PRINCIPY DÁVKOVÁNÍ LÉČIV

Prezentace na téma: "PRINCIPY DÁVKOVÁNÍ LÉČIV"— Transkript prezentace:

1 PRINCIPY DÁVKOVÁNÍ LÉČIV

2 1) Farmakodynamický princip
Používá se u většiny léčiv. Terapie je zahajována podle vyzkoušeného schématu, případná úprava dávkování pro jednotlivého nemocného se provádí podle velikosti dosaženého účinku. Základní předpoklady pro úspěšnost toho přístupu: a) existuje vztah mezi podávanou dávkou a pozorovaným účinkem, b) účinek je přesně definován (např. pokles tlaku krve, pokles hladiny cukru) a k dispozici je metoda, která umožňuje hodnotit daný účinek (např. měření TK při léčbě antihypertenzivy, stanovení APTT při léčbě heparinem, určení hladiny glukózy při léčbě diabetu).

3 2) Farmakokinetický princip
Optimalizace dávkovacího schématu pro jednotlivého nemocného se provádí podle naměřených plazmatické koncentrací - tzv. terapeutické monitorování (therapeutic drug monitoring, TDM).

4 TDM je primárně doporučeno u terapie lékem:
jehož účinek koreluje více s plazmatickými koncentracemi nežli s dávkou a kde je zároveň úzký terapeutický rozsah plazmatických koncentrací, tj. úzké terapeutické okno, kde klinický výstup je "kvantální", ("vše nebo nic"), tj. chybí parametr, který byl průběžně informoval o klinickém stavu (jak je tomu např. u křečí typu"grand mal": kdy se křeče buď objeví, nebo nikoliv). V takovém případě plazmatické koncentrace jsou nepřímým a včasným ukazatelem nedostatečné léčby a jsou doporučeny jako vodítko k individuální úpravě dávkování, kde interindividuální variabilita plazmatických koncentrací po stejné dávce je vysoká (antituberkulotika) a nepredikovatelná (fenytoin). Častou příčinou bývá genetický polymorfismus v metabolismu léčiv.

5 je-li důvod předpokládat významnou farmakokinetickou
interakci s jiným lékem (zejména v případě úzkého terapeutického okna), je-li důvod pochybovat o compliance (spolupráci) nemocného (při léčbě antikonvulzivy, lithiem, cyklosporinem aj., hlavně u dospívající mládeže), v případě intoxikace, kde znalost plazmatických koncentrací je důležitá pro volbu dávky antidota (intoxikace paracetamolem), nebo k prevenci intoxikace (leukovorin v případě metotrexátu).

6 Příklady léčiv, u nichž je metoda TDM indikována:
Digoxin - kardiotonikum, antiarytmikum (rozsah terapeutických koncentrací v plazmě 0,8-2 µg/l). Kontrola plazmatických koncentrací je pomocným parametrem zejména v případě suspektní intoxikace, lékové interakce a špatné spolupráce nemocného. Je třeba mít na paměti, že odpovědˇna léčbu kardiotoniky je determinována také hladinou K+ a Ca2+, hypoxií nebo ischémií myokardu, u digoxinu také renální eliminací. Lithium - v profylaxi maniodepresivní psychózy. TDM se považuje za rutinní záležitost vzhledem k úzkému terapeutickému oknu lithia - 0,5-0,8 mmol/l.

7 Aminoglykosidová antibiotika - gentamicin, tobramycin,
amikacin, netilmicin-vyžadují TDM z důvodu prevence toxicity zejména u abnormálních nebo patologických stavů vedoucích ke změně farmakokinetiky: především se jedná o nedostatečnou eliminaci aminoglykosidů, která se děje cestou renální (glomerulární filtrací), a to u těchto skupin nemocných:  u nedonošených děti s nízkou porodní hmotností během prvního týdne postnatálního života kdy nelze předpovědět stupeň nezralosti ledvin,  u starých lidí (pro pokles glomerulární filtrace),  u patologických procesů snižujících renální eliminaci (kriteriem je pokles CLKR, který těsně koreluje se změnou CL aminoglykosidů). Vankomycin je rovněž neuro- a nefrotoxické antibiotikum, jehož toxicita je závislá na plazmatické koncentraci. Ačkoliv terapeutické okno pro vankomycin nebylo přesněji vymezeno, předpokládá se, že plazmatické koncentrace > 30 mg/l jsou rizikové pro nefrotoxicitu a > 80mg/l pro neurotoxicitu.

8 Antiepileptika - fenobarbital, fenytoin, karbamazepin, valproát,
etosuximid Metotrexát MTX Teofylin, antiastmatikum-bronchodilatans, je léčivo s úzkým terapeutickým oknem, jehož clearance je ovlivnitelná řadou faktorů včetně věku. U dětí je terapeutický účinek spojován s rozsahem plazmatických koncentrací 5-15 mg/l, u dospělých 5-20 mg/l. Plazmatické koncentrace > 20 mg/l vedou k bolesti hlavy, nespavosti, nauzee a k dyspeptickým potížím. S nárůstem hladin přistupuje sinusová tachykardie, zvracení s krví (přičítá se vasodilataci v žaludeční sliznici). Dosahuje-li plazmatická koncentrace hodnot > 40 mg/l, může se dostavit tachyarytmie, svalový třes a křeče. Antiarytmika - amiodaron - 1,0-2,5 mg/l. Cyklosporin A

9 ZNÁME-LI PLAZMATICKÉ KONCENTRACE, JAK
URČÍME V PŘÍPADĚ POTŘEBY INDIVIDUÁLNÍ DÁVKOVÝ REŽIM?  Přibližný odhad lze provést na základě praktických zkušeností.  Pomocí nomogramů, které jsou založeny na porovnání plazmatické koncentrace s jiným ukazatelem (např. hladiny aminoglykosidů s CLKR ). Nomogram umožní přímo odečíst odpovídající dávku a interval mezi podáními. CLKR je možné využít u léků, u nichž byl zjištěn zhruba lineární vztah mezi eliminační rychlostí léku a velikostí clearance endogenního kreatininu Tyto dvě cesty jsou méně přesné.

10  Vyhodnocením individuálních farmakokinetických
parametrů (CL, Vd a t1/2) na základě zjištění plazmatických koncentrací ve 3 a více vzorcích plazmy odebraných ve známém čase po podání léku. Individuální kinetické parametry se zadají do počítačových programů, které na základě známých rovnic pro predikci dávkových režimů provedou příslušné výpočty a dodají doporučení. Tento způsob je nejpřesnější.  Využitím počítačové databáze vytvořené z dat shromážděných od předchozích nemocných (presentované pomocí PC programu), ze které se vyberou údaje, které jsou nejbližší danému nemocnému (populační přístup). V tomto případě stačí i stanovení jedné koncentrace ve známém čase po podání léku.

11 Správnost takto sestaveného dávkovacího
schématu se musí ověřit opětnou kontrolou plazmatických koncentrací!!!