IL-15 mohou vést u geneticky disp. jedinců k rozvoji časných fází celiakie •Blokáda IL-15 vedla na myším modelu k prevenci rozvoje celiakie [58] •Podání vitamínu A a k. retinové vedlo u myší k silnější buněčné i humorální zánětlivé odpovědi na antigen [58] •IL-2 – vznik v důsl. celiak. zánětu •IL-4 - vznik v důsl. celiak. zánětu •Virový zánět a membránová teorie –Podíl na vzniku slizničních lézí po aktivaci imunitního systému virovými infekcemi –Adenovir typu 12 •Má aminokyselinové sekvence gliadinu •Umožňuje zkříženou reakci protilátek mezi oběma antigeny [13] •Bakteriální zánět → zonulin + •Celiakální zánět → zonulin + → průnik gliadinu + → zánět + → zonulin +++ Nezralá střevní bariéra •Předčasné zavedení lepkové stravy kojenci ap. Teorie lektinová - Bílkovinné antinutrienty stravy (nejen lektiny !!!) •Schopné vázat neúplné oligosacharidydové řetězce glykoproteinů zralých enterocytů a poškozovat je [13] –Soja, brambory, fazole a mnohé jiné potraviny !!! (Revize klasických dietních doporučení při střevních zánětech !!!) Zvýšená střevní propustnost = trvalý antigenní tlak Vznikají další autoimunitní choroby a komplikace, z nichž některé ohrožují přímo život nemocného Celiakie – Etiologie – Další zvyšování střevní propustnosti

29 tTG je specifický endomyziální nitrobuněčný enzym převážně exprimován v lamina propria •Aktivace a zvýšená produkce tTG buněčným poškozením (zánětem – infekčním, mechanickým i celiakálním aj.) •Podílí se na apoptóze (plánované buněčné smrti) - brání uvolnění autoantigenů •Po uvolnění z buněk moduluje tkáňovou reparaci - aktivací TGF beta •TGF beta zodpovídá za normální epiteliální diferenciaci - tedy regeneraci střevní výstelky !!! •Protilátky proti tkáňové transglutamináze (At-TGA) blokují přímo intestinální epiteliální diferenciaci [13] a vznikají léze podobné celiakálním Gliadin v lamina propria je vysoce afinní substrát pro tTG = pevná vazba •Gliadin, gliadinové fragmenty a peptidy z % glutaminu a prolinu = Velmi dobrý substrát pro tTG •Vazebné sekvence gliadinu -PQPQLPY- •Gliadin poté deaminován na sekvenci -PEPELPY- [23] •Vzniká imunoreaktivní peptidový komplex: deaminovaný GLIA + tTG v endomyziu střevní stěny = antigen celiakálního zánětu Celiakie – Etiologie – Tkáňová transglutamináza (tTG)

30 Prezentace antigenu •Na glykoproteinových molekulách DQ2 nebo DQ8 HLA 2. třídy na povrchu membrán antigen prezentujících buňěk (APC) –Polymorfní část HLA DQ2 vázající antigenní peptidy je schopná vázat negativně nabité aminokyseliny ( asparagin, kys. glutamovou) na kotevních pozicích [23] = naváže komplex deamGLIA-tTG Aktivace CD4 a CD8 T lymfocytů •Dochází k patologické aktivaci intraepiteliálních specifických CD4 a CD8 T lymfocytů v lamina propria sliznice tenkého střeva –Kostimulační molekuly patol. aktivovány –Patol. koncentrace cytokinů (např.: nedostatek IL-10, nadbytek IL-15 aj.) –Přítomnost univerzálního stimulátoru (superantigen z pylu břízy aj.) –Jiné …? •Teorie o působení imunopatologických mechanizmů [10] [15] •Teorie primárního imunodefektu Rozvoj Th1/Th0 typ zánětlivé odpovědi s tvorbou protilátek •Glutensenzitivní CD41 lymfocyty –Spouštějí Th1/Th0 typ zánětlivé odpovědi –Typické poškození vilózní architektoniky sliznice tenkého střeva •Později i ativace B-buněk –Tvorba protilátek proti transglutamináze (AtTG, TGA), gliadinu, endomyziu aj. [23] [13] [15] Celiakie – Etiologie – Imunitní reakce na deamGLIA-tTG

31 Celiakie - otázky •Které z faktorů rozhodují o tom, jak dlouho bude onemocnění klinicky latentní = prevence propuknutí –Sledování hladin zonulinu ? Včas dieta na snížení střevní propustnosti ? •Které symptomy ev. komplikace se po propuknutí celiakie projeví = včasný záchyt vzniku onemocnění u konkrétního jedince –Toho času umíme jen doporučit u geneticky pozitivních jedinců opakovaně při zhoršení zdravotního stavu podstoupit screeningové ATG. •Jak vážný bude průběh i rizika již vzniklé celiakie ? –U koho má smysl klást velký důraz na sekundární prevenci ? •Jak navodit zpět toleranci lepku / zablokovat zánět bez nežádoucích účinků ? •Proč se v posledních letech se zvýšil věk, ve kterém onemocnění poprvé propukne a proč se změnily i symptomy ? –Snad to souvisí s nižší konzumací glutenu a jeho zavádění až ve starším věku kojenců [15] •Jak dál zefektivnit screening - záchyt celiakie a monitoraci zánětu ?

32 Celiakie - Směrnice - Guidelines pro diagnózu celiakie - ESPGHAN, NAPSGHAN Evropské, resp. Severoamerické společnosti pro pediatrickou gastroenterologii, hepatologii a výživu (ESPGHAN, NAPSGHAN) 1990: Anamnéza a klinické příznaky kompatibilní s CS –Pozitivita sérologických markerů celiakie (protilátky) –Biopsie-histologie s pozitivním nálezem kompatibilním s CS u nemocného staršího 2 let –Zřetelná klinická a sérologická odpověď na bezlepkovou dietu –Vyloučení onemocnění s podobnými klinickými projevy. [13] ESPGHAN 2010: (I v diagnostice celiakie dospělých) •A) Dítě pžíbuzného 1. st. s celiakií / s Downovým syndromem, diabetes 1 nebo malý vzrůst: •1. genetické testy HLA DQ2/8 pozitivní (= jen cca u 40% celk. populace) •2. protilátky proti tTG (TTG-IgA) test + stanovení celkových serových IgA: –Titry tTGA 3x vyšší než norma → 3. biopsie –tTGA pozitivní ale ne 3x vyšší → 3. antiendomyziální protilátky - (EMA) test: •Pozitivní → 4. biopsie •Negativní → 4. další vyšetřování, ale normalní strava s lepkem •B) Dítě s klin. symptomy - definitivní diagnózu bez biopsie lze stanovit, pokud: •1. tTG-IgA – 10 x vyšší než norma •2. EMA – min. 10 x vyšší než norma •3. pozitivní DQ 2 nebo DQ 8 •4. pozitivní odpověď na bezlepkovou dietu

33 Celiakie - Další guidelines Dr. Alessio Fasano (Director of the Center for Celiac Research at Massachusetts General Hospital) •4 z 5 podmínek stačí k diagnóze celiakie (Květen 2013): –Symptomy celiakie –Pozitivní výsledky tTG-IgA a EMA-IgA –Pozitivní HLA DQ 8 nebo 2 –Biopsie prokazující vilózní atrofii –Ústup symptomů na bezlepkové dietě •American College of Gastroenterology (AGA) 2013 Clinical Guidelines: –Diagnóza celiakie je závažný krok – potvrzení biopsií stále zlatým standardem a je vysoce doporučováno

