PLAZMATICKÉ LIPIDY A TRANSPORT LIPIDŮ Podpora zdraví FTK UP Olomouc

VOLNÉ MASTNÉ KYSELINY (VMK, FFA) se vážou na albumin. CHOLESTEROL (CH), TRIGLYCERIDY (TG) A FOSFOLIPIDY jsou transportovány ve formě lipoproteinových komplexů.

HLAVNÍ LIPOPROTEINY chylomikrony chylomikronové zbytky lipoproteiny o velmi nízké hustotě (VLDL) lipoproteiny a stření hustotě (IDL) lipoproteiny o nízké hustotě (LDL) lipoproteiny o vysoké hustotě (HDL)

VELIKOST Chylomikrony 75 - 1000 Chylomikronové zbytky 30 - 80 VLDL 30 - 80 IDL 25 - 40 LDL 20 HDL 7,5 - 10

PROTEIN Chylomikrony 2 Chylomikronové zbytky .. VLDL 8 IDL 10 LDL 20 HDL 50

VOLNÝ CH Chylomikrony 2 Chylomikronové zbytky .. VLDL 4 IDL 5 LDL 7 HDL 4

ESTERY CH Chylomikrony 3 Chylomikronové zbytky .. VLDL 16 IDL 25 HDL 16

TG Chylomikrony 90 Chylomikronové zbytky .. VLDL 55 IDL 40 LDL 6 HDL 5

FOSFOLIPIDY Chylomikrony 3 Chylomikronové zbytky .. VLDL 17 IDL 20 HDL 25

PŮVOD Chylomikrony střevo Chylomikronové zbytky kapiláry VLDL játra a střevo IDL VLDL LDL IDL HDL játra a střevo

Hustota lipoproteinů (rychlost s jakou sedimentují při ultracentrifugaci) má obrácený poměr k obsahu lipidů VLDL CH = 4, estery CH = 16, TG = 55 HDL CH = 4, estery CH = 16, TG = 5 Čím větší hustota, tím menší obsah lipidů

SLOŽENÍ LIPOPROTEINŮ TG + estery CH proteiny fosfolipidy jádro TG + estery CH proteiny fosfolipidy

PROTEINY= APOPROTEINY (Apo) Apo E (chylomikrony, chylomikronové zbytky, VLDL, IDL, HDL) Apo C (chylomikrony, VLDL) - umožňuje, aby zůstaly v kapilárách Apo B -48 (chylomikrony, chylomikronové zbytky) = exogenní transportní systém Apo B-100 (VLDL, IDL, LDL) = endogenní transportní systém

CHYLOMIKRONY Obrovské lipoproteinové komplexy Do krve lymfatickými cestami Tvoří se ve střevní sliznici během resorpce produktů štěpení tuků (po jídle plazma mléčný vzhled) Chylomikrony jsou odstraňovány z krve působením lipoproteinové lipázy (LPL), která je umístěna na povrchu endotelu kapilár LPL štěpí TG na FFA a glycerol FFA a glycerol vstupují do adipocytů a reesterifikují se zpět na tuky

LPL Odstraňuje TG i z VLDL Je aktivována apo C-II (jeden z apo C) Čili Slupka chylomikronů obsahuje apo C-II Když se chylomikrony dostanou k endotelu cév, aktivuje apo C-II LPL LPL rozloží TG v jádru chylomikronů na FFA a glycerol

CHYLOMIKRONOVÉ ZBYTKY Chylomikrony - TG = lipoproteiny bohaté na CH Do jater, kde se váží na receptory pro chylomikronové zbytky a na LDL receptory Odbourávají se v hepatocytech. CHYLOMIKRONOVÉ ZBYTKY A CHYLOMIKRONY VYTVÁŘEJÍ TRANSPORTNÍ SYSTÉM PRO STRÁVENÉ EXOGENNÍ LIPIDY

EXOGENNÍ DRÁHA Žlučové kyselin CH z potravy + CH STŘEVO JÁTRA C B-48 Chylomikrony Chylomikronové zbytky LPL KAPILÁRA

VLDL IDL LDL HDL CHYLOMIKRONOVÉ ZBYTKY A CHYLOMIKRONY VYTVÁŘEJÍ EXOGENNÍ DRÁHU ENDOGENNÍ DRÁHA? VLDL IDL LDL HDL TRANSPORTUJÍ TG a CH PO CELÉM TĚLE

VLDL vznikají v játrech transportují TG vytvořené z mastných kyselin a sacharidů z jater do mimojaterních tkání jsou-li TG velkou měrou z VLDL odstraněny pomocí LPL, stávají se z nich IDL VLDL s menším obsahem TG Co to jsou IDL?

