Vzájemný vztah arteriální hypertenze, diabetu a renálních onemocnění Zuzana Humlová

Rizikové faktory – esenciální hypertenze Genetické vlivy Kouření Dyslipidémie Diabetes mellitus Nadváha Příjem NaCl, alkohol, stres

Genetické vlivy polygenní multifaktoriální kandidátní geny systému RAA, kalikrein-kinin, sympatikus pozitivní RA – AH, CMP, náhlé úmrtí na KVS příhodu u mužů do 55 let, u žen do 65 l u přímých příbuzných podíl genetické složky – 30% u esenciální hypertenze

x Kouření nebyla prokázána přímá souvislost mezi kouřením a hypertenzí bezprostřední vzestup tlaku po vykouření cigarety, trvá asi 30 min

Dyslipidémie není přímá korelace mezi dyslipidémií a výskytem hypertenze je stěžejním rizikovým faktorem aterosklerózy Doprovázena dalšími rizikovými faktory – obezita, diabetes mellitus, tělesná inaktivita (metabolický syndrom)

Diabetes mellitus vysoce pozitivní korelace k diabetu, výskyt až u 50% nemocných dvakrát vyšší než u osob bez diabetu DM 1. typu – esenciální hypertenze – diabetická nefropatie zvýšení prevalence aterosklerózy ICHS, ICHDK, CMP inzulinová rezistence

Zvýšená tělesná hmotnost nejvíce rizikový ve vztahu k hypertenzi Příjem NaCl 5 g/den porucha rozlišovací schopnosti chuťových buněk jazyka pro NaCl osoby s hypertenzí mají značně zvýšený chuťový práh pro kuchyňskou sůl na rozdíl od normotoniků

Alkohol a hypertenze pozitivní korelace objemový efekt působení na sympatický nervový systém denní příjem 30 ml ethanolu za den (0,8 l piva, 0,3 l vína, 0,06 l whisky) u mužů a na 15-20 ml ethanolu u žen

Etiologie hypertenze Faktory genetické, dietní a zevního prostředí Systém renin-angiotenzin-aldosteron Sympatický nervový systém Poruchy transportu sodíku Mozaiková teorie

Patogeneze esenciální hypertenze Genetická dispozice Zvýšené uvolňování reninu Konstrikce eferentních arteriol v ledvinách Zvýšení filtrační frakce Zvýšení reabsorpce sodíku Intermitentní zvýšení sympatické aktivity Sresové situace Relativní zmnožení extracelul. volumu Přechodné zvýšení systémového TK Ztluštění stěn rezistentních arteriol Snížené uvolňování reninu Zvýšení periferní cévní rezistence Trvalá hypertenze Nefroskleróza

Regulace tlaku Vazokonstrikční Katecholaminy RAA Vazopresin Endotelin TXA2, PGH2 Vazorelaxační Dopamin Kalikrein-kinový sy. ANP EDRF/NO PGE2, PGI2

Oxid dusnatý Podílí se na regulaci důležitých funkcí organismu: vazodilatace, myorelaxace neurotransmise/neuromodulace specifická a nespecifická imunitní obrana (cytotoxický, tumoricidní, baktericidní efekt, v závislosti na koncentraci inhibice nebo stimulace virového růstu) syntetizován z L-argininu, reakce katalyzována enzymem NO-syntázou (NOS), vzniká NO a L-citrulin

Izoformy NOS neuronální - typ I (nNOS) inducibilní - typ II (iNOS) endoteliální - typ III (eNOS) nověji i mitochondriální (mtNOS)

Konstitutivní exprese nNOS a eNOS jsou enzymy exprimované konstitutivně, jsou aktivované vzestupem intracelulárního kalcia (Ca2+). Ca2+ se váže na kalmodulin a komplex Ca2+/kalmodulin aktivuje nNOS nebo eNOS. Za fyziologických podmínek je produkovaná koncentrace NO v rozmezí pM. Vzniklý oxid dusnatý pak aktivuje cGMP syntázu, a zvyšuje tak množství cGMP v buňce. mtNOS je také regulována kalciem a má vliv zejména na mitochondriální bioenergetiku. Influx kalcia aktivuje mtNOS, následně dochází k acidifikaci mitochondriální matrix a poklesu mitochondriálního membránového potenciálu.