34 Celiakie – Diagnostika – Genetické vyšetření - Význam Význam genetických testů v diagnostice – od r součástí guidelines ESPGHAN: •Genetické vyšetření lze využít k zamítnutí diagnózy celiakie s 98-99,5 % jistotou [3] –Existují zřejmě i jiné dispozice k celiakii, zřejmě jeden nebo dva non HLA geny. [13] •Genetické vyšetření vykazuje méně falešně negativních výsledků než protilátkové testy a biopsie –Zejména u dětí mladších 2 let –U pacientů s pouze mírnou enteropatií / latentním onemocněním –U pacientů na bezlepkové dietě –U pacientů s IgA či IgG deficity •Zvláště efektivní u osob s pozitivní rodinnou anamnézou / jinými silnými rizikovými faktory •Vhodné využití při vylučování celiakie v případě nejasného onemocnění GIT. Význam genetických testů ve screeningu celiakie: •Dosavadní screening na TG2 IgA a konfirmace biopsií rizikových skupin – mnoho nediagnostikovaných •Neinvazivní snadný stěr bukální sliznice – možnost odběru i mimo zdravotnické zařízení. [7, 12] •Minimum falešně negativních výsledků (pod 0,5%) •Serologické a další vyšetřovací kroky prováděné pouze u geneticky pozitivních jedinců dovolilo zredukovat počty prováděných duodenobiopsií o cca 70% (40% tvořily případy falešně pozitivních Ig testů) –www.biomedcentral.com/content/pdf/ pdf •= úspora nákladů na screening celiakie •= možnost screeningu větší části populace

35 Celiakie – Diagnostika – Hlavní serologické testy AtTG = tTG-Ag = TTGA = TGA = Protilátky proti tkáňové transglutamináze •Nejrychleji reaguje na stav pacienta - bezlepkovou dietou relativně rychlý pokles = monitorace zánětu •Základní screeningový test na protilátky třídy IgA [1, 9] u jedinců na lepkové stravě [45] •Falešně pozitivní AtTGA (pozitivitu nutno ověřovat biopsií sliznice tenkého střeva): –Chronické jaterní a ledvinné onemocnění, monoklonální gamapatie, různé autoimunity [13] •Negativita IgA, IgG testu - prakticky vylučuje celiakii, ale falešně negativní výsledky mohou mít: –cca 10% pacientů se sníženými hladinami IgA protilátek – Vhodné: •stanovit i celkové IgA hladiny + Ig EMA, ev. AtTG IgG při deficitu IgA [19] •Specifita %, Sezitivita 70-98% dle různých metod a autorů •Finské rychlotesty Biocard – (2006, ČR) –IgA - tTG z kapky krve) Imunochromatografický, kvalitativní test i pro domácí užití –Uváděná senzitivita je 96,3% a specificita 89,7% EMA, EmA, AEP, AEA protilátky proti endomysiu (pojivový tkáňový protein hladkého svalu mezi myofibrilami) •Senzitivita (75%) 85-98% - (různé dle autora a typu testů) –I pozitivita u latentního onemocnění s ještě normální střevní sliznicí [10] –Na bezlepkové dietě titr EmA protilátek klesá až k úplné negativitě testu [44] –Při IgA deficitu mohou být vyšetřované IgA protilátky negativní [10] •U céliakiů cca ve 3%, což je 10-16x vyšší výskyt než v běžné populaci [44] •Specifita % (vysoká) - u dětí do 2–3 let věku velmi vysoká [10] •Cílená diagnostika a dlohodobé sledování celiakie AGA, AGG protilátky proti gliadinu IgA i IgG •Nízká citlivost a specificita, zásadní otázkou standardizace •Nejsou důkazem celiakie - spíše projevem zvýšené permeability stěny střevní

36 Celiakie - Klasifikace - dle míry projevů a diagnostikcých testů: Geneticky disponovaní (HAL DQ 2/8): cca 40% celkové populace Potenciální CS: asi 20% zdravých jedicnů s DQ2 nebo DQ8 při testu •+ HLA–DQ2 ev. DQ8, +/- imunologické abnormity, biopsie -/+ IEL(+ instraepiteliální počet gama/delta lymfocytů), AEP +/-, 0 symptomů celiakie •propuknutí choroby je možné = dlouhodobé sledování, opakovaně AtTG testy a biopsie po x letech [10] [13, 9] Latentní CS: •0 symptomů, biopsie + IEL, + AEP, + AtTG •celiaci na bezlepkové dietě/v časné fázi onemocnění mohou mít obdobný nález. Silentní - němá CS: cca 7× častější než symptomatická CS •0/+ symptomů, + biopsie, + AEP, + AGP [10], bývá + RA na CS [13], •I asymptomatické přetrvávající poškození sliznice může vést k závažným komplikacím [15] !!! Subklinická - oligosymtomatická - atypická - extraintestinální forma CS: •+ biopsie, + sérologie, + Atypické symptomy (0 v GIT): Anemie, metabolická osteopatie, x růstu u dětí, neurologické sy., gynekologické obtíže aj. Klasická - typická - plně rozvinutá forma CS: 30–40 % (20-15%) dg. nemocných s celiakií •+ biopsie, + serologie, + typické symptomy, + související sy. s generalizovanou malabsorpcí 60-70% (80-85%) dg. celiaků

37 Celiakie – Diferenciální diagnostika Různý stupeň atrofie střevní sliznice také u: •Lambliáza •Kryptosporidiové infekce [10] •Intolerance bílkovin (mléko, soja, vejce, kuřata, ryby) [10] •Autoimunitní enteropatie [10] •IgA deficit •Hypogamaglobulinémie [10] •Agamaglobulinémie [10] •Těžké infekce •Graft versus host disease (reakce štěpu proti hostieli) •Difuzní lymfom tenkého střeva •Gastrinom •Eozinofilní gastroenteritida •Střevní ischemie atd. [13] •Tropická sprue •Bakteriální osídlení tenkého střeva •Stav po resekci žaludku •Virová gastroenteritida (rotaviry) U starších dětí jsou atrofické slizniční změny způsobené vyjímečně jinou příčinou než celiakií [10]

38 Celiakie – Symptomy - gastrointestinální Klasické projevy celiakie u dětí •Nejčastěji od 6. měs. věku (příkrmy s lepkem) - do 2, resp let –Krupičná kaše, piškoty, polévky zahuštěné moukou •Ubývají případy s plně vyjádřeným malabsorpčním syndromem s průjmy, váhovým úbytkem a anemií Projevy celiakie v dospělosti •Nejčastěji mezi rokem ( dle jiného zdroje) •Často předchází některá z celkových zátěžových situací (tzv. spouštěcích faktorů) např.: –Vážnější infekční onemocnění, operace, úraz, psychický stres, těhotenství, porod, potrat, kojení aj. GIT symptomy: •Stolice hojná častá (= kopiózní) kašovitá i 3x-4x /denně [2], [1], [3] –Hnilobné procesy v tlustém střevě (x absorbce peptidů, mastných kyselin, vitamínů a minerálů) •Nápadně zapáchající mastně se lesknoucí šedá kašovitá napěněná stolice •Tvorba kyseliny mléčné, H2+ aj. plynů při kvašení cukrů - pH stolice bývá pod 5,5 [10][9] –Celiakální krize („gliadinový šok“) - těžké průjmy s dehydratací a minerálovým rozvratem, dnes jen vzácně [13] •Břišní diskomfort, plynatost, bolesti břicha od nevýrazných až po kolikovité (produkcí plynů v tlustém střevě) [13] –Nechuť k jídlu až anorexie, ev. i časté zvracení [2] [24] –Vzedmuté, nafouklé břicho, které nápadně kontrastuje s hubenými končetinami –Mellinkoffův příznak - poklepové zkrácení = stáza střevního obsahu v dilatovaných střevních kličkách [13] •Nepřibývání na váze, hubnutí, sklon k podvýživě [2] –U dospělých však může být přítomna naopak i chronická až urputná zácpa, i obezita !!! [2]

