Markéta Němcová OU v Ostravě, 2008 DENDRIMERY Markéta Němcová OU v Ostravě, 2008

„molekulárních stromečků“ Historie „molekulárních stromečků“ Jedinečné vlastnosti dendrimerů předpověděl už v roce 1941 americký chemik Paul Flory Počátků realizace svých vizí se tento laureát Nobelovy ceny za chemii z roku 1974 dočkal až na sklonku života Nobelovu cenu získal za své základní práce jak teoretické, tak experimentální v oblasti fyzikální chemie makromolekul S panem Florym se setkal Drahoslav Lím, vynálezce hydrogelu na výrobu kontaktních čoček. Floryho bádací pole byly polymery.

„molekulárních stromečků“ Historie „molekulárních stromečků“ První dendrimery byly popsány a syntetizovány v roce 1974 skupinou The Vögtle Research Group Teprve na počátku 90. let minulého století se začaly dendrimery vyrábět průmyslově v kilogramových množstvích Prof. Dr. Fritz Vögtle

Co je DENDRIMER ? první syntetická makromolekula s přesně definovanou velikostí, a to i v oblasti nejvyšších molekulových hmotností Dendron se kovalentně váže k jádru, takže vzniká molekulární struktura s pravidelně se opakujícími větvícími jednotkami, pro kterou se vžil název dendrimer. jádro – určuje tvar a způsob větvení Základním stavebním rysem dendritické struktury (z řeckého slova dendros = strom) je monomer, větvící se jednotka, jejímž postupným spojováním do stromovité struktury dospíváme k dendronu. vnitřní kaskádovitá struktura vnější povrchová oblast dendrimeru Důležitou součástí každého dendronu je povrchová část, ve které jsou znásobené příslušné funkční skupiny.

Co je DENDRIMER ? Dendrimery představují z hlediska makromolekulární architektury Zcela ojedinělé nové typy polymerů (oligomerů), jejichž složení, velikost a funkce jsou přesně kontrolovány během jejich vzniku.

Co je DENDRIMER ? přirovnat k vysoce organizovaným Jelikož dendrimery vznikají přesně definovanou syntézou přirovnat k vysoce organizovaným biomolekulám typu DNA nebo proteinů, jejichž architektonické uspořádání je v biologickém prostředí schopno velmi přesně zachovávat: velikost tvar topologii flexibilitu vlastnosti povrchu molekuly vlastnosti jsou vyžadovány i od dendrimerů využití v různých aplikacích

Důkaz zařazení dendrimerů do kolonky „nano“. Co je DENDRIMER ? srovnání velikostí některých proteinů s několika generacemi uměle připravených dendrimerů typu PAMAM Důkaz zařazení dendrimerů do kolonky „nano“.

PAMAM dendrimery Divergentní syntéza dendrimerů typu PAMAM (PolyAMidoAMin), kde lze střídáním Michaelovy adice methyl-akrylátu na příslušný diamin a následnou aminulýzou takto vzniklých esterů získat dendrimery až do G10 generace. Zmíněný typ dendriemrů je dnes již komerčně dostupný až do G7,5 (1024 povrchových karboxylových funkcí) a lze jej získat např. od firmy Aldrich.

směr růstu: od jádra (přípojného bodu) k povrchu SYNTÉZA dendrimerů Metody: Divergentní syntéza (historicky nejstarší) Konvergentní syntéza G=O 1 2 3 4 jádro směr růstu: od jádra (přípojného bodu) k povrchu Dohází k růstu dendronu od jádra směrem k periferii a v každém dalším kroku se „nabaluje“ jedna vrstva větvících segmentů za vzniku dendrimeru n-té generace. Tímto způsobem byla připravena většina známých dendrimerů a připravuje se tak i většina dnes komerčně dostupných produktů.

