Sekundární prevence ischemické CMP MUDr.Ivana Šarbochová Iktové centrum FN Motol, Neurologická klinika UK 2. LF a FN Motol, Praha Cerebrovaskulární sekce České neurologické společnosti ČLS JEP IX/2014

57 484 hospitalizací u 46 374 osob (ČR 2010) CMP - závažnost 57 484 hospitalizací u 46 374 osob (ČR 2010) Třetí nejčastější příčina úmrtí Úmrtnost po 1. atace ischemie do 30 dnů 10 - 15% do 6 měsíců 20% do 1 roka 25 – 30% Roční incidence 250 – 300/100 000

Smrtící recidiva iCMP 30 denní mortalita recidivy iCMP 41% vs. první iCMP 22% (p = 0.003) Hardie et al, Stroke 2004

Etiologické subtypy CMP (TOAST)

Riziko recidivy CMP/1R Kardioembolické 11% LVD 5% SVD 5,5% Kryptogenní 7% Celkově 7,5% Kolominski-Rabas PL et al. Stroke 2001;32:2735-40.

Jak můžeme recidivě zabránit? Recidiva - cca 8-10%, lze snížit cca o 3-5% 5% v ČR = 2800 pacientů/rok TRIAS ANTIHYPERTENZIVUM – ACEI/ARB ANTITROMBOTIKUM STATIN

Pilíř I. - antitrombotická léčba ANTIKOAGULANCIA ANTIAGREGANCIA Warfarin Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban ASA ASA + DIP (Aggrenox) Clopidogrel Ticagrelor Prasugrel Cilostazol

Antikoagulace x antiagregace Kardioembolické CMP FS Ostatní zdroje CE – chlopenní, náhrady, tromby, dilatace LS... Disekce karotid Megadolichobasilaris Kryptogenní CMP - Suspektní FS - Paradoxní embolizace PL-zkraty - PFO, ASD Extrakardiální PL-zkraty - Aortální ateromatóza?? Benavente O, Sherman D in Stroke IV, 2004

Efektivita antitrombotik NNT Non CE CMP ASA 100 ASA+DIP 53 CLOP 62 FiS 40 Warfarin 13 Doporučení European Stroke Organisation (ESO): www.eso-stroke.org

CMP a FiS = riziková antikoagulace Danish National Project (n = 39 484) Andersen KK et al. Stroke 2009;40:2068–72 CMP u pacientů s FiS: 92% - ischemické 8% - hemoragické Vyšší počet recidiv = snížená efektivita Zvýšené riziko krvácivých komplikací Nižší ochota zahájit antikoagulační léčbu 10

Podužívání W/NOAC 29% žádná léčba 29% subth. warfarin 2% duální antiagregační 29% antiagregační monoterapie 10% th. warfarin Kohorta pacientů se známou FS přijatých pro iCMP (n = 597) Gladstone DJ et al. Stroke. 2009;40:235-240.

Antikoagulace v sekundární prevenci kardioembolické iCMP ICH iCMP ? Antikoagulace 300 pacientů v ČR/rok 5000 pacientů v ČR/rok* Mortalita 3M – 45-55% Mortalita 3M – 15-22% *) Odhad AT dle UZIS, IKTA 2013

Typický “kontraindikovaný” pacient Vyšší věk Stp. CMP Časté pády Kognitivní deficit Mikrovaskulární změny CNS Nemožnost kontrol INR

Časté pády a warfarin (OAC) I přes vyšší riziko pádu je warfarin prospěšný1 Riziko závažného krvácení po pádu je stejné jako u newarfarinizovaných pacientů2 Pouze cca 5% pádů má následky - riziko lze objektivizovat Až >295 pádů/rok prevaží benefit warfarinu3 1)Garwood CL et al. Ann Pharmacother. 2008;42(4):523-32. 2) Stein J et al. Arch Phys Med Rehabil. 1995;76(9):840-3. 3) Man-Son-Hing M. Arch Intern Med. 1999;159:677–685.

CBM – doplňkový parametr pro indikaci warfarin Cerebral microbleeds (CBM) Pacienti po ischemické CMP riziko následného ICH za 26 m. 0,6% bez CMB 1,9% 1 CMB 4,6% 2-4 CMB 7,6% 5 a více CMB Riziko krvácení u warfarinizace CMB častější u ICH skupiny (79.2% vs 22.9%) Greenberg SM et al. Lancet Neurol 2009; 8:165-174.

Antikoagulancia - OAK Warfarin – antagonista vit. K NOAK Inhibitory fa Xa : apixaban (Eliquis) rivaroxaban (Xarelto) edoxaban Přímý inhibitor trombinu: dabigatran (Pradaxa)

Volba antikoagulans? Warfarin x NOAC Není prokázána FS Pravidla úhrady…x …. odborná doporučení Kdy volíme my? 3 nebo 4 variantní alely genů CYP2C9 a VKORC1 Rizikový terén – microbleeds, leukoaraióza Které z NOAC po CMP?