Inducibilní izoforma iNOS vždy obsahuje pevně vázaný kalmodulin s kalciem regulována na úrovni transkripce indukce (IFNγ, TNFα, IL-1, IL-2, antigeny (gram-negativní i gram- pozitivní baktérie, nádorové buňky, heterologní antigeny účastnící se v transplantační imunitě)). inhibice (TGF-β, IL-4, IL-10, macrophage deactivating factor (MDF)).

Reakce katalyzované NO-syntázou +BH4 Arginin NO. Arginin + O2 NO. + citrulin -BH4 O2 O2 -. -arginin O2 e- (z NADPH) NOS (BH4) e- (z NADPH) O2 -. NOS

Inhibitory NOS analoga argininu – endogenní - ADMA (asymetrický dimethylarginin) – exogenní - N-monomethylarginin, thiocitrulin, 1400W scavengery – endogenní - GSH, homocystein, hemoglobin, superoxid, lipoperoxidy v ateromových plátech – exogenní - N-acetylcystein

Efekty NO I. cGMP - dependentní Relaxace hladké svaloviny Receptor NANC nervy Střižné napětí Organické nitráty Receptor Endotel Hladká svalovina acetylcholin (M3) Histamin Bradykinin ADP, ATP PLC Cai2+ eNOS-CaM Aktiv. Guanylát cykláza cGMP PKG (protein kináza G Fosforylace kanálů (Ca, K) Relaxace hladké svaloviny

b. Inhibice adhese a agregace destiček NO – endotel – aktivace COX-PG; NO – destičky – negativní feed-back, inhibice-TXA2 Peroxynitrity (ONOO- ) – aktivace destiček c. Neurotransmise Glutamát → NMDA receptor → post-synaptický neuron → vzestup Ca2+i → aktivace nNOS→ produkce NO→ vzestup cGMP→ zpětná difuse NO → pre-synaptický neuron → vzestup cGMP CNS (dlouhodobá potenciace, deprese spoje – tvorba paměťové stopy) PNS Senzorické nervy

II. cGMP - independentní efekty a. Inhibice DNA syntézy Ribonukleotid reduktáza NDP-I-->dNDP b. Inhibice energetického metabolismu buňky Mitochondriálná cis-akonitáza (Krebsův cyklus) Enzymy dýchacího řetězce (ATP syntéza) glyceraldehyd 3-fosfát dehydrogenáza (glykolýza) poly(ADP-ribosa) polymeráza-PARP (spotřeba NAD+, ATP)

c. Vznik peroxinitritů a hydroxylového radikálu d. Regulace metabolismu železa IRP-1 (Iron regulatory Protein-1; cytoplasmatická cis-akonitáza) ↓Fe-↑NO – uvolnění Fe-S, IRP-1 vazba na: 3´ mRNA (vlásenková struktura) pro transferinový receptor- stabilizace mRNA, translace, ↑ dodávky železa 5´ mRNA (vlásenková struktura) pro feritin, ery ALA-S, inhibice translace - Fe využito jako kofaktor

NO a kardiovaskulární systém konstitutivní eNOS - NO stimuluje solubilní guanylátcyklásu, zvýšení cGMP, relaxace hladké svaloviny cév -alterace funkce destiček- inhibice adheze a agregace, synergie s prostacyklinem (zvyšuje cAMP) - NO inhibuje aktivaci leukocytů, inhibuje proliferaci bb. hladké svaloviny - NO snižuje influx kalcia v kardiomyocytech přes L typ napětˇově řízených kanálů

a) Aterosklerosa - snížená odpověď na vasodilataci, zvýšená reaktivita pro vazokonstrikci, endoteliální dysfunkce - vasodilatace indukovaná zvýšením průtoku a acetylcholinem je poškozena u pacientů s aterosklerosou, kuřáků a dětí s familiární hypercholesterolémií - podání argininu vede k normalizaci vaskulární dysfunkce u lidí s hypercholesterolémií, u zvířat byla pozorována redukce tloušťky intimy

b) Hypertenze - snížená relaxace - podání inhibitorů NO - např. asymetrický arginin, vede k hypertenzní reakci, která je doprovázená sníženým vylučováním Na, může být ireversibilní díky glomerulárnímu postižení - podání argininu - prevence rozvoje hypertenze - podání ACEI- zvýšení bradykininu, stimulace uvolnění NO

