ZKUŠENOSTI S KLINICKÝM HODNOCENÍM DIAGNOSTICKÝCH RADIOFARMAK Inovační kurz – Radiofarmaka 5. března 2015 Ing. Marcela Mirzajevová

Povolení k nakládání se zdroji ionizujícího záření od SÚJB. Úvod: Společnost RadioMedic s.r.o. se zabývá vývojem, výrobou a distribucí radiofarmak. Je držitelem certifikátu SVP, SDP, povolení výroby pro humánní LP a humánní hodnocené LP. Povolení k nakládání se zdroji ionizujícího záření od SÚJB. Společnost má registrováno 5 přípravků v České republice a 2 ve Slovenské republice.

Preklinické hodnocení Fáze LP Vývoj LP Preklinické hodnocení Klinické hodnocení Registrace

Preklinické hodnocení: Provádí se na vhodném zvířecím modelu (SLP) Dle Vyhlášky č. 228 o registraci LP v rozsahu Modulu 4: Neklinické zprávy 4 Modul 4: 4.1 Obsah 4.2 Zprávy o studiích 4.2.1 Farmakologie 4.2.1.1 Primární farmakodynamika 4.2.1.2 Sekundární farmakodynamika 4.2.1.3 Farmakologie vztahující se k bezpečnosti 4.2.1.4 Farmakodynamické interakce

4.2.2 Farmakokinetika 4.2.2.1 Analytické metody a zprávy o validaci 4.2.2.2 Absorpce 4.2.2.3 Distribuce 4.2.2.4 Metabolismus 4.2.2.5 Vylučování 4.2.2.6 Farmakokinetické interakce (neklinické) 4.2.2.7 Jiné farmakokinetické studie

4.2.3 Toxikologie 4.2.3.1 Toxicita po jednorázovém podání 4.2.3.2 Toxicita po opakovaném podání 4.2.3.3 Genotoxicita 4.2.3.3.1 In vitro 4.2.3.3.2 In vivo (včetně podpůrných toxiko-kinetických hodnocení) 4.2.3.4 Karcinogenita 4.2.3.4.1 Dlouhodobé studie 4.2.3.4.2 Krátkodobé nebo střednědobé studie 4.2.3.4.3 Jiné studie

4.2.3.5 Reprodukční a vývojová toxicita 4.2.3.5.1 Fertilita a časný embryonální vývoj 4.2.3.5.2 Embryonální/fetální vývoj 4.2.3.5.3 Prenatální a postnatální vývoj 4.2.3.5.4 Studie, v nichž jsou dávky podávány potomstvu (mláďatům) a/nebo je potomstvo dále hodnoceno 4.2.3.6 Místní snášenlivost

4.2.3.6 Místní snášenlivost 4.2.3.7 Jiné studie toxicity 4.2.3.7.1 Antigenicita 4.2.3.7.2 Imunotoxicita 4.2.3.7.3 Mechanistické studie 4.2.3.7.4 Závislost 4.2.3.7.5 Metabolity 4.2.3.7.6 Nečistoty 4.3 Odkazy na literaturu

Klinické hodnocení - Legislativa: Legislativa České republiky Zákony a jejich prováděcí předpisy, které upravují kompetence SÚKL   Zákon č. 378/2007 Sb., o léčivech a o změnách některých souvisejících zákonů (zákon o léčivech). Prováděcí předpisy: Vyhláška č. 226/2008 Sb., o správné klinické praxi a bližších podmínkách klinického hodnocení léčivých přípravků, ve znění pozdějších předpisů.

Klinické hodnocení - definice: Jakékoliv systematické testování prováděné na subjektech hodnocení za účelem: Zjistit či ověřit klinické, farmakologické nebo jiné farmakodynamické účinky. Stanovit nežádoucí účinky. Studovat absorpci, distribuci, metabolismus, nebo vylučování.