SYNTÉZA dendrimerů Konvergentní syntéza Metody: G=O 1 2 3 4 U Konvergentní syntézy roste molekula směrem od povrchu ke středu (jádru) = přípojnému bodu. Tímto způsobem vznikají dendrony, které se poté v místě přípojného bodu nechají reagovat s multifunkčním jádrem za vzniku dendrimeru.

SYNTÉZA dendrimerů Aplikací předešlých syntetických postupů rychle narůstá molekulová hmotnost a samozřejmě i velikost jednotlivých dendrimerních generací. Nárůst počtu funkčních skupin na povrchu dendrimeru v závislosti na generaci. U této divergentní syntézy umožňují větvící segmenty zdvojení popř. ztrojení funkčních skupin na povrchu vznikající generace. Počet funkčních skupin pak narůstá příslušnou geometrickou řadou podle vzorce: Nw=Nc.NbG Multiplicita větvícího segmentu (obvykle 2 nebo 3) Multiplicita jádra (počet připojených větví) Počet povrchových funkčních skupin

SYNTÉZA dendrimerů Aplikací předešlých syntetických postupů rychle narůstá molekulová hmotnost a samozřejmě i velikost jednotlivých dendrimerních generací. Nárůst počtu funkčních skupin na povrchu dendrimeru v závislosti na generaci. U této divergentní syntézy umožňují větvící segmenty zdvojení popř. ztrojení funkčních skupin na povrchu vznikající generace. Počet funkčních skupin pak narůstá příslušnou geometrickou řadou podle vzorce: Nw=Nc.NbG Takto lze velmi záhy dosáhnout dendrimerů čítajících stovky funkčních skupin na povrchu dendrimeru. Generace

Vlastnosti PAMAM dendrimerů v závislosti na generaci Struktura a vlastnosti Vlastnosti PAMAM dendrimerů v závislosti na generaci

Struktura a vlastnosti JÁDRO – je považováno za molekulární informační centrum, jehož velikost, tvar, směrovost a multiplicita se promítá prostřednictvím kovalentních vazeb do vnějších vrstev. Tyto tři zmíněné složky dendritické architektury zásadním způsobem určují fyzikální a chemické vlastnosti výsledné nanostruktury, stejně jako velikost, tvar a flexibilitu dendrimeru. VNITŘNÍ PROSTOR – zde se nalézá oblast geometricky se množících větvících skupin, která definuje typ a velikost prázdných prostorů uvnitř sférického prostoru. Právě velikost těchto prostorů a jejich případné vyplnění rozpouštědlem jsou určující pro host-guest interakce dendrimerů a jejich případné využití v supramolekulárních aplikacích. POVRCH - se skládá z reaktivních popř. pasivních termálních skupin, které mohou vykonávat různé funkce. Kromě výchozího bodu pro výstavbu následující generace dendrimeru, mohou sloužit také jako membrány kontrolující vstup nebo výstup molekuly hosta z nebo do interiéru dendrimeru.

POUŽITÍ dendrimerů MOLEKULÁRNÍ kontejnery METALODENDRIMERY Supramolekulární chemie dendrimerů Dendrimery v MEDICÍNĚ

MOLEKULÁRNÍ kontejnery Globulární trojrozměrná struktura srovnání s tradičním idealizovaným konceptem micelárních struktur. Oba systémy jsou si podobné v tom, že snadno vytváří hidrofilní sférický povrch obalený kolem lipofilního interiéru nebo naopak. Micely (supramolekulární agregáty obvykle nabitých amfifilních molekul) strukturně blízké organizaci dendrimerů. Dendrimery tedy mohou vykazovat podobné vlastnosti jako micely, pokud jde o organizaci a stabilizaci látek uvnitř neutrálního vnitřního prostředí. Aplikace: Rozpouštění látek nerozpustných ve vodě ve vodném prostředí. Organizace molekul v interiéru dendrimeru s využitím nevazebných interakcí.