39 Celiakie - Komplikace Celiakie neodpovídající na léčbu (CNL) •0 účinku bezlepkové diety aplikované min. 6 měs. •+ symptomy / +laboratorní nález svědčící pro aktivní celiakální zánět [54] –Cca 1/3 nedodržení diety vědomě / nevědomě (skrytý lepek) [19] –Nesprávná dg. celiakie [54] / souběh s jiným onemocněním střeva vedoucí k průjmům a malabsorbci (viz. dif. dg.) Komplikace celiakie: •Refrakterní celiakie - RC I-III. st. (10–20 % osob s CNL) (pomalá odpověď na bezlepkovou dietu) –Rizikové faktory: Atrofie střevní sliznice, úbytek tělesné hmotnosti, přidružená autoimunitní choroba, mužské pohlaví [54], vyšší věk •Ulcerózní jejunoileitida –event. následně i maligní IgA lymfom, perforace GIT, krvácení, změny břišních lymfatických uzlin, akumulace hyalinního a lipoidního materiálu [13], Kolagenní sprue •Malignity (neléčená / pozdně dg. celiakie = závažná prekanceróza) –Karcinom tenkého střeva, Střevní lymfomy(EATL) (+Maligní IgA lymfom), Adenokarcinomy tenkého střeva, Squamózní karcinomy jícnu a faryngu [13] •Nově bolesti břicha a teploty = pátrat po komplikacích, zejména malignity !!!)

40 Celiakie – Mimostřevní symptomy Důsledky zánětu a malabsorbce proteinů, vitamínů, minerálů a energie celkově : •Nespecifické obtíže –Celková slabost, únavový syndrom, apatie k okolí, ochablá svalovina [9] [2] (B1, proteiny, fosfáty, zánět…) –Tetanie, svalová slabost [9] (Mg, Ca, B6) –Bolestivost kloubů a svalů [2] (zánět, kolagenotvorné proteiny, Mg, Ca, Zn, D) –Iritace, rozladěnost, plačtivost, mrzutost dětí, deprese [2] [9] (omega-3, Mg, Vit. B řady vč. k. listové, E, A, Zn, D, Fe, proteiny) –Otoky končetin v pokročilém stadiu [2][9] (proteiny) –Krvácivé projevy - Např. krvácení z nosu bez zjevné příčiny [2] (vitamin K, proteiny) [9] –Trombocytóza a hyposplenismus (zánět, x štítné žlázy…) –Poruchy imunity [1] (proteiny, Zn, B vit., C, A, D, antigenní tlak, genetická disp…) •Opožděný vývoj –Neprospívání v prvních měsících života, ani na ZŠ [1] [9] (vše dohromady) •Asi 10% dětí s malým vzrůstem trpí celiakií [24] - každé pomalu rostoucí dítě screening CS •Zaostávání za vrstevníky v pohybu [2] (-“-) i v psychickém vývoji [9] –Opožděná puberta [2], opoždění menarche, nepravidelnosti cyklu, poruchy fertility, potence i neplodnost [13] •Slizniční změny –Recidivující aftózní stomatitida aj. záněty dutiny ústní (vit. řady B, Zn, proteiny) –Glositida (vit. řady B, Zn) –Záněty spojivek [13] (vit. A, B,…) •Kožní změny –Suchá kůže a lámání nehtů, alopecie [13] (vit. A, biotin, Fe, Zn, proteiny, C, B) •Anémie (Fe, B9, B6, B12, proteiny, vit. E ) –Často dg. jako anemie z nedostatku Fe při neg. testu na okultní krvácení a dlouhodobě neúspěšně léčena substitucí Fe. Zlepšení až po zahájení léčby celiakie. [1] –American Gastroeneterology Associacion doporučuje screening na celiakii u anemie z nedostatku železa, protože: –2-5% pac. s anemií z nedostatku Fe a s 0 sy. celiakie má + serol. Testy na celiakii –3-9% pac. s anemií z nedostatku Fe a s 0 sy. celiakie má + biopt. nález –10-15% pac. s anemií z nedostatku Fe se střevními symptomy má celiakii

41 •Osteopenie, osteoporóza, osteomalacie - bolesti skeletu [13] a fraktury již u školních dětí [8] –Deficit: Ca, Mg, D, Zn, proteiny, pohlavních hormonů [9][2][8] –Nadprodukce: IL-1alfa, IL-1beta a TNF-alfa, parathormon (def.D) –Předčasná / k terapii rezistentní osteoporóza / osteopenie = indikace k testu na celiakii –Izolované zvýšení AST + ALT [13][2] u % celiaků –Poškození zubní skloviny [9] a zvýšená kazivost zubů [2] –Poruchy růstu Asociace • = související častější souběh celiakie aj. onemocnění v.s. vlivem: –HLA DQ 2/8 genotypu –Vyšší střevní propustnosti a + průniku antigenů / toxinů •Autoimunity 10–30x častěji než ostatní populace Celiakie – Mimostřevní symptomy + Asociované choroby Endokrinopatie Duhringova dermatitida Diabetes mellitus 1. typu [2] [1] [7] Autoimunní thyreoiditida Revmatoidní artritida. [7] Sjogrenův syndrom [13] Systémová onemocnění pojiva [13] Sarkoidóza [13] Myastenia gravis [13] Epilepsie [9] [2] Srdeční vady [2] Autoimunní hepatitida [13] Primární sklerozující cholangitida [13] Primární biliární cirhóza [13] Malý vzrůst v dětství Addison’s disease Brain calcifications IgA nefritida, IgA mesangiální nefropatie IgA deficience [20] Ataxie [13] Deprese, anxiozita [13] Downův syndrom Polymyozitida [13] Intersticiální plicní fibróza [13] Turnerův syndrom [13] Williams syndrome Schizofrenie

