Jištění kvality technologických procesů 8. ČISTÉ PROSTORY

Úvod Seznámit se s tím, co ve farmaceutické výrobě znamená pojem „ Čistý prostor“ (ČP) – definice ( VYR 36 ) Jaké jsou požadavky na čistý prostor - parametry Kdo zajišťuje - „vyrábí“ čistý prostor - organizace Jak je zabezpečena kvalita čistého prostoru-monitoring Jaký je režim pohybu osob v čistém prostoru- převlékání Co se ověřuje validací Jak se čistý prostor udržuje - sanitace, dezinfekce

Definice pojmů Čistý prostor/zóna je prostor, v němž je řízena koncentrace částic ve vznosu a který je konstruován a využíván takovým způsobem, aby to minimalizovalo zanesení, generování a zadržování částic uvnitř prostoru/zóny a v němž jsou řízeny ostatní relevantní parametry, např . teplota, vlhkost a tlak. Stav za klidu je stav, kdy je instalace čistých prostor funkční, s nainstalovaným zařízením, ale bez přítomnosti materiálů nebo personálu. Stav za provozu je stav, kdy je instalace čistých prostor funkční včetně zařízení, se specifikovaným množstvím materiálů a personálu, který pracuje dle předpisů

Definice pojmů VZT – vzduchotechnika, HVAC – Heating,Ventilation and Air Conditioning Filtry používané k odstranění kontaminantů před vstupem do čistých prostor HEPA filtr- ( High-Efficiency Particulate Air ) –účinnost 99.97% zachycení částic velikosti rovné a větší než 0.3 µm ULPA – filtr- (Ultra Low Penetration Air filters ) – účinnost 99.999% zachycení částic velikosti rovné a větší než 0.12 µm ( použití v mikroelektrnice a též ve farmaceutickém průmyslu ) LF – laminar flow – prostor ošetřený laminárním proudem vzduchu Kontaminací materiálu se rozumí biologické, chemické nebo fyzikální znečištění výchozí látky, obalového materiálu a meziproduktu - nerozplněného produktu nebo konečného produktu. Křížovou kontaminací je chápáno znečištění výchozí látky nebo produktu jinou výchozí ( API ) látkou, obalovým materiálem nebo produktem

Definice pojmů Limitní hodnota - maximální nebo minimální hodnota dle kvalifikovaného požadavku / standardu příp. val. protokolu Mimolimitní stav – překročení limitních hodnot (limity : varovný- alert, akční- alarm ) Kontinuální monitoring – nepřetržité měření a sledování vybraných parametrů Diskontinuální monitoring - měření a sledování vybraných parametrů v pravidelné frekvenci dané prováděcím SOP Třídy čistoty a klasifikace čistých prostor

Výrobní prostředí čistý prostor vzduch surovina (materiál) produkt personál

Cesty přenosu kontaminace : vzduchem, přímým kontaktem z člověka, oblečení, nedostatečné očisty prostor a technologie, obalového materiálu, přiváděného vzduchu ( dle ing.Wirtha) Mikrobiální kontaminace Křížová kontaminace jiným druhem léčiva Kontaminace jiným druhem látky, než je uvedeno Kontaminace suroviny, produktu, primárního obalu personálu, životního prostředí

Čistý prostor Prostor s definovanou třídou čistoty určený k výrobě farmaceutických přípravků a látek Zpravidla rozlišujeme čisté prostory ve smyslu výroby: sterilních produktů (ČP - je definováno metodickým pokynem Věstníku SÚKL VYR 36) ostatních farmaceutických produktů a látek

VYR 36 Čisté prostory VYR 36 Čisté prostory 2009.pdf Čisté prostory a zařízení by měly být klasifikovány v souladu s EN ISO 14644-1. Klasifikace by měla být jasně oddělena od provozního monitorování čistých prostor. Maximálně přípustný počet částic pro každou třídu čistoty je dán v následující tabulce:

Klasifikace jednotlivých tříd podle počtu částic Standard Podle Vyr 36 ( platnost od 2009 )