PAMAM dendriemry a jejich využití v host-guest chemii MOLEKULÁRNÍ kontejnery Důsledek předešlého popisu je využití dendrimerů pro cílenou enkapsulaci látek (host-quest chemistry) jejich následný transport na požadované místo Medicinální využití popsaného postupu – cílený transport a dávkování biologicky aktivních látek a léčiv. konečně vypuštění molekuly zpět do prostředí PAMAM dendriemry a jejich využití v host-guest chemii

Tyto dendrimery se používají ke komplexaci neutrálních molekul. MOLEKULÁRNÍ kontejnery aneb „dendritická krabice“ Tyto dendrimery se používají ke komplexaci neutrálních molekul. Ukazuje se, že takto uzavřené molekuly jsou díky zpevněnému povrchu zcela zachyceny a za normálních okolností nemohou z dendrimeru uniknout. Byly provedeny četné variace zpevňování povrchu různými funkčními skupinami, takže lze připravit systémy, které vykazují pomalý únik uvězněných molekul, což by se dalo opět využít pro cílené pomalé uvolňování léčiva do organismu. Derivát 5. generace PPI (polypropylenium)

PPI dendrimer zakončený dlouhými perfluorovanými acyly MOLEKULÁRNÍ kontejnery Dendrimery s vlastnostmi, ketré by se daly popsat jako inverzní unimolekulární micely. Bylo prokázáno, že tento derivát funguje jako katalyzátor fázového přenosu s systému voda – superkritický CO2 a lze s ním extrahovat z vody do oxidu uhličitého např. KMnO4 nebo K2Cr2O7. Velmi dobré výsledky poskytl tento katalyzátor při přeměně benzylchloridu na příslušný bromid. PPI dendrimer zakončený dlouhými perfluorovanými acyly

METALODENDRIMERY mají mnoho zajímavých vlastností velké množství jejich potenciálního využití. Představují tedy alternativní ekologicky čisté katalyzátory, jejichž účinnost může být stejná jako u homogenních katalyzátorů, ale které lze recyklovat a opakovaně používat. Aplikace: Ideální hosté pro supramolekulární chemii, kde byly navrženy jako exo-receptory pro rozpoznávání a titraci biologicky zajímavých aniontů. Osazením povrchu dendrimeru skupinami nesoucími redox- aktivní přechodné kovy získáme systémy s možností výměny mnoha elektronů o prakticky stejném potenciálu, které by bylo možné použít pro konstrukci elektrických, fotonických, magnetických nebo multifunkčních přístrojů v nanoměřítku.

METALODENDRIMERY Polysilanový metalodendrimer s bimetalickými AuFe3 clustery na periferii, vykazující velmi dobrou rozpustnost v organických rozpouštědlech. Syntéza G3 dendrimeru obsahujícího na periferii 16 ruthenium-karbenových skupin, jenž byl použit jako katalyzátor pro polymeraci norbenu.

Supramolekulární chemie dendrimerů Dendrimery lze pokládat za „normální“ organické molekuly. Na základě jejich promyšleného designu je lze použít jako stavební bloky pro konstrukci složitějších supramolekulárních systému s využitím nekovalentních interakcí.

Supramolekulární chemie dendrimerů Dendrimer obsahující jako jádro molekulu porfyrinu, přičemž tyto systémy nesou na povrchu záporně nebo kladně nabité funkční skupiny. a) R=COO- b) R=CONH(CH2)2N+Me3

Supramolekulární chemie dendrimerů Rozpouštěním těchto dendrimerů v protických rozpouštědlech dochází k jejich agregaci účinkem elektrostatických interakcí. Výsledkem je vznik přesně definovaných útvarů nanovelikostí, přičemž jejich fotochemická excitace dovoluje intermoleku-lární přenos energie mezi vázanými dendrimery. V závislosti na molárním poměru interagujících molekul pak mohou být v roztoku detekovány různé typy agregátů.