Selektivita = méně ICH Xa Iniciace Propagace Formace fibrinu IX IXa TF Fibrinogen Protrombin II IXa Va TF VIIa Xa Trombin IIa Fibrin X Podle Alberts MJ et al. Lancet Neurol 2012; 11: 1066–81.

Srovnání NOAC – stroke or s.e. Alberts MJ et al. Lancet Neurol 2012; 11: 1066–81.

Srovnání NOAC – intrakraniální krvácení Alberts MJ et al. Lancet Neurol 2012; 11: 1066–81.

Kdy nasadit OAC/NOAC? 4.2 – 15.4% časná recidiva ischemie v prvních 14 dnech 0·3 - 1·1% denní riziko x 1% - Symptomatická hemoragická transformace (12-96 hodin)

Stratifikace rizika podle odstupu antikoagulace od CMP/TIA WARFARIN NOAK - apixaban 7 – 14 dnů od TIA/CMP (n = 44) Bez závažného krvácení 1x závažné krvácení Do 30 dnů od TIA/CMP (n = 234) 4.88%/rok 5·69%/rok (HR 0·89, 95% CI 0·35–2·25) >30 dní po TIA/CMP (n = 3158) 2·71%/rok 3·79%/rok (HR 0·72, 95% CI 0·53–0·98)

Co se může skrývat za kryptogenicitou? – většinou FS… Kryptogenní 30-40% Mladší – cévně do 50R? Paradoxní Jiné nonAS Starší – cévně nad 50-60R? Paroxysmální FS Ateromatóza aorty

Klinická suspekce bez prokázané FS Embolizační obraz CMP na MR, optimálně vícečetné, různé stáří, více povodí Vstupně vyšší “biomarkery” kardioembolizace – vyšší d-dimer, NTproBNP “Rizikové srdce” – dilatovaná LS, kard. insuf. Negativní ostatní možné příčiny CMP

Délka monitorace rytmu = výtěžnost Parox. FiS - EKG- 2.7% při přijetí + 4.1% během 5 dnů Holter EKG- +5% u pacientů s neg. EKG Monitorace EKG 7 dní + 5.7% s neg. EKG a Holterem Jabaudon D et al. Stroke. 2004;35(7):1647-51.

PLZ – paradoxní embolizace via PFO

Prevence rec. iktu u PFO Neexistují jednoznačné doporučení pro konz. ( antiagregace x antikoagulace ) x intervenční přístup Studie ( CLOSURE I, PC-TRIAL, RESPECT) Rozporuplné výsledky ( CODICIA) Individuální posuzování Věk, závažnost PLZ,koincidence dalších rizikových faktorů vč.DVT a jiných protromb.stavů

Konzervativní přístup Roční riziko recidivy iCMP/TIA Antikoagulace – 1.27%; 95% CI, 0.44 –3.6 Antiagregace – 3.17%; 95% CI, 1.94 – 5.18 Warfarin – vyšší riziko krvácivých komplikací antikoagulační terapie upřednostněna u - PFO + ASA či jiná vada - PFO + prokázaná DVT - PFO + intrakard. trombus Dle ESO 2009 PFO high grade+ protrombofilní stav Kitsios GA et al. Stroke. 2012;43:422-431

Katetrizační uzávěr PFO ESO – endovaskulární uzávěr může být zvážen u pacientů s kryptogenním iktem a vysoce rizikovým PFO 2009 Mladší věk Vyšší riziko u kombinace PFO + ASA event.jiné vady – Eustachova chlopeň či Chiariho síťka Anamn. či známky recidivujících iCMP ( klinicky i na zobraz.metodách) High grade PLZ + protrombofilní stav Následně kontroly + antiagregace

Aortální ateromatóza Studie ARCH – 5/2013 – zastavena, nesignif. lepší ASA+CLOP než Warfarin

Disekce karotid - Terapie? Akutní řešení? IVT ? Mechanická? Antikoagulace? Chronicky - antikoagulace 3-6 měsíců ( kontrolní CTAG , MRAg ev DSA )

Ektatické tepny ve VB povodí Megadolichobasilaris, vertebralis, fuziformní aneu BA, dolichoektázie Kohorta 13 pacientů* 5x ASA – 4/5 zemřeli 1x bez léčby – zemřel 7x warfarin – všichni bez rec. a úmrtí Echiverri HC et al. Stroke 1989;20:1741-1747.