I – první podání člověku (zdraví, dospělí dobrovolníci) Klinické hodnocení - fáze: I – první podání člověku (zdraví, dospělí dobrovolníci) farmakokinetika a dynamika, bezpečnost, snášenlivost II – první podání pacientům (diagnostická radiofarmaka) především bezpečnost, hledání dávky, ověření účinnosti III – bezpečnost a účinnost na velkém vzorku pacientů prokázání účinnosti na velkém počtu subjektů hodnocení IIIb – registrovaný LP, ale mimo rozsah registračního rozhodnutí (nová indikace, úprava dávky, jiná populace) IV – přípravky registrované v ČR a použité dle SPC dlouhodobá bezpečnost, všechny LP registrovány a použity v souladu s rozhodnutím o registraci

Klinické hodnocení – typy studie: Multicentrická klinická studie – probíhá na více místech Lokální/místní klinická studie – v jednom místě Randomizovaná – subjekty hodnocení jsou nahodile zařazovány do léčebných či kontrolních skupin Nerandomizovaná – bez zařazování do skupin Zaslepená – zúčastněným stranám hodnocení je znemožněno zjistit, jaká léčba byla komu přidělena Srovnávací – v KH je použit srovnávací přípravek

Klinické hodnocení – základní pojmy: Zadavatel: Fyzická nebo právnická osoba, která odpovídá za zahájení, řízení, případně financování KH Může jím být pouze osoba s bydlištěm nebo sídlem nebo zástupcem na území ČR nebo jiného státu EHP

Zadavatel – povinnosti v KH Organizačně a finančně zajišťuje KH Vybírá pracoviště a zkoušející, zajišťuje pojištění KH, lékárnu Vytváří a archivuje dokumenty Komunikuje s kontrolními orgány, etickou komisí a zkoušejícími Dohlíží na provedení celého KH a nese za něj odpovědnost

Zadavatel – povinnosti v KH Zajišťuje správnost a kompletnost údajů o přípravku, jeho správnou výrobu a značení, správné balení, všechnu dokumentaci Stanovuje podmínky uchovávání, způsoby ředění a podávání, informuje o postupech Zajišťuje rychlé odslepení u zaslepených KH Je zodpovědný za poskytování přípravků v potřebné kvalitě a množství po dobu KH, za uchovávání vzorků šarží, likvidaci zbytků

Zadavatel: vložit obrázek

Smluvní výzkumná organizace: Osoba nebo organizace (obchodní, akademická nebo jiná) smluvně zavázaná zadavateli k zajištění jedné nebo více povinností či funkcí zadavatele, vztahující se ke KH

Zkoušející: Lékař, který odpovídá za průběh KH v daném centru (zdravotnickém zařízení) Pokud je zkoušejících v daném centru více, je jeden z nich určen jako hlavní zkoušející

Zkoušející – povinnosti v KH Provádí KH dle protokolu a s písemným souhlasem subjektů Školí a dohlíží na všechny další osoby podílející se na KH Vede dokumentaci o subjektech hodnocení a léčivech Informuje neprodleně nemocnici, etickou komisi a zadavatele o všech závažných bezpečnostních informacích a zahajuje okamžitá opatření

Zkoušející – povinnosti v KH Může delegovat zodpovědnost za hodnocené LP na farmaceuta či jinou osobu, která pak: Vede záznamy o dodávkách, použití, vrácení, likvidaci Zajišťuje správnou manipulaci a uchovávání, vede záznamy o nakládání Zajišťuje užívání LP pacientem podle protokolu Informuje ošetřujícího lékaře subjektu hodnocení o jeho účasti v KH

Vzory záznamů:

Subjekt hodnocení: Fyzická osoba, která se účastní KH jako: příjemce hodnoceného léčiva člen srovnávací nebo kontrolní skupiny Může jí být: pacient či zdravý dobrovolník

Hodnocený léčivý přípravek: Léková forma účinné látky nebo placeba, které se hodnotí nebo používají jako referenční v KH, včetně registrovaného LP, pokud je tento používán nebo připraven způsobem odlišným od registrované formy nebo je používán pro neregistrovanou indikaci nebo pokud se používá pro zajištění dalších informací o registrované formě

Srovnávací přípravek: Hodnocené léčivo, ať již je registrováno či nikoliv, nebo placebo, jestliže jsou použity jako srovnávací přípravek v KH

Zdravotnické zařízení: Jakékoli veřejné nebo soukromé zařízení či zdravotnické zařízení, kde se provádějí KH.