c) Oslabení relaxace cév - diabetes mellitus - transplantace srdce a plic - chroniká plicní onem.,ARDS- inhalace NO snižuje plicní hypertenzi - akutní renální insuficience- u pacientů zjištěno zvýšení cirkulujících inhibitorů NOS, možné vysvětlení hypertenze a dysfunkce bílých krvinek

d) Cirhosa jater - hyperkinetická cirkulace - vasodilatace, snížená odpověď na vasokonstrikci, zvýšení LPS v plazmě, zvýšení nitritů a nitrátů v plasmě u pacientů s cirhosou, zvláště u hepatorenálního selhání. (u renál. selhání- převažuje vasokonstrikce- otázka selektivního snížení renálního průtoku)

e) Příprava krevních náhrad - syntetické náhrady mají několik problémů: - NO zachyceno a vychytáno hemovou skupinou, dochází k přechodné hypertenzi - není redukce zpět na hemoglobin, syntetická krev ztrácí schopnost transferu kyslíku

f) Účinek nitrátů Nitroprusid - spontánní tvorba NO, dilatace arteriálního i venosního řečiště, snižuje preload i afterload ISDN,ISMN, NTG - snižují preload, snižují plnící tlak, napětí stěny, spotřebu kyslíku Molsidomin - aktivní metabolit linsidomin vzniká v játrech, snižuje cévní systémový odpor, tlak v zaklínění, tlak v pravé síni

Transport Na přes buněčnou membránu Pasivní permeabilita Na+ Li+ Na+ Na+ -K+ (2 Cl-) kotransport Na+ -Li+ protitransport Na+ K+ ATP Na+ ADP K+ Na+-H+ výměna Na+, K+ - ATPáza nebo Na+ pumpa H+ Na+ Na+ Ca2+ Na+-Ca2+ výměna

Vztah Na k arteriální hypertenzi Narušení sodíkové rovnováhy Hypertonici sůl-senzitivní x sůl-rezistentní Činnost Na+, K+ -ATPázy u sůl- senzitivních hypertoniků se zvyšuje intracelulární koncentrace sodíku a kalcia, vzestup Ca v hladkém svalu stěny cévní vede k vazokonstrikci a udržování zvýšeného TK Aktivitu sodíkové pumpy mohou ovlivňovat i její inhibitory- ouabain-like faktor- aktivita zvýšena při retenci soli a při hypervolémii

Renin-angiotenzin-aldosteronový systém Angiotenzin II Vazokonstrikce Proliferace hladké svaloviny cévní stěny Remodelace myokardu Aktivace destiček a tvorba trombu Stimulace uvolňování adrenalinu ze sympatických nervů Natriumretenční efekt i vlivem na stimulaci sekrece aldosteronu v ledvinách

Receptory pro angiotensin II AT1 - podpora vstupu kalcia do buňky přes kalciové kanály a intracelulární uvolnění kalcia ze zásob AT2 – tlumivý účinek na vazokonstrikční, natriumretenční a prorůstový vliv receptorů AT1 Sůl-sensitivní osoby vyžadují zvýšení tlaku, aby byla dosažena rovnovážná bilance sodíku Příčinou může být nedostatečné potlačení sekrece reninu Up-regulace AT1 při zvýšené koncentraci soli Dieta s nízkým obsahem sodíku , vzestup AII vede k down-regulaci AT1

Katecholaminy Adrenalin - nadledviny Noradrenalin - nervová zakončení sympatiku Vazokonstrikce, SV, RAA, tubulární resorpce Na Dopamin- vazodilatace, natriuréza DA1 a DA2 receptory Inhibiční vliv na Na+,K+-ATPázu Vylučování dopaminu stoupá při volumové expanzi a nadbytečném příjmu soli Snížená sekrece u chronických parenchymatózních onemocnění se sníženou funkcí ledvin

Atriový natriuretický peptid Vazodilatace, natriuréza Vzestup glomerulární filtrace Inhibice sekrece reninu a aldosteronu U části hypertoniků ANP zvýšeno Ovlivnění příjmem soli v dietě Fyziologická úloha není zcela jasná

Inzulinová rezistence-hyperinzulinémie Prokázán přímý vztah inzulinové rezistence k závažnosti hypertenze Hyperinzulinémie se podílí na vzestupu TK svým účinkem na tubulární resorpci sodíku (distální část nefronu) a vody, aktivací sympatiku a RAA, proliferativním účinkem na hladkou svalovinu cév Sůl-sensitivní hypertonici- ovlivňuje intracelulární vzestup Na a Ca2+ Snížením sodíku v dietě se zvyšují hladiny inzulínu