Čisté prostory - technika Systém vzduchotechnických jednotek - ventilátorů, filtrů, výměníků - zajišťuje: Čistý vzduch je upravovaný klimatizační jednotkou je do ČP dopravován potrubními rozvody Kaskáda filtrů čistí přiváděný i odváděný vzduch (eliminuje nežádoucí částice ve vzduchu ) Čerstvý vzduch udržuje snížený/zvýšený tlak ( proti okolí ) v čistém prostoru a nahrazuje „použitý“ vzduch Proudící vzduch chrání kritická místa, kde se manupuluje s materiálem Systém udržuje teplotu a vlhkost vzduchu v čistém prostoru v požadovaných mezích

Čisté prostory - technika Technická opatření v ČP : Zabezpečení snadné čistitelnosti a dezinfikovatelnosti a zamezení zachycení nečistot a průniku částic z nežádoucích prostor Hladké stěny, stropy, podlahy, okna Fabiony beze spár a dutých výklenků Zatmelení spár a nerovností Vyhovující těsnost dveří

Čisté prostory - technika Materiálové a personální propusti Oddělení prostoru s vyšší a nižší třídou čistoty Prostor pro převlékání a dekontaminaci osob Prostor pro dekontaminaci – očištění materiálu Prostředky na očistu : voda, dezinfekce, vzduchové a vodní sprchy Oděvy z vhodných materiálů např. vlákna neuvolňující částice

Přehled monitorovaných parametrů monitoring teploty monitoring vlhkosti Vlhkost vzduchu ad předn 8.doc částicový monitoring monitoring tlakového spádu mezi místnostmi mikrobiologický monitoring monitoring rychlosti proudění u LF tlaková ztráta HEPA filtrů

Monitoring Je způsob jak objektivně posuzovat funkčnost procesů zajišťujících předepsanou čistotu a nezbytnou ochranu produktu před nežádoucími vlivy Je nástrojem k doplnění či nahrazení rekvalifikace, nebo revalidace určitého systému Nezbytnou podmínkou správného nastavení monitoringu je detailní poznání funkce zařízení, systému a na základě toho určení klíčových parametrů, které musí být monitoringem sledovány , údaje zaznamenávány a následně vyhodnocovány

Základní principy monitoringu Monitoring může být prováděn kontinuálně s následným záznamem tzv. e-monitoring , nebo diskontinuálně, kde záznam sledovaného parametru je vypracován v podobě protokolu “o provedeném monitoringu” . Sledované parametry musí mít vypovídací schopnost dle požadavků regulatorních orgánů a specifických podmínek jednotky ( výrobní, skladovací apod.) U každého čistého prostoru musí být při uvádění do provozu provedena úplná kvalifikace a validace tak, aby systém byl podrobně poznán , mohl být řízen a nastaveny správné limitní hodnoty pro monitoring

Teplota a vlhkost Teplotní standard pro pracovní prostředí je pro zimní provoz teplota 20  2 °C pro letní provoz 22  2°C. Standard pro skladování surovin a výrobků je 15°C až 25 °C. Pro speciální druhy je teplota např. 2 °C až 8°C nebo jiná . Relativní vlhkost je zpravidla udržována na hodnotě 45  10% RV ; maximální vlhkost nemá převýšit 65 %

Počet částic Pro klasifikaci prostor třídy čistoty A je minimální objem vzorku 1 m 3 pro každé vzorkované místo. Pro třídučistoty A je předepsán limit pro částice >= 5,0 µm podle ISO 4.8. Pro třídu čistoty B (za klidu) je pro obě velikosti částic určen limit podle ISO 5. Pro třídu C (za klidu a za provozu) jsou limity stanoveny podle ISO 7 a ISO 8. Pro třídu D (zaklidu) je limit stanoven podle ISO 8. Pro účely klasifikace norma EN/ISO 14644-1 definuje minimální početvzorkovacích míst a velikost vzorku na základě limitu pro největší velikost částic pro danou třídu čistoty a metodyvyhodnocení získaných dat. ( VYR 36 )