ENDOGENNÍ DRÁHA JÁTRA VLDL IDL E C B-100 E B-100 LPL KAPILÁRA

IDL poskytují fosfolipidy působením lecitincholesterolacyltransferázy (LCAT) vychytávají estery CH, které vznikají z CH v HDL.

ENDOGENNÍ DRÁHA JÁTRA B-100 VLDL IDL HDL E C B-100 E LPL KAPILÁRA PLASMA LCAT

HDL2 HDL IDL HDL3 LCAT estery CH Variabilní množství Poměrně konstantní množství

ENDOGENNÍ DRÁHA JÁTRA B-100 VLDL IDL HDL E C B-100 E LPL KAPILÁRA PLASMA LCAT

V játrech se z IDL odštěpují další TG a proteiny a vznikají LDL ztrácejí apo E B-100 v nich zůstává

ENDOGENNÍ DRÁHA B-100 LDL JÁTRA B-100 VLDL IDL HDL E C B-100 E LPL KAPILÁRA PLASMA LCAT

LDL poskytuje tkáním CH CH je základní součástí buněčných membrán z CH vznikají steroidní hormony LDL jsou v játrech a mimojaterních tkáních vychytávány receptory, které rozpoznají apo B-100 složky LDL LDL-receptory vytvářejí také vazbu s apo E, ne s apo B-48

ENDOGENNÍ DRÁHA Receptor LDL B-100 LDL JÁTRA MIMOJATERNÍ TKÁŇ B-100 VLDL IDL HDL E C B-100 E LPL KAPILÁRA PLASMA LCAT

Lidský receptor pro LDL Je mozaikový protein, skládající se z pěti oblastí. Receptory zprostředkovávají endocytózu v povlečených jamkách buněk.

Endocytóza zprostředkovaná receptory Každá z povlečených jamek se odškrcuje a vytváří potažený vezikul. Tím se uvolní receptor pro LDL a zabudovává se znovu do buněčné membrány.

LDL receptor endozom Vazba LDL Internalizace

Endocytóza zprostředkovaná receptory Každá z povlečených jamek se odškrcuje a vytváří potažený vezikul. Tím se uvolní receptor pro LDL a zabudovává se znovu do buněčné membrány. Endozom splyne s lysozomem a cholesterol, který vzniká působením kyselé lipázy, může doplnit potřeby buňky.

LDL receptor CH lipáza Vazba LDL Internalizace Lysozomální hydrolýza

Cholesterol zpětnou vazbou inhibuje svou vlastní syntézu. Je-li příjem CH vysoký, sníží se syntéza CH v játrech a naopak Stimuluje esterifikaci přebytečného CH, který se uvolňuje a inhibuje syntézu nových LDL receptorů.

LDL receptor Vazba LDL

LDL receptor CH Vazba LDL

VŠECHNY REAKCE ZAJIŠŤUJÍ ZPĚTNOU KONTROLOU MNOŽSTVÍ CH V BUŇCE.

LDL receptor CH CH

LDL receptor CH CH

LDL receptor HDL

Syntetizovaný v játrech a ve střevě LDL receptor Syntetizovaný v játrech a ve střevě HDL

Některé HDL obsahují apo E a navazují se na LDL receptory v buňkách a tak přenášejí CH z jedné buňky na druhou. Navíc přes LCAT poskytují HDL estery CH IDL a poté buď zpět do jater nebo na LDL.