Kdy antikoagulovat ektatické VB? Nejsou jiná aneuryzmata intrakraniálně Není významná kompresivní symptomatika vyžadující intervenci Spíše až v sekundární prevenci, tj. po prodělané CMP/TIA

Antiagregancia - guidelines ESO 2009 AHA – ASA 2011

ASA (Anopyrin): Nejlevnější a dobře dostupný Nižší rezistence a dobrá kontrola účinnosti Aspirin Trialists’ Collaboration (BMJ 2002;324;71-86) ASA celkem - 25% risk reduction ASA senzitivní - 50% risk reduction Je možné, že větší risk reduction jiných léků proti ASA (CLOP, ASA+DIP) o 10% jsou ve skutečností horší o 20% než ASA u senzitivních

ASA+DIP (Aggrenox): Pravděpodobně účinnější – zejména opakované CMP, lakunární ikty, DM Není plná kontrola účinnosti Horší tolerance (cefalea, GIT příznaky, 2x denně) CLOP (Trombex, Plavix): Může být účinnější u rizikových pacientů (onemocnění velkých a periferních tepen, hypertenze) Nižší riziko krvácení do GIT x nekombinovat s omeprazolem Častější rezistence → agregometrie + genetika

Ticagrelol (Brilique): Reverzibilní inhibice ADP receptoru P2Y12 Nezávislý na CYP 450 Snižuje riziko vaskulárních příhod a smrti, ale ne iCMP; zvyšuje riziko krvácivých příhod; účinnější u recidiv iCMP (studie PLATO) Triflusal (Vasotral): Salicylát → ne při alergii na ASA Inhibice COX-1 Prasugrel (Efient): Ireverzbilní inhibice ADP receptoru P2Y12 nezávislá na CYP polymorfismu (více enzymů) Cave věk > 75 let, váha < 60kg a st.p. iCMP či TIA 37

Jak zvolit AA individuálnímu pacientovi? Metoda pokus/omyl – empirické nasazení Fenomén laboratorní či klinické rezistence/neodpovídavosti na léčbu Analýzy podskupin RCT

Rezistence Laboratorní : U části pacientů nedojde k dostatečné inhibici agregace destiček -5 - 30% léčených pacientů - kys. acetylsalicylová (ASA), clopidogrel (CLO), ASA+dipiridamol OPTICKÁ AGREGOMETRIE (LTA – LIGHT TRANSMISSION AGGREGOMETRY ) Klinická: multifaktoriální

Klopidogrel a genetika 100% Klopidogrel a genetika CYP2C19 – alely *1, *2, *17 PON-1 Figure 1. Roles in Clopidogrel Activity of Proteins with Known Genetic Polymorphisms. Intestinal absorption of the prodrug clopidogrel is limited by an intestinal efflux pump P-glycoprotein coded by the ABCB1 gene. The majority of the prodrug is metabolized into inactive metabolites by ubiquitous esterases. The minority is bioactivated by various cytochrome P450 (CYP) isoforms into active metabolites. These metabolites irreversibly antagonize the adenosine diphosphate (ADP) receptor (coded by the P2RY12 gene), which in turn inactivates the fibrinogen receptor (the glycoprotein [GP] IIb/IIIa receptor coded by the ITGB3 gene) involved in platelet aggregation. Simon T et al. N Engl J Med 2009;360:363-375 Bouman HJ et al. Nat Med 2010. 2%!! Mega JL et al. NEJM 2009; 360:354-62.

Náš algoritmus nasazení AA medikace Nižší riziko a perspektiva ASA 100mg 150mg 200mg ASA+DIP +25mg ASA +50mg ASA CLOP 75mg 2/2, 17/17 výměna 1/2, 1/17 LTA Ticagrelor Prasugrel OAC SVD LVD ICHDK ICHS ?? ??

Existuje role pro duální AA CLOP+ASA po iCMP? Vyšší riziko krvácení Vyšší efektivita

Dulní antiagregace ASA+Clop. není u pacientů s nedávným ischemickým iktem doporučena, s výjimkou pacientů se specifickými indikacemi (např. nestabilní AP, non-Q IM, nedávný stenting, minor stroke +vysoké riziko); léčba má být podávána po dobu až 9 měsíců po příhodě (Třída I, Úroveň A) – ESO Guidelines, 2009 Zvyšuje riziko krvácení (o 1.3% > život ohrožujících krvácení, studie MATCH) Studie SAMMPRIS: snížení 30 denní CMP/smrti při terapii ASA+CLOP u IC stenóz > 70% (5.8% vs. 20% WASID) x stentig Studie CHANCE: ASA+CLOP do 24h od TIA či minor stroke snižuje 90ti denní riziko recidivy iktu (32%)

