MWPHARM++ ověřená platforma pro optimalizovanou farmakoterapii projekty MWPHARM/EDSIM ++ 3. LF UK, MEDIWARE a.s. PRAHA 2014

Demo 1B: Replace transport and compartment with a sink. Demo 1A: 2 compartments + 1 transport. Set C01A = 100 mg and Sim.Duration = 48 h. Demo 1B: Replace transport and compartment with a sink. Demo 1C: Create 2 additional sinks (duplicate). Demo 1D: Replace sink chain with transit transfer. 2 Historie: 1) Prvotní myšlenka: IKEM Praha 1982 Potůček J., Brodan V. and Sechser T.: „Proposal of Optimum Drug Dosage by means simulation Pharmacokinetics Models“. Proc. 10th IMACS Congress on System Simulation and Scientific Computation, Montreal 1982 Projekt vznikl v souvislosti s objevem 1. imunosupresivní látky azathioprin a prednison, které byly zaváděny do transplantační medicíny. V roce 1976 – švýcarský vědec J.F. Borel – objev vysoce účinného imunosupresivního léku CYKLOSPORIN A. 1983 prof. Jaroslav Weiser- vyvinul originální český Cyklosporin 1985 Vladimír Maťha (postgraduální student) – v Galeně Komárov začala průmyslová výroba českého Cyklosporinu 2) Doplnění a implementace: prof. Meier, Groningen University, Holandsko 1989 . 3) Prototyp projektu: 1991 - MW Pharm Dos version (vědecký park University Groningen, Holandsko Universita Ulm,Německo,UK Praha)‏ 4) Pilotní instalace cca 50 oddělení klinické farmakologie v Holandsku 20 dyalizačních oddělení (Česká republika)‏ 5) 1993 - MW Pharm „Dutch Standard“ 6) 1991 – 2007 – postupné doplňování základní databáze na cca 300 nejužívanějších farmak. V roce 2006 firma přesídlila do Prahy 7) 2011 – Grant FR-T13/557 – Validovaný software pro optimalizovanou farmakoterapii 8) Clin Pharmacokinet (2013) Benchmarking Therapeutic Drug Monitoring Software: A Review of Available Computer Tools (Aline Fuchs, Chantal Csajka, Yann Thoma, Thierry Buclins, Nicolas Widmer) - nejlepší SW z celkového počtu dvanácti hodnocených pro TDM

for Assistive Technologies and Personalized Medicine Technology Center for Assistive Technologies and Personalized Medicine

Dávkovací režim Maximální koncentrace Udržovací dávka (Maintenance Dose)‏ Minimální koncentrace Časový interval Naměřená hodnota První dávka (Loading Dose)‏

Celkový proces dávkování léčiv Lékové parametry z literatury Sebrané lékové parametry počátek Statistická analýza zpětná vazba Parametry pacienta Populační lékové parametry Individuální lékové parametry individualizace 1 individualizace 2 denormalizace zpětná vazba dle Bayese FKFD model Výpočet dávky Analýza pozorování Kunin Dettli Dávkovací vstup Vypočtený výstup Pozorovaný výstup Dávkování léčiv

Praktické dávkování léků

Denormalizace lékových parametrů Individualizace Denormalizace lékových parametrů Digoxin – populační objem = 7.0 L/kg Váha pacienta = 70.0 kg Individuální distribuční objem = 7.0 x 70.0 = 490 L Odhad lékových parametrů (pozorování, fitting) Digoxin - populační objem = 7.0 L/kg Vypočtený objem (Digoxin) = 7.3 L/kg Váha pacienta = 70.0 kg Individuální distribuční objem = 7.3 x 70.0 = 511 L

Základní výpočty s použitím FK modelu Simulace : C(t) = F(t, D, CL, V) Fitting* : CL,V = F(D, C1, C2, .., Cn) Dávkování : D = F(CL, V, Cmin, Cmax)‏ *Standardní odhad parametrů a odhad parametrů dle Bayese

MwPharm 4.0 Software 10

Main Screen 11

Patient Screen 12

Patient Screen II. 13

Drug Screen 14

Kinetics Screen 15

Regimen Screen 16

Simulation Screen 17

Optimalization Screen 18

21.6.2013

EDSIM++ Visual PKPD Modeling PRAGUE 2014

MWPharm++ Platform EDSIM++ Application Visual Modeling for Research MWPHARM++ Application Therapeutic Drug Monitoring Common PKPD Framework Simulator Model Fitter .NET Common Language Runtime 4.0 The PKPD engine and models can be shared: Models can be designed and tested using Edsim++ Models can than be used by MwPharm++ for TDM

2222 EDSIM++ MISSION Edsim++ is not a universal modeling tool that can be used in multiple application domains. Instead, Edsim++ focusses on PKPD modeling applications. This clear unambiguous choice resulted in a very easy to use, yet powerful, application. Edsim++ is typically used in research and education.