Monitoring: Zadavatel zajišťuje dohled nad KH jeho monitorováním Před, v průběhu a při ukončení KH Monitor ověřuje, že: Práva a bezpečnost všech subjektů hodnocení nejsou narušeny Zaznamenávané údaje jsou správné, úplné a ověřitelné na základě zdrojových dokumentů KH probíhá v souladu s poslední schválenou verzí protokolu a jeho případnými dodatky, SKP a souvisejícími právními předpisy

Co je potřeba pro zahájení KH: Souhlas SÚKL Souhlas multicentrické etické komise a místních etických komisí (pro multicentrické hodnocení) pro KH v jednom centru pouze místní EK Souhlas SÚJB (radiofarmaka)

Státní ústav pro kontrolu léčiv: Regulační autorita hodnotící farmaceutická, preklinická a klinická data Dohlíží na kvalitu přípravku, validitu získaných dat a ochranu subjektu hodnocení

Státní ústav pro kontrolu léčiv: Žádost o povolení/ohlášení KH (KLH-20 verze 5) Potřebné podklady: Potvrzení o EudraCT (https://eudract.ema.europa.eu/ ) Průvodní dopis Dotazník SÚKL (KLH – 20, Příloha č.1) Formulář žádosti o povolení/ohlášení klinického hodnocení v písemné formě (žádost je dostupná na webové stránce EMA https://eudract.ema.europa.eu ) Disk s XML formátem formuláře žádosti EudraCT Protokol se všemi aktuálními dodatky Soubor informací pro zkoušejícího Formulář pro individuální záznamy subjektů hodnocení Dokumentace o hodnoceném LP – Modul 3

Potřebné podklady: Souhrn údajů přípravku (SPC) v případě přípravků registrovaných v ČR Seznam kontrolních úřadů, jimž byla žádost předložena a údaje o rozhodnutí Kopie stanoviska etické komise, pokud je k dispozici Pokud žadatelem není zadavatel, pověření zmocňující žadatele jednat jménem zadavatele Formulář informovaného souhlasu Informace pro subjekty hodnocení Organizace náboru subjektů Přehled všech probíhajících klinických hodnocení se stejným testovaným LP Značení štítků studijní medikace (text - Klinické hodnocení, Číslo protokolu)

Potřebné podklady: Příslušná povolení vydaná pro hodnocení či přípravky zvláštní povahy (jsou-li k dispozici), např. radiofarmaka (Stanovisko SÚJB) Kopie povolení k výrobě Reprezentativní analytický certifikát (text - Klinické hodnocení, Číslo protokolu) Centra, kde bude KH probíhat Informace o kontaktní osobě (uvádí se v Informacích pro pacienty) Plná moc kontaktní osoby zadavatele Disk s dokumentací v elektronické podobě

Potřebné podklady: Formulář žádosti o povolení/ohlášení klinického hodnocení v písemné formě (žádost je dostupná na webové stránce EMA https://eudract.ema.europa.eu )

Potřebné podklady: vzor Formulář pro individuální záznamy subjektů hodnocení

Schéma klinického hodnocení - vzor

Potřebné podklady: Formulář pro individuální záznamy subjektů hodnocení

Cíle KH: Primární cíl – hodnocené radiofarmakum se akumuluje v nádoru v souladu s výsledky neklinických studií a poznatky z literatury (aplikovaná dávka je dostatečná k získání dobře hodnotitelných snímků) Sekundární cíl – potvrdit, že hodnocené radiofarmakum nevyvolává žádné nežádoucí účinky včetně alergických projevů

Potřebné podklady: Formulář pro individuální záznamy subjektů hodnocení

Potřebné podklady: Příslušná povolení vydaná pro hodnocení či přípravky zvláštní povahy (jsou-li k dispozici), např. radiofarmaka (Stanovisko SÚJB) Kopie povolení k výrobě Reprezentativní analytický certifikát Centra, kde bude KH probíhat Informace o kontaktní osobě (uvádí se v Informacích pro pacienty) Plná moc kontaktní osoby zadavatele Disk s dokumentací v elektronické podobě