ENDOGENNÍ DRÁHA Receptor LDL B-100 LDL JÁTRA MIMOJATERNÍ TKÁŇ B-100 VLDL IDL HDL E C B-100 E LPL KAPILÁRA PLASMA LCAT

Apo E syntetizují jaterní buňky, astrocyty v mozku, buňky sleziny, nadledvin, vaječníku a ledvin. Koncentrace apo E stoupá při nervovém poškození a tak vyrovnává koncentraci CH a tím se zúčastní regenerace nervů.

Metabolismus volných mastných kyselin. Volné mastné kyseliny (FFA) pomocí chylomikronů a VLDL jdou do tukových buněk a buněk ostatních tkání. Mastné kyseliny (FA) se syntetizují v tukových zásobárnách, kde se současně skladují. Cirkulují v krvi vázané na albumin a jsou významným zdrojem energie pro všechny tkáně (včetně mozku). Oxidují se na CO2 a H2O.

Lipázy LPL na povrchu kapilárního endotelu hydrolyzuje TG v chylomikronech a VLDL na FFA a glycerol, které se v adipocytech slučují znovu na nové TG. Intracelulární lipáza senzitivní vůči účinkům hormonů (TG-lipáza, hormon senzitivní lipáza) katalyzuje odbourávání zásobních TG na glycerol a FA a FA putují do oběhu (stávají se FFA).

TG-lipáza se působením cyklického AMP, který vzniká z ATP působením adenylátcyklázy, přes proteinokinázu mění z inaktivní formy na formu aktivní. Adenylátcyklázu v adipocytech aktivují katecholaminy před beta1-adrenergní receptory a snad i přes beta3-receptory.

katecholaminy beta1 receptor adenylátcykláza ATP cyklický AMP proteinkináza A aktivní lipáza neaktivní lipáza

Adenylátcyklázu aktivují ještě glukagon GH glukokortikoidy T3 a T4 ACTH TSH LH serotonin vazopresin Pomalejší proces, vyžaduje tvorbu nového proteinu Fyziologická úloha neurčitá

Inzulín a prostaglandin E snižují aktivitu TG-lipázy inhibicí tvorby cAMP snižují aktivitu TG-lipázy

katecholaminy beta1 receptor adenylátcykláza ATP cyklický AMP proteinkináza A aktivní lipáza neaktivní lipáza TG FFA + glycerol

Aktivitu TG-lipázy ještě ovlivňují inzulín nasycenost hladovění stres - +

AKTIVITU TG-LIPÁZY ZVYŠUJÍ katecholaminy glukagon GH ACTH kortizol TSH T3, T4 LH serotonin vazopresin hladovění stres SNIŽUJÍ inzulín nasycení

AKTIVITU TG-LIPÁZY ZVYŠUJÍ katecholaminy glukagon GH ACTH kortizol TSH T3, T4 LH serotonin vazopresin hladovění stres SNIŽUJÍ inzulín nasycení Působí katabolicky Působí anabolicky

Zvyšují riziko aterosklerózy Zvyšují riziko obezity AKTIVITU TG-LIPÁZY ZVYŠUJÍ katecholaminy glukagon GH ACTH kortizol TSH T3, T4 LH serotonin vazopresin hladovění stres SNIŽUJÍ inzulín nasycení Zvyšují riziko aterosklerózy Zvyšují riziko obezity

Metabolismus CH Základní prekrusor steroidních hormonů a žlučových kyselin a základní složka buněčných membrán. Vyskytuje se pouze u živočichů (vaječný žloutek a živočišný tuk). CH se vstřebává ze střeva a inkorporuje se do chylomikronů, které vznikají ve sliznici. Po odstranění TG v tukové tkáni chylomikronové zbytky transportují CH do jater.

Metabolismus CH Játra a jiné orgány CH syntetizují. Část CH je játry vylučována do žluče (volný CH nebo žlučové kyseliny). Část žlučového CH se resorbuje ve střevě zpět. Většina CH se v játrech inkorporuje do VLDL. CH zpětnou vazbou inhibuje svou vlastní syntézu (viz HMG-CoA)

Hormony štítné žlázy, které zvyšují produkci receptorů pro LDL, snižují plazmatickou hladinu CH. Estrogeny zvyšují HDL a snižují LDL (rovněž zvýšením počtu LDL receptorů v játrech = zrychlené odstranění LDL). CH stoupá při obstrukci toku žluči a při neléčeném DM.