Pilíř II. - statiny ESO guidelines 2009 : Statiny jsou doporučeny v sekundární prevenci po nekardioembolické iCMP ( tř. I, úroveň A) AHA-ASA guidelines 2011: Statiny jsou doporučeny u pacientů po CMP s průkazem aterosklerozy,LDL-c >2.6 mmol/l bez KVO (IB) Cílové LDL redukce větší než 50% nebo hodnoty < 2.0mmol/l (2A/B )

Statiny Dvojí efekt : Hypolipidemický Blokáda syntézy cholesterolu v játrech ( hepatocyty) cestou inhibice 3-hydroxyl -3-methyglutaryl koenzym A reduktázy - snížení LDL-c - zvýšení HDL –c - snížení triglyceridů 2. Pleiotropní - nelipidový efekt

Pleiotropní efekt statinů Snížení progrese karotické aterosklerózy Snížení zánětu a endoteliání dysfunkce Vliv na tvorbu fibrinových zátek snížením agregace destiček- potenciace fibrinolýzy Neuroprotektivní efekt

Statiny – dávka a timing Vyšší dávky : Atorvastatin 80 mg Rosuvastatin 40mg Simvastatin 40mg Dobře snášeny , minimum NÚ Časné nasazení : Vztah mezi užíváním statinů před a během hospitalizace a výsledným outcomem - 12689 pacientů Statin před hospitalizací lepší přežití Statin před a během hospitalizace – lepší outcome Časné nasazení statinu – lepší outcome Vysazení statinu – vyšší riziko smrti Flint AC et al. Stroke. 2012

Statiny shrnutí Statiny vhodné nasadit u všech pacientů v sekundární prevenci iCMP Lipidový , nelipidový efekt Pacienti současně ohroženi i KVO = identická cílová hodnota LDL –c pod 1,8mmol/l

Pilíř III. - antihypertenziva ESO 2009: Optimální hodnoty 130-140/ 80-85 ne nižší ACEi ev. v kombinaci s diuretikem , sartany Studie : metaanalýza snížení o 29% HOPE –ramipril ( snížení o 32% ) PROGRES – perindopril 4mg+ indapamid 2.5mg (o 28%) ASCOT perindopril + amlodipin ONTARGET telmisartan

Antihypertenziva Blokáda RAAS (renin-angiotenzin-aldosteron system)– snížení TK - příznivý vliv na prevenci CMP u hypertoniků i normotoniků Hypertonici – ACEi i sartany Normotonici – ACEi + indapamid Upřednostńovat léky ze studií : ramipril, perindopril ( kašel ) telmisatan ( dobře snášen)

Efektivita sek. prevence NNT Hypertenze AntiHT 45 Normální TK ACEI /diuretikum 118 Všichni po CMP/TIA statin 112-143 Doporučení European Stroke Organisation (ESO): www.eso-stroke.org

LVD – okluze , stenoza ACI Okluze - Konzervativní - Operační - ACE-ACI by pass (zátěžový SPECT) - Akutní okluze – intrarter. trombolýza + CEA x mechan. Rekan se stentigem Stenoza CEA – karotická endarterektomie- chirurgické řešení CAS – karotická perkutální transluminární angioplastika a/nebo stenting - endovaskulární řešení

CEA Časné provedení výkonu, nejlépe do 2 týdnů po ischemickém inzultu / dle NNT-tabulka Indikována u stenózy ACI ≥ 60 % (třída I, úroveň A, ESO 2009) Pracoviště s operačními komplikacemi max. 6% Není indikována u stenozy pod 50% Je doporučeno užití antitrombotické terapie před i po chirurg.výkonu

NNT to avoid one stroke/year Asymptomatic (60–99%) 85 Symptomatic (70–99%) 27 Symptomatic (50–69%) 75 Symptomatic (>50%) in men 45 Symptomatic (>50%) in women 180 Symptomatic (>50%) > 75 years 25 Symptomatic (>50%) < 65 years 90 Symptomatic (>50%) < 2 weeks after the event 25 Symptomatic (>50%) > 12 weeks after the event 625 Symptomatic (≤50%) No benefit

CAS Je doporučena jen v určitých indikací u pacientů s významnou symptomatickou stenozou (nad 70%) - KI CEA - stenoza v chirurgicky nedosažitelné lokalizaci / AS léze v distální ICA či vysoká retromandibulární bifurkace / - re-stenoza u časné CEA / neointimální hyperplasie/ - post-radiační stenoza a další nonAS strenozy / nonAS vaskulopatie, Moya, Takayashu, operace krku/ Kombinace clopidogrel+ACP před operací a nejméně 1 měsíc po operaci load 6 tbl clopidogrel

Intrakraniální stenoza + stenoza AV případě intrakraniálních stenóz (ICA,ACM) nebo extrakraniálních stenóz VA není dosud dostatečná evidence pro paušální PTA a stenting; indikace by měla být vysoce individuální upřednostnění konzervativní terapie