OBJECT ORIENTED Object oriented modeling (OOM) maps really well on objected oriented programming (OOP). An Edsim++ model can be represented using: Diagram C# code (cs, dll, exe) XML code

EDSIM++ OBJECTS Compartment Input Output Transfer Effect Tool Patient 2424 EDSIM++ OBJECTS Compartment Input Output Transfer Effect Tool Patient

OBJECT TYPES° Compartment Transfer Input Output Effect TCompartment TTransport TInjection TElimination TSigmoid TSink TDistribution TInfusion TTransformation TResponse TPeripheral TEnzymatic TAbsorption TVirtualElim TKillStatic TVirtual TTransit TWeibull THemoDialysis TKillAdaptive TVirtualLinked TLink TGamma TPeriDialysis TKillMic TExcretion TAntagonism* TMetabolism TSynergism* TCompetition* *Interaction objects °Tools not listed.

2626 Show different elements of the Edsim++ desktop EDSIM++ DESKTOP

2727 Demo 1A: 2 compartments + 1 transport. Set C01A = 100 mg and Sim.Duration = 48 h. Demo 1B: Replace transport and compartment with a sink. Demo 1C: Create 2 additional sinks (duplicate). Demo 1D: Replace sink chain with transit transfer. DEMO 1: TRANSPORT

DEMO 3: COMPARTMENT MODELS 2828 1xTCompartment + 3xTPeripheral C01.A = 100, C02.kxy=0.1, C02.kyx=0.2, C03.kxy=0.3, C03.kyx=0.4, C04.kxy=0.5, C05.kyx=0.6 DEMO 3: COMPARTMENT MODELS

2929 1xTCompartment + 3xTPeripheral + 1xTInjection + 1xTElimination C02.kxy=0.1, C02.kyx=0.2, C03.kxy=0.3, C03.kyx=0.4, C04.kxy=0.5, C05.kyx=0.6 Show: -Minicharts -Input schedules DEMO 4: INPUTS & OUTPUTS

DEMO 5: MODEL DECORATION 3030 DEMO 5: MODEL DECORATION

INPUT TYPES Intravascular Extravascular Injection Infusion Absorption Weibull Distribution Gamma Distribution (Transit Model)

DEMO 6: HEMODIALYSIS

HEMODIALYSIS

DEMO 7: METABOLISM

METABOLISM

DEMO 8: ADAPTIVE BACTERIAL KILLING

ADAPTIVE BACTERIAL KILLING

INTERACTIONS PK-Interactions PD-Interactions Competitive Non-Competitive Uncompetitive PD-Interactions Competitive (antagonism) Synergy (response surface model)

ZÁVĚRY Edsim++ je velmi jednoduchá platforma pro sestavování PKPD modelů Edsim++ je velmi výkonný Edsim++ může pomoci s rešením PKPD problému na různých pracovištích The Edsim++ PKPD objektová knihovna může být rozšířena koncovým uživatelem

Srovnání Funkcionalita MwPharm Edsim++ TDM ANO NE* Výuka Klinická farmakologie (biochemie) ANO* Výzkum a vývoj Vliv akce léčiv na hladiny koncentrací NE Farmakodynamika Více kompártmentové modely (až n komp.) Max. 3-komp. Max. n-komp. Simulační úlohy pro různé diagnósy

Systém Mwpharm Nemocniční systém Online systém MWPharm www.mediware.cz

Popis logických modulů online systému MWPharm Administrace zahrnuje:  Správu databáze léků Správu databáze lékařů Správu databáze předpisů Správu systému   www.mediware.cz

Funkcionality nabízeného optimalizačního modulu www.mediware.cz

Popis procesu Optimalizace www.mediware.cz

Pacientská data pro optimalizaci Data pro dávkování Doba léčby Předepsané množství účinné látky Lék, který pacient dostal Předepsané dávkování Diagnóza Věk Výška Váha Pohlaví Clearance kreatininu Child-Pugh score Funkce ledvin Léky, které pacient používá www.mediware.cz

Postup optimalizace dávkování léčiv Omezení léčiv dle odbornosti lékaře Omezení léčiv dle účinné látky Redukce dávky na základě dat pacienta Kontrola interakcí a genetického polymorfismu Návrh dávkování a intervalů Výpočet ekonomických parametrů pro různá balení a varianty léčiv vyhovujících podmínkám výběru Návrh nejvhodnějších variant konkrétních léčiv Informace o redukci dávky a rizicích vyplývajících z případných interakcí www.mediware.cz

Finální stanovení dávky a intervalu podávání Určení doby léčby Výběr léku a dávkování Výběr konkrétního léčiva lékařem s přihlédnutím na doporučení optimální varianty Finální stanovení dávky a intervalu podávání Určení doby léčby Poté, co lékař provede konečnou volbu varianty léčiva a jeho dávkování, odešle automaticky data do systému zdravotních pojišťoven, kde jsou k dispozici pro funkce revizního modulu a dalších systémů www.mediware.cz

Děkuji Vám za pozornost.