42 Celiakie – Prevence / Diagnostika - Střevní propustnost Zavádění lepku do stravy všem dětem •Americká studie z r zkoumala výskyt celiakie u dětí se zvýšeným rizikem rozvoje celiakie: •Před 3. měs. věku - riziko vyšší než ve věku měs. •Po 7. měs. věku - riziko mírně vyšší než ve věku měs. •Dnes lékaři zpravidla doporučují jako prevenci proti celiakii zavádět lepek mezi ukončeným 4. a 7. měsícem věku dítěte. •Riziko rozvoje celiakie se dále snižuje, pokud je dítě v době zavedení lepku ještě kojeno. •Dřívější zavedení lepku jednoznačně zvyšuje riziko rozvoje celiakie u dítěte. •Dopady zavedení lepku po 7. měsíci věku nejsou takto jednoznačně stanoveny –Podle některých odborníků vyšší riziko celiakie dáno i jinými vlivy, např.: •Větším množstvím lepku podávaným při zavádění lepku do stravy u starších kojenců •Důležité je podávat příkrmy obsahující lepek dítěti zpočátku v malém množství, např.: –Přidat pouze lžičku instantní kaše s lepkem k plné porci rýžové kaše •Většina příkrmů podávaných na začátku přikrmování by měla být bezlepková –Obiloviny s lepkem je mají pouze doplňovat •Běžnou součástí stravy by se obiloviny obsahující lepek měly stát až zhruba od 8. až 9. měsíce, kdy dítě začíná dostávat běžné pečivo a těstoviny. •Od tohoto věku je vhodné zahrnovat potraviny obsahující lepek pravidelně do jídelníčku dítěte –Aby se mohly případné příznaky celiakie plně projevit. –To umožní eventuelní celiakii včas a správně diagnostikovat a včas zahájit léčbu, tedy bezlepkovou dietu. [6]

43 Celiakie – Terapie – Dieta Bezlepková dieta •Jedinou a nezbytnou léčebnou metodou u prokázané celiakie je celoživotní bezlepková dieta. •V praxi bývá velkým problémem dodržování bezlepkové diety u lehkých a asymptomatických forem onemocnění, a hlavně u dětských pacientů. •Přísná a trvalá bezlepková dieta je důležitým opatřením před vznikem závažných komplikací, zejména malignit. [9] •Vhodnou bezlepkovou dietou může být například stravování se dle metabolic balance® bez nutnosti kupování drahého alternativního pečiva či muk.

44 Celiakie – Terapie – Další aspekty diety a monitorace celiaků Kromě lepku eliminovat dále ze stravy: •Než se zhojí sliznice tenkého střeva (týdny - měsíce): –Tučné (především tučné a pečené maso a smažené potraviny [2] ) –Těžké dráždivé potraviny [2] ??? •Pálivé a čili papriky, pepř, alkohol [2] –Strava s rostlinnými lektiny •Brambory (solaniny), luštěniny (fazole, čočka, soja, hrách), rajčata (tomatiny), cibule, česnek, bez, vikev, rukola,… –Prozánětlivé a alergizující potraviny •Alergizující konzervanty aj. E, celer, vitamín A, přepálené tuky, –Přechodně může být i intolerance laktózy •Nefermentované mléčné výrobky – hlavně mléko Protizánětlivé a antioxidační (hojivé) prvky ve stravě •Fosfolipidy (vejce), Kurkumin (?) (s olejem a medem), Rutin (?) (pohanka), Zinek (?), Vit. řady B (?) (vejce, droždí, játra) •Antioxidanty obecně (jablka, manga a další ovoce několikrát denně – pokud možno bio) Prevence malnutrice •Vápníku (a hořčíku), Železa, Zinku (a mědi), Vitamínů C a B12 (a ostatních B), D, E, K, A •Alespoň zpočátku léčby dodávat i v potravních doplňcích [1] [2] Lékařské kontroly celiaků celoživotně gastroenterologem – frekvence dle stavu, zpravidla á 6-12 měs. •Kontrola autoprotilátek (1x ročně), vážení, pátrání po asociovaných nemocech, •Pomocné laboratorní vyšetření –Krevní obraz, Základní biochemické parametry (+ železo, glukóza, vápník, ALP, Albumin) •Denzitometrické vyšetření kostní hustoty u dospělých á 2 roky [13] •Prevence malnutrice – v případě potřeby dodání vitamínů event. i i.v.

45 Celiakie – Terapie – Medikamenty používané Refrakterní celiakie – RC I-II •Kortikoidy –Tlumí zánětlivou reakci ve střevní sliznici, napomáhají diferenciaci enterocytů. Dávka se redukuje na nejnižší množství dostatečné k udržení remise [2] •Azathioprine RC Typ II •Cladribin (USA) - cca 50% remisi, 5-leté přežití: –Při dobré reakci na Cladribin 83 % –Bez efektu na terapii Caldribinem 22 % •Nezaznamenali nárůst lymfomů •Autologní transplantace kmenových buněk (USA) Malabsorbce a malnutrice •Substituční terapie - ve větším rozsahu střevní atrofie –Po stanovení diagnózy –Při relapsech provokovaných tzv. spouštěcími mechanismy •Infekční choroby apod. [2] –Calcium (Mg !!!), Folát, Fe, Vitamin B-12 (B3,…), Vitamin D, A (?), Vitamin K, Zinek •Anémie –Většinou kombinovaným deficitem hemopoetických faktorů: •Vitamin B12, železo, pyridoxin aj. •Deficit minerálů (K, Ca, Mg) –Dle akutního stavu perorální nebo parenterální aplikací + případně terapie osteoporózy •Periferní neuropatie –Vyžaduje parenterální podání vysokých dávek vit. řady B [2]

46 Celiakie – Terapie – Výzkum – Eliminace lepku Genticky modifikovaná pšenice •Produkující inhibiční peptidy gliadinu, Pšenice s lepkem bez biologicky aktivních peptidů, Vnešení netoxických glutenových sekvencí do rýže aj. Vazba glutenu polymerními molekulami •BL-7010 (BioLineRx) –Vazbou na gluten snižuje jeho toxicitu a dostupnost im. systému, komplex zůstává ve stolici, potencionální ochrana před lepkem kontaminujícím bezlepkovou stravu. V myších pokusech redukovaly imunitní odpověď a míru vilózní atrofie. Klinické studie od r Rozštěpení lepku v potravině - Inkubace potravin s bakteriálními peptidázami při přípravě / před požitím Rozštěpení lepku v trávenině •Prolyl endopeptidases (PEPs) –Endoproteolytické enzymy štěpící gluten v aktivních místech bohatých na prolin na malé oligopeptidy, které pak dále už rozštěpí aminopeptidázy a karboxypeptidázy kartáčkového lemu. Specificky doplní střevní enzymy. –Zdrojem PEPs bakterie a rostliny. Lidské PEPs exprimováno pouze v cytosolu buněk. •ALV003 = EP- B2 (cysteinová proteáza) + AN-PEP (prolyl endopeptidáza) –P.o. směs 2 rekombinantních gluten-specifických proteáz –Enzym AN-PEP byl získán z běžné plísně Aspergillus niger [48]. Štěpí molekuly glutenu a T-buněčné receptorové peptidy. Budoucí indikace k eliminaci cross-kontaminace lepkem bezlepkové stravy. –Fáze 2 klinického testování ALV Digestive Diseases Week (DDW) Meeting in San Diego, California •Signifikantně redukoval míru poškození střevní sliznice celiaků –CeliAction Study™ phase 2b studie ALV003 •Dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná klinická studie – probíhá nábor •12 týdnů na 500 pacientech v USA, Kanadě a Evropě při bezlepkové dietě •Sledováno: změny střevní silznice – denzita klků a míra IEL, symptomy, serologie, kvalita života •Poté Cca 120 pacientů bude pokračovat dalších 12 týdnů –Více info na: Stephanie Sipe, Blue Chip Marketing Worldwide, Direct (847) , Alvine Pharmaceuticals, James Watson, Chief Business Officer, Alvine Pharmaceuticals, Inc. (650) , •PEP z: Flavobacterium meningosepticum, Myxococcus xanthus, Lactobacillus helveticus zinc-dependent PEP, Enzymy bakterií z úst (Rothia bacteria) •Proteázy z ječmene EPB - Cysteine endoprotease EPB