Potřebné podklady: Příslušná povolení vydaná pro hodnocení či přípravky zvláštní povahy (jsou-li k dispozici), např. radiofarmaka (Stanovisko SÚJB) Kopie povolení k výrobě Reprezentativní analytický certifikát Centra, kde bude KH probíhat Informace o kontaktní osobě (uvádí se v Informacích pro pacienty) Plná moc kontaktní osoby zadavatele Disk s dokumentací v elektronické podobě

Potřebné podklady: Příslušná povolení vydaná pro hodnocení či přípravky zvláštní povahy (jsou-li k dispozici), např. radiofarmaka (Stanovisko SÚJB) Kopie povolení k výrobě Reprezentativní analytický certifikát Centra, kde bude KH probíhat Informace o kontaktní osobě (uvádí se v Informacích pro pacienty) Plná moc kontaktní osoby zadavatele Disk s dokumentací v elektronické podobě

Potřebné podklady: Příslušná povolení vydaná pro hodnocení či přípravky zvláštní povahy (jsou-li k dispozici), např. radiofarmaka (Stanovisko SÚJB) Kopie povolení k výrobě Reprezentativní analytický certifikát Centra, kde bude KH probíhat Informace o kontaktní osobě (uvádí se v Informacích pro pacienty) Plná moc kontaktní osoby zadavatele Disk s dokumentací v elektronické podobě

Potřebné podklady: Příslušná povolení vydaná pro hodnocení či přípravky zvláštní povahy (jsou-li k dispozici), např. radiofarmaka (Stanovisko SÚJB) Kopie povolení k výrobě Reprezentativní analytický certifikát Centra, kde bude KH probíhat Informace o kontaktní osobě (uvádí se v Informacích pro pacienty) Plná moc kontaktní osoby zadavatele Disk s dokumentací v elektronické podobě

Potřebné podklady: Příslušná povolení vydaná pro hodnocení či přípravky zvláštní povahy (jsou-li k dispozici), např. radiofarmaka (Stanovisko SÚJB) Kopie povolení k výrobě Reprezentativní analytický certifikát Centra, kde bude KH probíhat Informace o kontaktní osobě (uvádí se v Informacích pro pacienty) Plná moc kontaktní osoby zadavatele Disk s dokumentací v elektronické podobě

Potřebné podklady: Příslušná povolení vydaná pro hodnocení či přípravky zvláštní povahy (jsou-li k dispozici), např. radiofarmaka (Stanovisko SÚJB) Kopie povolení k výrobě Reprezentativní analytický certifikát Centra, kde bude KH probíhat Informace o kontaktní osobě (uvádí se v Informacích pro pacienty) Plná moc kontaktní osoby zadavatele Disk s dokumentací v elektronické podobě

Potřebné podklady: Příslušná povolení vydaná pro hodnocení či přípravky zvláštní povahy (jsou-li k dispozici), např. radiofarmaka (Stanovisko SÚJB) Kopie povolení k výrobě Reprezentativní analytický certifikát Centra, kde bude KH probíhat Informace o kontaktní osobě (uvádí se v Informacích pro pacienty) Plná moc kontaktní osoby zadavatele Disk s dokumentací v elektronické podobě

Potřebné podklady pro farmakovigilanci: Oznámení důležitých bezpečnostních informací v rámci KH

Potřebné podklady: Příslušná povolení vydaná pro hodnocení či přípravky zvláštní povahy (jsou-li k dispozici), např. radiofarmaka (Stanovisko SÚJB) Kopie povolení k výrobě Reprezentativní analytický certifikát Centra, kde bude KH probíhat Informace o kontaktní osobě (uvádí se v Informacích pro pacienty) Plná moc kontaktní osoby zadavatele Disk s dokumentací v elektronické podobě

Potřebné podklady: Příslušná povolení vydaná pro hodnocení či přípravky zvláštní povahy (jsou-li k dispozici), např. radiofarmaka (Stanovisko SÚJB) Kopie povolení k výrobě Reprezentativní analytický certifikát Centra, kde bude KH probíhat Informace o kontaktní osobě (uvádí se v Informacích pro pacienty) Plná moc kontaktní osoby zadavatele Disk s dokumentací v elektronické podobě