Esenciální mastné kyseliny. Některé nenasycené tuky představují nezbytnou součást potravy, zvláště u dětí kyselina linolenová kyselina linolová kyselina arachidonová Jejich nedostatek se může projevit zpomalením růstu (děti), kožními a ledvinovými poruchami a neplodností.

Eikosanoidy eikosanoidy Esenciální mastné kyseliny jsou prekrusory prostaglandinů prostacyklinů tromboxanů lipoxinů leukotrienů eikosanoidy Název odvozen od 20-uhlíkaté (eikosa-) mnohonásobně nenasycené FA (k. arachidonová) a od 20-uhlíkatých derivátů k. linolové a linolenové

jsou tvořeny řadou nenasycených FA s 20-uhlíkatým řetězcem. Prostaglandiny jsou tvořeny řadou nenasycených FA s 20-uhlíkatým řetězcem. Nejdříve byly izolovány ze spermií, ale syntetizují se ve všech tělesných orgánech. Prostaglandiny se dělí (např. na PGE a PGF) podle sestavení jejich cyklopentanového kruhu. Počet dvojných vazeb a jejich umístění v řetězci se vyznačuje číslicí v indexu.

Kyselina arachidonová CYKLOOXYGENÁZOVÝ CYKLUS cyklooxigenáza Prostacyklin- syntetáza PGG2 (endoperoxid) Tromboxan- syntetáza různé enzymy PGE2 PGI2 (prostacyklin) Tromboxan A2 PGF2 PGD2 Tromboxan B2 CYKLOOXYGENÁZOVÝ CYKLUS

Prostacykliny a tromboxany Tromboxan A2 je tvořen trombocyty a agreguje destičky a způsobuje vázokonstrikci. Prostacyklin je tvořen endoteliálními buňkami a působí srážlivě jen v místě, kde je céva poraněná, ale lumen udržuje bez sraženiny - inhibuje agregaci destiček a podporuje vázodilataci.

Prostacykliny a tromboxany Rovnováha mezi tromboxanem A2 a prostacyklinem udržuje místní agregaci destiček a následnou tvorbu sraženiny. Brání nadměrnému rozsahu sraženiny a udržuje kolem ní průtok.

Aspirin - protisrážlivý mechanismus? Podávání nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové (Aspirin) posunuje rovnováhu směrem k prostacyklinu. Aspirin vyvolává ireverzibilní inhibici cyklooxigenázy a tím sníží produkci tromboxanu A2 i prostacyklinu. Endoteliální buňky však dokáží vyprodukovat novou cyklooxygenázu v průběhu několika hodin, trombocyty ne.

Prostacykliny a tromboxany Hladina tromboxanu se může postupně zvyšovat až se vytvoří nové trombocyty (pomalý proces, poločas asi 4 dny). Proto podávání malých dávek Aspirinu po delší dobu snižuje tvorbu sraženiny a má preventivní význam u IM, nestabilní AP, přechodných ischemických příhod a centrální mozkové příhody.

Leukotrieny Kyselina arachidonová se také přeměňuje na kyselinu 5-hydroxyeikosatetraenovou (5-HPETE), ze které vznikají leukotrieny.

Kyselina arachidonová 5-lipoxygenáza 5-HPETE Leukotrien A4 + glutation Leukotrien B4 Leukotrien C4 Leukotrien F4 + k. glutamová - k. glutamová Leukotrien E4 Leukotrien D4 - glycin

Kyselina arachidonová 15-lipoxygenáza Lipoxin A Lipoxin B

Mají krátký poločas života a působí v místech, kde vznikají. Leukotrieny, prostacykliny, tromboxany, lipoxiny a prostaglandiny jsou tzv. „MÍSTNÍ HORMONY“. Mají krátký poločas života a působí v místech, kde vznikají.

Leukotrieny jsou mediátory alergických reakcí při zánětu. Způsobují bronchokonstrikci, vázokonstrikci, zvyšují vaskulární permeabilitu a přitahují leukocyty do místa zánětu.