47 Celiakie – Terapie - Výzkum – Snížení střevní propustnosti Prevence rozyvoje celiakie a asociovaných autoimunitních aj. onemocnění a součást jejich alternativní terapie [65] Blokáda uvolnění zonulinu •Larazotide acetate = Migalastat Hydrochloride = AT-1001 = C32-H55-N9-O10.C2-H4-O2 –Inhibitor zonulinu - tedy yvýšené propustnosti TJ v odpovědi na různé stimuly vč. Lepku –Redukuje tzv. "leaky gut" –Předpokládá se efektivní ochrana jen proti malému množství glutenu [59] –Klinicky t. času testován na Fabryho chorobu –Alba Therapeutics Corp - Shire Pharmaceuticals Cephalon Inc. acquired the rights 2011 –Klinické studie v 10-ti výzkumných centrech v U.S. (Alba Therapeutics) dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná •Bezpečnost, signif. mírnější škody na sliznici po expozici glutenu, 70% nižší střevní permeabilita po exp. Lepku •Nižší produkce prozánětlivých cytokinů, méně GIT symptomů •Nejčastější NÚ: močové infekce, bolesti hlavy [65] Zonulinoví antagonisté Blokáda epiteliálního ZOT receptoru Blokáda tkáňové transglutaminázy - Tissue transglutaminase inhibitors (TTGI) •Bránila selektivní deamidaci glutenových peptidů a tím i rozpoznání T-buňkami •Cystamin –TG2 inhibitor umí zablokovat proliferaci gluten specifických T-buněk •TG funkce je ale nezbytná k hojení střevní sliznice ! (via TGF beta) •Lokální NÚ: Poruchy formace extracelulární matrix a hojení ranek •Monodansyl cadaverine •Suicide inhibitor, L Inhibuje lidskou TG2 ale i faktor XIIIa •Synthetic compounds containing halo-dihydroisoxazole •KCC009

48 Celiakie – Terapie – Výzkum - Imunomodulace Selektivní inhibitory adhezních molekul (Selective adhesion molecule inhibitors) - Interferují se zánětlivými reakcemi •Selektivní inhibice leukocytární adheze – redukce IEL (Detralex ???) •Inhibice Integrinu 4 – zábrana migrace T-bu. do lamina propria (redukce IEL) –Natalizumab - Lidské protilátky proti INTEGRIN- 4 pro terapii RS, t.č. klinicky testovány na „inflammatory bowel disease (IBD)“ –T malá molekula antagonizující Integrin- 4, t.č. klinicky testováno –MLN02 – Monoklonální protilátky proti integrinu – 4, t.č. ve 2. fázi klinického testování na IBD, •Potencionální interference s HLA-DQ-T buňkami v lamina-propria •Možné NÚ: vyšší riziko GIT infekcí, možné riziko vzniku intolerance různých proteinů stravy •Anti-CCL25 – role ve vývoji T-buněk a homingu IgA ASCs do střevní mukózy podílením se na jejich extravazaci do lamina propria •Blokáda STAT1 - Může zabránit gliadinu v aktivaci adhezivních molekul ICAM a také B7-2 [23] •Potlačení aktivity p38 MAP kinázy - Potlačení zánětu vyvolaného gliadinem [23] Cytokinová terapie •IL-10 - Možnost navození imunol. Tolerance, vyvažuje typ imunitní reakce TH1, může dlouhodobě potlačit gluten depenedentní aktivaci T-buněk v laboratorních pokusech se sliznicí celiaků, pilotní studie s refrakterní CS jen malý efekt, kandidát pro terapii Crohnovy choroby. Klinické testy 2 a 3. úrovně zastaveny pro nedostatečný efekt. •Anti IL-15 = HuMax-IL-15, CRB-15 –IL15 je klíčovým mediátorem celikálního zánětu – aktivátor IEL, protilátky zvažovány k terapii refrakterní celiakie, ve 2. fázi klinického testování na revmatoidní artritidu, potenc. využití i u jiných autoimunit vč. potlačení zánětu vyvolaného gliadinem •CRB-15 - IL-15/Fc chimerický protein v preklinickém testování •Anti IFN - dominantní cytokin produkován gluten reaktivními T-buňkami, ve 2. fázi klinických testů na Kronovu chorobu •NKG2D antagonisté – brání zabíjení enterocytů IEL při celiakii, v myším modelu bránily i rozvoji DM1 u NOD myší potlačením expanze autorekativních CD8+ T-buněk •Měchovec – Hookworm - Změna cytokinového prostředí, redukce symtomů celiakie [56]

49 Celiakie – Terapie – Výzkum - Imunomodulace Blokáda prezentace antigenu na APC na HLA-DQ2 / HLA-DQ8 •HLA-DQ2-blocking compound Silencing (umlčení) gluten-reaktivních T-buněk •Eliminace •Protilátky proti CD321 a CD154 (CD40L) - mohou navodit umlčení, možné NÚ: Toxic cytokine syndrome (anti-CD3), Trombembolie (anti-CD154) •Solubilní dimery HLA–peptidových komplexů – indukují apoptózu specifických T buněk jako důsledek neadekvátní stimulace – komplikováno množstvím glutenových epitopů •Intranazální podání glutenu / glutenových epitopů pro T-buňky Terapeutická vakcína Nexvax2 •Znovunavození tolerance k lepku vakcínou s kombinací 3 nejaktivnějších epitopů lepku pro HLA-DQ2 molekuly (90% celiaků – ne pro HLA-DQ8+). Identifikovány Dr. Bobem Andersonem (Walter and Eliza Hall Institute's Immunology division). Předpokládá se, že r bude vakcína dostupná na trhu •1. fáze klinických studií od r Austrálii (Nexpep, Melbern), +Nový Zéland a U.S. (ImmusanT US, 2012), Injekce Nexvax2® á týden přes 3 týdny u celiaků na striktně bezlepkové dietě –NÚ: stejné GIT symptomy jako po konzumaci lepku,což je potvrzením toho, že vakcína obsahuje správné epitopy lepku •Nové krevní testy k detekci a monitoraci celiakálního zánětu a efektivity terapeutické vakcíny –Měření gluten-reaktivních T-buněk = funkční testy s využitím peptidů použitých pro vakcínu. V kombinaci s genetickými testy se může jednat o velmi spolehlivou, neinvazivní a o polovinu levnější diagnostiku celiakie. Stimulace hojení •R-spondin1 – rekombinantní protein, který v pokusech na zvířatech fungoval jako vysoce specifický stimulátor epiteliálních buněk střeva

50 Celiakie - Shrnutí probrané látky • Pro vznik celiakie je nezbytné: genetická dipozice, přítomnost lepku, zvýšená střevní propustnost pro lepek, aktivace imunitní reakce. • Každý 33. až 200. stý člověk v ČR může mít celiakii, ale jen cca 1/10 z nich je diagnostikována. Většina celiakií probíhá s minimem symptomů či zcela asymptomaticky. Typické jsou nejrůznější nespecifické mimostřevní projevy. • Zvýšená střevní propustnost je důležitý patofyziologický prvek v rozvoji celiakie a následně i přidružených autoimunitních a degenerativních onemocnění • Nepoznaná celiakie nebo na dietu neodpovídající celiakie je závažná prekanceróza. • Definitivní stanovení celiakie je závažný verdikt pro celoživotní striktní bezlepkovou dietu a pravidelnou dispenzarizaci s preventivními kontrolami u gastroenterologa. • Ve screeningu a diagnostice celiakie již mají své opodstatněné místo i genetické testy (ESPGHAN gudielines 2010). Dostupné jsou již i jako sebetesty. • Dietu lze zaměřit nejen na nepřítomnost lepku, ale i na snížení střevní propustnosti, zlepšení hojení střevní sliznice vč. preventivního užívání potravních doplňků. • V klinickém testování jsou již blokátory zonulinu, antileukotrienové a antiintegrinové protilátky a desenzibilizující vakcína.