Počet částic V čistých prostorech se provádí diskontinuální a kontinuální měření počtu částic. Diskontinuální měření se provádí s týdenní, měsíční a čtvrtletní periodicitou v závislosti na třídě čistoty a požadavku technologických zařízení. Kontinuální měření je z pravidla zavedeno ve třídě čistoty “A” a je zajištěno pomocí vlastních, na stálo zabudovaných čidel a vyhodnocovacího zařízení

Počet částic - Srovnání klasifikací čistých prostorů - (dle ing Počet částic - Srovnání klasifikací čistých prostorů - (dle ing.Wirtha ) Srovnání klasifikací různých standardů ( pro částice 0,5 μm) Třída čistoty čistého prostoru dle : Limit pro jednotlivé standardy částice na m3 : EU a SÚKL ( měření částic za klidu ) za provozu FS 209D FS 209E ISO 14 644 3 520 A , B A 100 M 3,5 ISO 5 352 000 C B 10 000 M 5,5 ISO 7 3 520 000 D 100 000 M 6,5 ISO 8 Pozn: Jako limit pro porovnání standardů byl vzat limit platný dle SÚKLu .

Mikrobiologický monitoring Probíhá obdobně jako monitoring počtu částic v závislosti na třídě čistoty v denních, týdenních, měsíčních a čtvrtletních intervalech. Jsou sledovány mikrobiologické čistoty Vzduchu ve výrobních prostorech a prostorech přilehlých Povrchů ve výrobních prostorech a prostorech v okolí Vnitřních povrchů výrobních zařízení Otisků rukavic

Doporučené limity pro přípustnou mikrobiologickou kontaminaci jednotlivých tříd Standard

Tlakový spád Přiváděný filtrovaný vzduch má vytvářet přetlak směrem od vyšší třídy čistoty k nižší (směr od produktu) Přilehlé prostory odlišných tříd mají mít tlakový rozdíl 10 – 15 Pa .

Tlakový spád Mezi prostory má zajistit takový směr proudění vzduchu, který zabrání, jak vnější, tak křížové kontaminaci produktu. Doporučená hodnota tlakového rozdílu mezi prostory sterilní výroby s odlišnou třídou čistoty o jeden stupeň je 10 až 15 Pa. V rámci jedné třídy čistoty se tlakový spád resp. směr proudění řídí technologií a je kvantifikován projektově a ověřen validačními zkouškami. Zpravidla se volí tlakový spád 5 Pa . Přetlak je sledován pomocí měřičů tlakového rozdílu , na kterých jsou vyznačeny provozní pole nebo systémem elektronickým.

Tlakový spád Různé provozní stavy tlakového rozdílu mezi místnostmi při zavřených dveřích jsou dle konkrétní situace označeny ( příklad ) třemi barevnými poli : zelené - normální stav žluté - poruchový stav v systému zajištění správného tlakového rozdílu červené - havarijní stav. Hranice zeleného a žlutého pole značí varovný limit (alert ). Hranice žlutého a červeného pole značí akční limit (alarm).

Vnější okolí – „0“ referenční tlak Vstup

Izolátor Využití izolátorové technologie minimalizuje lidské zásahy do výrobních postupů a může znamenat výrazné snížení rizika mikrobiologické kontaminace z prostředí u asepticky vyráběných léčivých přípravků . Existuje mnoho způsob řešení izolátor a vstup do nich. Samotný izolátor a okolní prostředí mají být navrhnuty tak, aby bylo dosaženo požadované kvality vzduchu pro příslušné třídy čistoty. Izolátory jsou konstruovány z různých materiálů více či méně odolných v i poškození či netěsnostem. Vstupy do izolátoru se mohou lišit od jednoduchých dveří ke dvojitým se zcela těsným systémem, vestavěného systému sterilizace.( VYR 36 )

Nápravná opatření O nálezech a následných opatřeních musí být vedena dokumentace formou zápisu, kde musí být uvedena přijatá opatření. Za vystavení, vyplnění dokumentu a za splnění opatření odpovídá zpravidla určený uživatel, správce zařízení. Je výhodné ve standardech stanovit Tým pro monitoring, který operativně se schází k řešení problémů