Spočívá v slef-assembly metaloporfyrinových dendrimerů Supramolekulární chemie dendrimerů Velmi neobvyklé použití dendrimerů bylo nedávno popsáno v souvislosti s konstrukcí molekulárních nanotrubek. Syntéza: Spočívá v slef-assembly metaloporfyrinových dendrimerů pomocí jantarové kyseliny, která slouží jako spojka mezi jednotlivými vrstvami agregátu.

Supramolekulární chemie dendrimerů Takto vzniklé kolumnární seskupení se zpolymeruje („zkovalentní“) metathesí. Na závěr lze zhydrolyzovat jádro (tetraaryl- porfyrinový skelet) kovalentně drženého systému za vzniku trubky s volným středem.

Dendrimery v MEDICÍNĚ Díky vlastnostem jako je: definovaná velikost přítomnost vnitřních volných prostorů mnohačetný výskyt funkčních skupin na periferii popř. uvnitř kaskádovité struktury dendrimeru Jsou tyto látky ideálními syntetickými analogy takových složitých struktur, jako jsou: proteiny, enzymy, viry, … . Díky relativně snadné chemické opracovatelnosti slibují dendrimery řadu zajímavých aplikací v medicíně, z nichž některé jsme si už uvedli. Dále si ukážeme případné využití dendrimerů v diagnostice a terapeutice.

Dendrimery v MEDICÍNĚ Struktura, kde jsou na dendritický skelet vázány molekuly karbonu. Látka byla velmi úspěšně zkoušena v neutronové záchytové terapii (neutron capture therapy), dovolující neinvazivní léčení některých zhoubných nádorů. Dendrimer nese velký počet atomů bóru, které slouží k samotnému záchytu neutronů, a obsahuje –SH funkční skupinu, kterou lze připojit např. k příslušné protilátce a tím dosáhnout požadované selektivity vůči rakovinným buňkám.

Dendrimery v MEDICÍNĚ Využití dendrimerů v NMR imagingu metody sloužící k zobrazení orgánů, krevního řečiště a tkání bez nutnosti invazivního zásahu do organismu. K tomuto účelu se používají kontrastní činidla, kterými jsou obvykle paramagnetické komplexy iontů těžkých kovů (gadolinum), které zkracují relaxační doby molekul vody v organismu a zlepšují ostrost a kontrast zobrazení.

Dendrimery v MEDICÍNĚ Zatímco monomerní komplexy gadolinia velmi rychle difundují ven z krevního řečiště X dendritické struktury jsou v tomto směru neobyčejně stálé. Oproti podobným pokusům s polymerními nosiči ovšem není problém s jejich konečným odstraňováním z organismu

Dendrimery v MEDICÍNĚ V biologických procesech jsou všude přítomny interakce mezi sacharidy a proteiny, popř. mezi sacharidy navzájem. Takové jevy, jako buněčné rozpoznávání, buněčná adheze, infekce apod., jsou zprostředkovány na buněčném povrchu velkým množstvím multivalentních interakcí mezi oligosacharidovými zakončeními jednotlivých buněk. Dendrimery představují ideální modelové látky, které lze využít ke zkoumání a případnému terapeutickému využití těchto procesů.

LITERATURA http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1974/flory-autobio.html http://organik.chemie.uni-bonn.de/ak_vo/ http://uoch.vscht.cz/cz/studium/magister/Design/dendrimers.pdf http://www.uochb.cas.cz/Zpravy/PostGrad2005/2_Lhotak.pdf http://www.rozhlas.cz/leonardo/veda/_zprava/272512 http://www.ceskatelevize.cz/program/detail.php?idec=205%20562%2 http://www.ft.tul.cz/depart/ktc/dokumenty/skripta/finalni_upravy/Prednaska_10.pdf V textilním průmyslu - vytváření lotos efektu (kapky vody stékají po povrchu) rozvětvená struktura dendrimeru při kontaktu se kapalina nedostane na povrch vlákna využívá se výhradně hydrofobních dendrimerů vysoká stálost v oděvu, ale prodyšnost zůstává zachována

ještě malé překvapení na konec Děkuji za pozornost a ještě malé překvapení na konec