51 Laktózová intolerance - Použitá literatura •[1] EDITA, Klímová. Alternativní zdroje bílkovin a vápníku při nesnášenlivosti laktózy [online]. Brno : ?, s. Bakalářská práce. MASARYKOVA UNIVERZITA Fakulta sportovních studií Katedra sportovní medicíny a zdravotní tělesné výchovy. Dostupné z WWW:. [2] MUDr. Petr Kocna, CSc. MUDr. Petr Kocna, CSc. Laktózový toleranční test, dechový test s 13C-laktózou, H2-test. In Laktózový toleranční test, dechový test s 13C-laktózou, H2-test [online]. Ústav klinické biochemie VFN a 1.LF UK : PeKo internetové centrum, 2007 [cit ]. Dostupné z WWW:. [3] Lactose Explained. In Food reactions [online]. ? : ?, 2005 [cit ]. Dostupné z WWW:. [4] MUDR. KOCNA, CSC., Petr. DECHOVÉ TESTY – MODERNÍ, NEINVAZIVNÍ DIAGNOSTIKA. Interní Med. [online]. 2006, 7 a 8, Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN, Praha, [cit ]. Dostupný z WWW:. [5] ING. KVASNIČKOVÁ, Alexandra. Tolerovatelný příjem laktózy při její nesnášenlivosti. In Vědecké stanovisko EFSA k meznímu příjmu laktózy u osob s intolerancí laktózy a galaktosémií. [online]. ? : Agronavigátor, [cit ]. Dostupné z WWW: [6] HELLINGEROVÁ, Petra. Poruchy metabolismu sacharidů [online]. Brno : ?, květen ? s. Bakalářská práce. Masarykova univerzita v Brně Lékařská fakulta. Dostupné z WWW:. [7] MVDR. MATĚJOVÁ, Halina; MGR. BŘEZKOVÁ, Veronika. Laktózová intolerance versus laktózová tolerance. Časopis VaP , 2010/03, s. ?. Dostupný také z WWW:. [8] STRÁNSKÝ, Miroslav ; SIEBER, Robert ; DE VRESE, Michael. Laktóza ve výživě. Lactose in Nutrition.. Občanské sdružení pacientů s IBD : Crohn.cz [online]. 2007, ?, [cit ]. Dostupný z WWW:. ISSN [9] Laktózová intolerance. Fitlife.cz [online]. 2011, ?, [cit ]. Dostupný z WWW:.bílkovinvápníku is.muni.cz/th/102468/fsps_b/Bakalarska_prace__Alternativni_zdroje_bilkovin_a_vapniku_pri_nesnasenlivosti_laktozy__1_.docwww1.lf1.cuni.cz/~kocna/glab/gl_lakto1.htm tolerance.html

52 Celiakie - Použitá literatura [1] Doc. MUDr. Zdeněk Šumník Ph.D.,Celiakie při diabetu[online]. Pediatrická klinika - Organizace mezinárodní studie CEDICS studující genetiku celiakie u diabetických dětí, laboratoř molekulární genetiky při pediatrické klinice FN Motol 2. LF,[cit. 2010]. Dostupné na WWW: < [2] prof. MUDr. Přemysl Frič, DrSc.,O celiakii[online],2010, Klub celiakie Brno, Asociace rodičů a přátel zdravotně postižených dětí v ČR, o.s. [cit. 2010]. Dostupné na WWW: celiakie [3] Soňa Straková,Celiakie – problémy s diagnostikou[online], oddělení ARO, Nemocnice Rudolfa a Stefanie, Benešov, [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < [4] Ing. Danu Gabrovská, Ing. Janu Rysová, Databáze bezlepkových výrobků VÚPP,[online]. Databáze byla vytvořena na základě projektu Národní agentury pro zemědělský výzkum Ministerstva zemědělství ČR QD1023, Dotazy k databázi adresujte na Ing. Danu Gabrovskou, tel.: , nebo Ing. Janu Rysovou, tel.: , [cit. 2010]. Dostupné na WWW: [5] MUDr. Vít Kulhánek, Nemocnice Milosrdných bratří, Brno - odborný poradce Poradenského centra pro celiakii a bezlepkovou dietu [online]. [cit. 2010]. Dostupné na WWW: celiakii [6] Jill M. Norris et al., Risk of Celiac Disease Autoimmunity and Timing of Gluten Introduction in the Diet of Infants at Increased Risk of Disease,[online], JAMA. 2005;293: [cit. 2010]. Dostupné na WWW: jama.ama-assn.org/cgi/content/full/293/19/2343 [7][online]. [cit. 2010]. Dostupné na WWW: Genetika Plzeň, s.r.o., Nepomucká 159/A, Plzeň - Černicewww.genetika-plzen.cz/?lng=cz&goto=news&nid=5 [8] Žofková I.,Celiakie a její vztah ke kostnímu metabolismu,[online], Endokrinologický ústav, Praha, Článek: Čas. Lék. čes., 2009, 148, pp [cit. 2010]. Dostupné na WWW: [9] MUDr. Vladimír Volf, Ph.D., CHRONICKÉ BOLESTI BŘICHA U DĚTÍ,[online] Klinika dětí a dorostu, 3. lékařská fakulta UK a FN Královské Vinohrady, Praha. [cit. 2010]. Dostupné na WWW: [10] MUDr. Karel Goldemund, CSc., CELIAKIE,[online] Dětské a dorostové oddělení NsP Vyškov, Přehledné články Solen, Pediatrie pro praxi 2001 / 3, pp ,. [cit. 2010]. Dostupné na WWW: [11] MUDr. Kateřina Kyselová,[online] Chemila, spol. s r.o., Laboratoř lékařské genetiky,[cit. 2010]. Dostupné na WWW: chemilag.webnode.cz/news/nesnasenlivost- lepku-celiakie- >celiakie [12] Anneli Ivarsson et al., Breast-feeding protects against celiac disease,[online] American Journal of Clinical Nutrition, Vol. 75, No. 5, , May 2002 © 2002,. [cit. 2010]. Dostupné na WWW: [13] MUDr. Lucie Prokopová Ph.D.,CELIAKIE – CO MÁ VĚDĚT AMBULANTNÍ INTERNISTA,[online] Interní hepatogastroenterologická klinika FN Brno, [cit. 2010]. Dostupné na WWW: [14] Kocna P., Vaníčková Z., Dvořák M., CÉLIAKIE, SCREENING A RIZIKO U AUTOIMUNITNÍCH ONEMOCNĚNÍ,[online] Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN Praha, 4. interní klinika 1. LF UK a VFN Praha,. [cit. 2010]. Dostupné na WWW: www1.lf1.cuni.cz/~kocna/ginet/news-cz.htm [15] P. Kocna, Z. Vaníčková, M. Dvořák Screening céliakie – nové trendy a situace roku 2005,[online], Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN Praha1; 4. interní klinika 1. LF UK a VFN Praha2. [cit. 2010]. Dostupné na WWW: [15] MUDr. Dalibor Musil, Ph.D., Celiakie - jak uchopit klinického chameleona,Solen, Intesrní Med., 2004; 6 Ze zahraničního tisku, [online],. [cit. 2010]. Dostupné na WWW: [16] Doc. MUDr. Romana Ryšavá, CSc., KOMENTÁR,[online]. [cit. 2010]. Dostupné na WWW: [17] Ludvigsson JF, Montgomery SM, Olén O, Ekbom A, Ludvigsson J, Fored M.,Predstavuje celiakie zvýšené riziko vzniku renálních onemocnení?- Coeliac disease and risk of renal disease – a general population cohort study.,[online] Nephrol, Dial Transplant 2006; 21: [cit. 2010]. Dostupné na WWW: celiakieCoeliac