Státní ústav pro kontrolu léčiv: Vyjádření k žádosti ve lhůtě 10dní z hlediska úplnosti + 60 dní (90dní moderní terapie) Vydává Rozhodnutí o povolení provedení ohlášeného KH Zadavatel hlásí do 60 dní zahájení KH a do 90 dní ukončení KH. Zahájení KH – okamžik, kdy první subjekt hodnocení podepíše informovaný souhlas Ukončení KH – okamžik, kdy ve vztahu k subjektům hodnocení je proveden poslední úkon stanovený protokolem KH

Etická komise: Nezávislý orgán tvořený 5 a více osobami z řad zdravotnických odborníků a osob bez zdravotnického vzdělání multicentrická – pro KH ve více centrech (9 v ČR) lokální/místní – pro jedno centrum Posuzuje etické aspekty KH, ochranu práv pacienta a odbornost KH

Etická komise: Žádost o stanovisko EK k provedení KH (KLH-EK-01) Potřebné podklady: Žádost o vyjádření stanoviska EK s prováděním KH (KLH-EK-01, Příloha č.1) Průvodní dopis Formulář žádosti o povolení/ohlášení klinického hodnocení v písemné formě (žádost je dostupná na webové stránce EMA https://eudract.ema.europa.eu ) Protokol se všemi aktuálními dodatky Soubor informací pro zkoušejícího Formulář informovaného souhlasu Informace pro subjekty hodnocení Informace o kontaktní osobě (uvádí se v Informacích pro pacienty) Organizace náboru subjektů

Potřebné podklady: Centra, kde bude KH probíhat Pojistná smlouva (Poskytnutí pojištění či náhrad v případě újmy na zdraví nebo smrti v důsledku účasti v KH, Pojištění odpovědnosti uzavřené pro zkoušejícího a zadavatele) Návrh smlouvy zadavatele se zkoušejícím ZZ Informace o kompenzaci výdajů a odměnách pro SH Životopisy zkoušejících Údaje o ZZ takového charakteru, aby EK mohla posoudit jeho vhodnost pro účast v KH Plná moc Dotazník (příslušné EK) Dotazník k předkládaného KH (KLH-EK-01, Příloha č.3) Souhrn protokolu KH Souhlas přednosty ZZ s prováděním KH

Etická komise: Vydává stanovisko ve lhůtě 60 dní (90dní moderní terapie) Vydává Stanovisko EK ke KH léčiv Zadavatel hlásí do 60 dní zahájení KH a do 90 dní ukončení KH.

SÚJB: Žádost o stanovisko ke KH Stanovisko k ověřování nezavedené metody s lékařským ozařováním (dle Zákona č. 373/2011 Sb., Hlava III) Potřebné podklady: Žádost o stanovisko dle Zákona č. 373/2011 Sb., Hlava III, § 35 Pokud se při KH používají metody lékařského ozáření, které jsou v klinické praxi zavedené (např. používání 18F), stanovisko Úřadu není požadováno.

SÚJB: Vydává stanovisko ve lhůtě 60 dní Vydává Stanovisko ke KH

KH – ekonomická rozvaha: Pro 15 subjektů hodnocení (diagnostická radiofarmaka) Fáze II – první podání pacientům (především bezpečnost, hledání dávky, ověření účinnosti) SÚKL – Žádost o povolení KH: 67.300,-Kč EK – Stanovisko ke KH: 10.000,-Kč Pojištění: cca 50 – 70.000,-Kč Smluvní platby za vyšetření 1 SH: 30 – 40.000,-Kč 15 SH: 450 – 600.000,-Kč Zadavatel výrobní náklady: 500 – 700.000,-Kč (dle počtu šarží) Další náklady zadavatele - příprava dokumentace pro KH a po ukončení KH, externí osoby v KH: cca 100.000,-Kč Celkem: až 1.500 000,-Kč

Děkuji za pozornost