Tým zkontroluje provedení a účinnosti nápravných opatření Nápravná opatření Tým posoudí míru ohrožení produktu a navrhne nápravná opatření, která budou příp. promítnuta do příslušné dokumentace Tým zkontroluje provedení a účinnosti nápravných opatření Mimořádné a nestandardní události musí být zaznamenány do operačního listu V případě závažného ohrožení zpracovávaného produktu (např. nadlimitní mikrobiální kontaminací, teplotou u termolabilních produktů) je třeba věnovat zvýšenou pozornost při propouštění produktu do užití

Člověk v čistém prostoru Člověk poškozuje svou přítomností hodnoty parametrů čistého prostoru Sedící člověk emituje 100 000 částic / min. Pomalu jdoucí člověk emituje až 5 mil. částic

Používání ochranného oděvu Součástí režimu chování pracovníků je i používání vhodných oděvů , které slouží k tomu: aby byla zamezena kontaminace produktu (mechanická, křížová a mikrobiologická) aby byl pracovník ochráněn před účinky vyráběného přípravku a zajištěna jeho bezpečnost aby byla vytvořena pracovní pohoda pro pracovníky volbou vhodného materiálu a střihu používaného oděvu aby byl dodržován správný systém obměny, praní, příp. sterilizace oděvů aby byla případně zlepšena kontrola dodržování režimu pohybu po prostorách areálu firmy volbou vhodného odlišení oděvů

Jak toho docílit k všeobecné spokojenosti? Správným systémem: výběru prádla obměny praní příp. sterilizace oděvů Podle třídy čistoty ČP se používají různé druhy pracovních oděvů. Liší se zpravidla : materiálem, barvou

Prováděné zkoušky – validace čistých prostor I.     Test integrity a těsnosti instalovaných HEPA filtrů: Kriterium přijatelnosti : Koncentrace částic  0,5 m za HEPA filtry nesmí být větší než 0,01 % vstupní koncentrace částic před HEPA filtry. II. Stanovení množství vzduchu za HEPA filtry a stanovení počtu výměn vzduchu výpočtem: Kriterium přijatelnosti : Dle projektu.  

Prováděné zkoušky – validace čistých prostor III. Stanovení průměrné rychlosti a uniformity proudění vzduchu v prostorech ošetřených LF: Kriterium přijatelnosti : Doporučená průměrná rychlost proudění vzduchu ve výstupním pásmu filtru je 0,45 m/s. Odchylka od průměrné rychlosti se má pohybovat v rozmezí 20%. IV. Stanovení rovnoběžnosti proudění vzduchu v prostorech ošetřených LF: Kriterium přijatelnosti : Odchylka proudění vzduchu od kolmého směru k ploše filtru je  14° .

Prováděné zkoušky – validace čistých prostor V. Stanovení tlakových rozdílů mezi místnostmi: Kriterium přijatelnosti : Jednotlivé místnosti musí být z hlediska tlakového spádu v přetlaku směrem z čistšího prostoru do méně čistého prostoru. Doporučená hodnota je 10 až 15 Pa mezi místnostmi odlišných tříd čistoty nebo dle projektu. Předepsaná kaskáda tlaků mezi jednotlivými prostory musí být zajištěna i v tlumeném provozu.

Prováděné zkoušky – validace čistých prostor VI. Kouřový test: Kriterium přijatelnosti : Zviditelněním proudění vzduchu ověřit směry proudění mezi místnostmi podle projektu.    VII. Stanovení teploty a relativní vlhkosti v prostoru: Kriterium přijatelnosti : podle projektu ( standardy uvedeny dle doporučení a evropských a interních norem )

Prováděné zkoušky – validace čistých prostor VIII. Test regenerace ( alternuje s testem počet výměn vzduchu za časovou jednotku ): Kriterium přijatelnosti : Srovnání teoretické a skutečné dekontaminační křivky. Zjištění času nutného k odstranění vnesené kontaminace. (snížení koncentrace testovacích částic o 2 až 3 řády za požadovanou časovou jednotku na výstupu z prostoru)