Hypertenze a diabetes mellitus IDDM 1. typu Diabetická nefropatie Esenciální hypertenze Izolovaná systolická hypertenze „supine“ hypertenze s ortostaickou hypotenzí NIDDM 2. typu Esenciální hypertenze Izolovaná systolická hypertenze Diabetická nefropatie supine“ hypertenze s ortostaickou hypotenzí

Vztah primární a sekundární hypertenze Renovaskulární a renoparenchymatozní hypertenze x Vaskulární nefroskleróza

Sekundární hypertenze Renální - Renovaskulární - Renoparenchymatozní Nerenální - Endokrinní: feochromocytom, Cushingův sy, primární hyperaldosteronismus, primární hyperparathyreóza, hypertyreóza - Neendokrinní: farmaka, toxické vlivy, cévní anomálie

Renovaskulární hypertenze Arterioskleróza Fibromuskulární dysplazie Trombóza, embolie Aneurysma, tumor, cysta Ren migrans, ektopická ledvina

Renální parenchymatózní hypertenze Retence vody a Na se zvýšením plazmatického volumu a SV, pokles glomerulární filtrace Sekundárně zvýšení periferní cévní rezistence Polycystické ledviny…………………………………....75% Chronická glomerulonefritida ………………………....60% Tubulointersticiální nefritida…………………………...30-40% Refluxová nefropatie s nasedající pyelonefritidou…..20-50% Jedno- oboustranná hydronefróza……………………20-50%

Endokrinní vlivy Nadledvinové hypertenze onemocnění dřeně - feochromocytom onemocnění kůry sy z nadprodukce mineralokortikoidů primární hyperaldosteronismus vrozené steroidní enzymopatie sy z nadprodukce kortisolu Cushingův sy Hyperthyreóza Hyperparathyreóza Akromegalie Hypertenze při užívání perorálních kontraceptov Renin secernující tumory (Wilmsův tumor)

Hypertenze v graviditě Preeklampsie DIC Porušený metabolismus bílkovin Vnitřní faktory – ischemie placenty Vnější faktory- primiparita, chronická hypertenze, onemocnění ledvin, příjem soli, DM Prolaktin Prostaglandiny (PC, TXA) Imunologické mechanismy Dysfunkce endoteliálních buněk Psychosomatické faktory Zvýšená odpověď na nedostatek vápníku

Patogeneze preeklampsie Vrůstání trofoblastu do spirálních artérií Periferní vasokonstrikce Hemokoncentrace , TO, MV Hypoperfuzní hypoxické poškození glomerulů Zvýšena tvorba endotelinů, paravazální hemoragie, snižování GF Proteinurie s hypoproteinémií, otoky Poškození jater Zvýšená permeabilita kapilár v plicním řečišti HELLP syndrom

Maligní nefroskleróza Fibrinoidní nekróza a následně maligní nefroskleróza malých arterií a arteriol Nepoměr mezi vysokými hodnotami středního arteriálního tlaku a možnosti autoregulačních mechanismů ledvin Mechanismus „tlakové natriurézy“ Vysoká plazmatická hladina reninu a aldosteronu, hypokalémie a metabolická alkalóza Oligurie, renální selhání

Benigní nefroskleroza Postihuje arterioly a malé arterie Moč. sediment: ojediněle granulované válce, erytrocyty, leukocyty Proteinurie lehkého stupně Zachování autoregulace průtoku krve ledvinami Při dehydrataci sklon k retenci dusíkatých látek Efekt ACE-I

Kardiovaskulární komplikace při chronickém renálním selhání Hemodynamické faktory: hypertenze, retence tekutin, renální anémie, A-V fistule, získané srdeční chlopňové vady Metabolicko-uremické faktory: ICHS, diabetická kardiomyopatie, Fe, dysfunkce sympatiku, hypokalcémie, myokardiální kalcifikace, PTH, MAC, Al, beta2-mikroglobulinová depozita, deficit thiaminu a karnitinu

Hypertrofie levé komory Ateroskleróza a ICHS Perikarditida

Hypertenze po transplantaci ledviny Genetická dispozice Přenesení transplantovanou ledvinou z dárce Chronická dysfunkce štěpu - TNF Vliv nativních ledvin - polycystóza Vliv imunosupresiv - cyclosporin A, tacrolimus Stenóza arterie štěpu