53 [18] John M. Hutchinson at al., Advances in Coeliac Disease,[online] Current Opinion in Gastroenterology, Posted: 05/21/2008; Curr Opin Gastroenterol. 2008;24(2): © 2008 Lippincott Williams & Wilkins. [cit. 2010]. Dostupné na WWW: Coeliacwww.medscape.com/viewarticle/ [19]doc. MUDr. Pavel Kohout, CSc., DIAGNOSTIKA A LÉČBA CELIAKIE,[online] II. interní klinika, Fakultní Thomayerova nemocnice,. [cit. 2010]. Dostupné na WWW: [20] Miloš Dvořák, Informace pro pacienty Celiakie, Česká gastroenterologická společnost, Česká lékařská společnost JEP, Publikováno: (aktualizováno: ) Celiakie, [online]. [cit. 2010]. Dostupné na WWW: Celiakie [21] Mgr. Taťána Oldřichová,Rozšíření spektra rostlinných produktů pro dietu při celiakii, [online] Článek : ; Vydáno : ; Czech J. Food Sci., 21, 2003, č. 2, s. 59– 70. [cit. 2010]. Dostupné na WWW: [22] P. Kocna, Céliakální sprue, gluten-senzitivní enteropathie, a nové diagnostické přístupy [online], Ceterum 1997/11, str.17-19,. [cit. 2010]. Dostupné na WWW: www1.lf1.cuni.cz/~kocna/texty/celiak.htm [23] COELIAC-EU/CLUSTER, YEAR 2002 ANNUAL REPORT, CONTRACT No : QLK1-CT , [online]. [cit. 2010]. Dostupné na WWW: COELIAC [24] P. Kocna, Gastrolab, Celiakální sprue, [online]. [cit. 2010]. Dostupné na WWW: Celiakálníwww1.lf1.cuni.cz/~kocna/glab/gl_cs1.htm [25] MUDr.Petr Kocna CSc, Biochemická diagnostika v gastroenterologii, [online] Ústav klinické biochemie VFN a 1.LF UK Praha. [cit. 2010]. Dostupné na WWW: www1.lf1.cuni.cz/~kocna/biochem/text6.htm [26] Vartdal F, Johansen BH, Friede T, et al. (1996). The peptide binding motif of the disease associated HLA-DQ (alpha 1* 0501, beta 1* 0201) molecule. [online], Eur. J. Immunol. 26 (11): 2764–72. doi: /eji PMID [cit. 2010]. Dostupné na WWW: [27] Louka A, Nilsson S, Olsson M, Talseth B, Lie B, Ek J, Gudjónsdóttir A, Ascher H, Sollid L (2002). HLA in coeliac disease families: a novel test of risk modification by the 'other' haplotype when at least one DQA1*05-DQB1*02 haplotype is carried. [online] Tissue Antigens 60 (2): 147–54. doi: /j x. PMID [cit. 2010]. Dostupné na WWW: coeliacwww.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ [28] Al-Toma A, Goerres MS, Meijer JW, Pena AS, Crusius JB, Mulder CJ (2006). Human leukocyte antigen-DQ2 homozygosity and the development of refractory celiac disease and enteropathy-associated T-cell lymphoma.[online] Clin. Gastroenterol. Hepatol. 4 (3): 315–9. doi: /j.cgh PMID [cit. 2010]. Dostupné na WWW: [29] Karell K, Louka AS, Moodie SJ, et al. (April 2003). HLA types in celiac disease patients not carrying the DQA1*05-DQB1*02 (DQ2) heterodimer: results from the European Genetics Cluster on Celiac Disease. [online], Hum. Immunol. 64 (4): 469–77. doi: /S (03) PMID [cit. 2010]. Dostupné na WWW: [30] Weinshenker B, Santrach P, Bissonet A, McDonnell S, Schaid D, Moore S, Rodriguez M (1998). Major histocompatibility complex class II alleles and the course and outcome of MS: a population-based study..[online] Neurology 51 (3): 742–7. PMID [cit. 2010]. Dostupné na WWW: [31] Ratanachaiyavong S, Lloyd L, Darke C, McGregor A (1993). MHC-extended haplotypes in families of patients with Graves' disease..[online] Hum Immunol 36 (2): 99–111. doi: / (93)90112-E. PMID [cit. 2010]. Dostupné na WWW: [32] Lampasona V, Bonfanti R, Bazzigaluppi E, Venerando A, Chiumello G, Bosi E, Bonifacio E. (1999). Antibodies to tissue transglutaminase C in type I diabetes..[online] Diabetologia. 42 (10): 1195–1198. doi: /s PMID [cit. 2010]. Dostupné na WWW: [33] Bao F, Yu L, Babu S, Wang T, Hoffenberg EJ, Rewers M, and Eisenbarth GS. (1999). One third of HLA DQ2 homozygous patients with type 1 diabetes express celiac disease-associated transglutaminase autoantibodies.. [online], J Autoimmun. 13 (1): 143–148. doi: /jaut PMID [cit. 2010]. Dostupné na WWW: [34] Horton V, Stratton I, Bottazzo G, Shattock M, Mackay I, Zimmet P, Manley S, Holman R, Turner R (1999). Genetic heterogeneity of autoimmune diabetes: age of presentation in adults is influenced by HLA DRB1 and DQB1 genotypes (UKPDS 43). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group..[online], Diabetologia 42 (5): 608– 16. doi: /s PMID [cit. 2010]. Dostupné na WWW: [35] Bakhtadze E, Borg H, Stenström G, Fernlund P, Arnqvist H, Ekbom-Schnell A, Bolinder J, Eriksson J, Gudbjörnsdottir S, Nyström L, Groop L, Sundkvist G (2006). HLA- DQB1 genotypes, islet antibodies and beta cell function in the classification of recent-onset diabetes among young adults in the nationwide Diabetes Incidence Study in Sweden..[online], Diabetologia 49 (8): 1785–94. doi: /s PMID [cit. 2010]. Dostupné na WWW: [36] Eller E, Vardi P, McFann KK, et al. (2007). Differential effects of DRB1(*)0301 and DQA1(*)0501-DQB1(*)0201 on the activation and progression of islet cell autoimmunity. [online],Genes and Immunity 8: 628. doi: /sj.gene PMID [cit. 2010]. Dostupné na WWW: 37) Jores RD, Frau F, Cucca F, et al. (2007). HLA-DQB1*0201 homozygosis predisposes to severe intestinal damage in celiac disease. [online], Scand. J. Gastroenterol. 42 (1): 48–53. doi: / PMID [cit. 2010]. Dostupné na WWW:

54 [38] Al-Toma A, Verbeek WH, Hadithi M, von Blomberg BM, Mulder CJ (2007). Survival in Refractory Coeliac Disease and Enteropathy associated T cell Lymphoma: Retrospective evaluation of single centre experience. [online], Gut 56: doi: /gut PMID [cit. 2010]. Dostupné na WWW: Coeliac [39] van Belzen MJ, Koeleman BP, Crusius JB, et al. (May 2004). Defining the contribution of the HLA region to cis DQ2-positive coeliac disease patients. [online], Genes Immun. 5 (3): 215–20. doi: /sj.gene PMID [cit. 2010]. Dostupné na WWW: coeliacwww.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ [40] Karell K, Louka AS, HLA types in celiac disease patients not carrying the DQA1*05-DQB1*02 (DQ2) heterodimer: results from the European Genetics Cluster on Celiac Disease. Moodie SJ, et al. (April 2003).[online], Hum. Immunol. 64 (4): 469–77. doi: /S (03) PMID [cit. 2010]. Dostupné na WWW: [41] Wikipedia contributors, 'HLA-DQ2', [online], Wikipedia, The Free Encyclopedia, 2 January 2010, 18:14 UTC, [cit. 2010]. Dostupné na WWW: [accessed 16 January 2010] en.wikipedia.org/w/index.php?title=HLA-DQ2&oldid= [42] MIM ID #212750, GeneTests, Links,CELIAC DISEASE; CD, 2011 Johns Hopkins University, [cit. 2010]. Dostupné na WWW: [43] Kateřina Topinková,Gliadinové sekvence v patogenezi a diagnostice celiakie, Diplomová práce [online], Vysoká škola chemickotechnologická v Praze, Fakulta potravinárské a biochemické technologie Ústav biochemie a mikrobiologie, Vedoucí diplomové práce: MUDr. Petr Kocna, CSc., Praha 2009, [cit. 2010]. Dostupné na WWW: celiakie ukb.lf1.cuni.cz/diplomky/dp_topin09.pdf [44] P. Kočna, Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky VFN a 1.LF UK Praha, Odběrové centrum, Karlovo náměstí 32, Praha-2, Bulletin Ceterum č.11/1997,[online],. [cit. 2010]. Dostupné na WWW: www1.lf1.cuni.cz/~kocna/glab_01.htm [45] Prof. MUDr. P. Frič, DrSc. et al.Cílený screening celiakální sprue (CS)[online], Klinick· biochemie a metabolismus 1/2009, [cit. 2010]. Dostupné na WWW: celiakální sprue [46] Petr Schneiderka a kolektivVybrané kapitoly z klinické biochemie[online],. [cit. 2010]. Dostupné na WWW: www1.lf1.cuni.cz/~kocna/biochem/text.htm [47] Společnost pro bezlepkovou dietuTesty Biocard[online],[cit. 2010]. Dostupné na WWW: celiak.cz/o-nemoci/testy-biocard [48] Ing. Olga Kopáčová.Slibný způsob léčby celiakie prostřednictvím degradace lepku,[online], Článek : ; Vydáno : ; [cit. 2010]. Dostupné na WWW: celiakie [49] Petr Hulín a kol., Chem. Listy 102, (2008), Metody stanovení lepkových obilovin v potravinách,[online], Ústav kvasné biochemia inženýrství, VŠCHT v Prazem přijato [cit. 2010]. Dostupné na WWW: [50] Ing. Ctibor Perlín, CSc., Mohou celiaci konzumovat oves – stále nevyřešená a řešená otázka,[online], Článek : ; Vydáno : ;,. [cit. 2010]. Dostupné na WWW: [51] Dr Anderson, Walter and Eliza Hall, Institute, 1G Royal Parade, Parkville Victoria 3052, Australia, General Information & Enquiries: Media Enquiries: [cit. 2010]. Dostupné na WWW: [52] Celiac Disease Vaccine Trial Article Date: 04 Apr :00 PST,[online],. [cit. 2010]. Dostupné na WWW: [53] Professor J. Bai at al., WGO-OMGE Practice Guideline, Celiac Disease, [online], February [cit. 2010]. Dostupné na WWW: www1.lf1.cuni.cz/~kocna/ginet/texty/g_coeli.pdf [54] Přemysl Frič, Refrakterní celiakie, Medicína po promoci [online], 3/2009, :13, [cit. 2010]. Dostupné na WWW: 55] Critical Molecule to Celiac Disease, Other Autoimmune Disorders Identified | Medindia Disorders-Identified htm#ixzz2jsRdJ8hHwww.medindia.net/news/Critical-Molecule-to-Celiac-Disease-Other-Autoimmune- Disorders-Identified htm#ixzz2jsRdJ8hH [56] Hookworm may Help Treat Celiac Disease | Medindia [57] Celiac Disease Genetic Links Identified | Medindia [58] Cause of Celiac Disease Probed in Study | Medindia [59] FASANO ALESSIO, ADVANCES IN TRANSLATIONAL SCIENCE, Joseph H. Sellin, Section Editor, Intestinal Permeability and Its Regulation by Zonulin: Diagnostic and Therapeutic Implications, CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012;10:1096–1100 [60] Zonulin and Its Regulation of Intestinal Barrier Function: The Biological Door to Inflammation, Autoimmunity, and Cancer [Internet]. [citován 8. listopad 2013]. Dostupné z : physrev.physiology.org/content/91/1/151.long physrev.physiology.org/content/91/1/151.long [61] [62] A novel serogenetic approach determines the community prevalence of celiac disease and informs improved diagnostic pathways. Robert P Anderson, BMC Medicine 2013, 11:188 doi: / , Published: 28 August 2013 [63] Celiac Disease Treatments - Celiac Disease Drugs in Development [Internet]. [citován 9. listopad 2013]. Dostupné z: celiacdisease.about.com/od/CeliacDiseaseDrugs/a/Celiac-Disease-Drugs-In-Development.htm celiacdisease.about.com/od/CeliacDiseaseDrugs/a/Celiac-Disease-Drugs-In-Development.htm [64] Medical Pros: Celiac Disease Treatment | University of Chicago Celiac Disease Center [Internet]. [citován 9. listopad 2013]. Dostupné z:www.cureceliacdisease.org/medical- professionals/guide/treatmentwww.cureceliacdisease.org/medical- professionals/guide/treatment [65] Celiac Disease: Potential New Therapies: A Future Without Gluten-free Diet? [Internet]. [citován 9. listopad 2013]. Dostupné z: [66] Nature Clinical Practice Gastroenterology & Hepatology | Future therapeutic options for celiac disease | Article [Internet]. [citován 9. listopad 2013]. Dostupné z:

55 Tento studijní materiál vznikl jako výstup z projektu č. CZ.1.07/3.2.04/ INOVATIVNÍ VZDĚLÁVACÍ PROGRAMY PRO FARMACEUTICKÉ PRACOVNÍKY Děkuji za pozornost MUDr. Dana Maňasková


Stáhnout ppt "Tento studijní materiál vznikl jako výstup z projektu č. CZ.1.07/3.2.04/04.0035 INOVATIVNÍ VZDĚLÁVACÍ PROGRAMY PRO FARMACEUTICKÉ PRACOVNÍKY Celiakie a."

Podobné prezentace


Reklamy Google