Prováděné zkoušky – validace čistých prostor IX. : Stanovení koncentrace částic Kriterium přijatelnosti : Maximální přípustný počet částic na 1m3

Hlavní zásady sanitace a dezinfekce personál povrchy zařízení

SANITACE, DEZINFEKCE Za účelem minimalizace rizika mikrobiální kontaminace je v definovaných prostorech zaveden systém sanitace a dezinfekce SANITACE = soubor opatření , kterými za použití teplé vody , mycích prostředků a mechanických postupů dosahujeme podstatného snížení počtu mikroorganismů v prostředí DEZINFEKCE = proces zneškodňování původců mikrobiální kontaminace, kterým přerušujeme transport mikrobiální kontaminace od zdroje k produktu, k surovině, k ovzduší a k primárnímu obalu

Sanitace Je prováděna v přesně definovaných časových intervalech popsaným postupem Výrobní zařízení a výrobní prostory s definovanou třídou čistoty vzduchu je nutné dezinfikovat . Vždy následně po provedené sanitaci Sanitace znečištěného povrchu je provedena vodou příslušné kvality za použití detergentu (mycího prostředku) manuálně nebo mycím systémem . Za účelem dosažení dokonalého mycího efektu je vhodné použít adekvátní mycí pomůcky , např. mycí trysky , které vhání mycí lázeň na znečištěné pracovní plochy výrobního zařízení pod určitým tlakem . Poslední oplach během sanitace je prováděn vodou odpovídající kvality ( zpravidla vodou používanou do produkce ) Připomenout mytí,sanitace pomocí systému CIP ( cleaning in place ) SIP ( sterilization in place ) WIP ( wetting in place )

Dezinfekce dez prostředky ad předn 8.XLS Po použití dezinfekčního přípravku je třeba pracovní plochy výrobního zařízení opláchnout čištěnou vodou , resp. vodou pro injekce. Oplach není třeba provádět po použití ethylalkoholu K dezinfekci jsou používány jen prostředky řádně ověřené a pro dané použití zvalidované Dezinfekční prostředek se nepoužívá v případech validovaného systému mytí s následnou sterilizací (např. mytí kotlů s následnou sterilizací parou) Je nutné dezinfikovat prostory a vybavení sociálních zařízení

Závěrečné shrnutí Čisté prostory jsou charakterizovány: a) přívodem filtrovaného vzduchu přes filtry v kvalitě HEPA. Odpovídajícím uspořádáním prostor , zařízení a vybavení . b) pohyb personálu , materiálu a úklid prostor musí existovat přesně definovaná pravidla , která snižují na minimum částicovou a mikrobiální kontaminaci . c) přístup pracovníků je omezen a musí probíhat definovaným postupem převlékání a očisty pracovníků . Rozsah a postupy jsou stanoveny v závislosti na definované třídě čistoty

Závěrečné shrnutí d) materiál je do čistých prostor transportován přesně popsaným postupem. e)  speciální oblečení pouze pro uvedené prostory f)  parametry prostor jsou monitorovány. g) systém je podle zavedených zásad validován. Sterilní prostory mají být revalidovány 1x za 6 měsíců – minimálně 1 x za rok . Delší interval lze použít v případě spolehlivě řešeného monitoringu.

Literatura zabývající se problematikou čistých prostor : VYR 36 – Čisté prostory , Věstník SÚKL , 2008 VYR 32

Mezinárodní normy US Federal Standard 209 E. EN ISO 14644-1 - Čisté prostory a příslušné řízené prostředí- Část 1 : Klasifikace čistoty vzduchu EN ISO 14644 – 2 Čisté prostory a příslušné řízené prostředí – Část 2 : Specifikace pro testování a monitoring EN ISO 14644 – 4 Čisté prostory a příslušné řízené prostředí – Část 4 : Návr, konstrukce a uvádění do provozu

Čisté prostory Konec přednášky